紅細(xì)胞分布寬度與動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血并發(fā)腦梗死的相關(guān)性研究

張超峰，賀微博，劉聰艷

(西安寶石花長慶醫(yī)院 ，陜西 西安 710201)

0 引言

蛛網(wǎng)膜下腔出血(Subarachnoid Hemorrhage)是指腦表面和(或)腦底部的血管破裂，使血液進(jìn)入蛛網(wǎng)膜下腔，從而造成的嚴(yán)重威脅人類健康的一類急性腦卒中，約占全部腦卒中的10%。臨床上最常見的病因是顱內(nèi)動(dòng)脈瘤破裂出血，可占所有病因的50%-80%[1,2]。動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(Aneurysmal Subarachnoid Hemorrhage，ASAH)的發(fā)病率較高，并且具有高致殘率和高死亡風(fēng)險(xiǎn)的特點(diǎn)，半數(shù)以上的患者在病程中會(huì)不同程度的發(fā)生遲發(fā)性腦缺血，嚴(yán)重者可發(fā)生腦梗死，對患者的預(yù)后造成不利影響[3,4]。發(fā)生這種嚴(yán)重并發(fā)癥的病因及機(jī)制尚不清楚，一些血流動(dòng)力學(xué)、炎癥和凝血相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)異常提示預(yù)后不良[5]。部分蛛網(wǎng)膜下腔出血的患者會(huì)在病程中發(fā)生不同程度的貧血，同時(shí)可因腦血流量減少，運(yùn)送氧能力下降導(dǎo)致遲發(fā)性腦缺血的發(fā)生。有研究者發(fā)現(xiàn)紅細(xì)胞表面可能存在多種炎癥受體，推測紅細(xì)胞參與了炎癥過程，炎癥導(dǎo)致紅細(xì)胞分布寬度升高。紅細(xì)胞分布寬度(Red Blood Cell Distribution Width，RDW) 是反應(yīng)紅細(xì)胞大小的一個(gè)參數(shù)，常被臨床用于貧血類型的診斷，近年來大量研究證實(shí)RDW 升高的危重患者多數(shù)預(yù)后不良[6]。大量研究表明，紅細(xì)胞分布寬度升高與靜脈血栓形成、肺栓塞、急性心肌梗死，以及腦梗死等血栓性疾病的發(fā)生、發(fā)展相關(guān)[7]。但RDW 升高是否與動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血并發(fā)腦梗死有關(guān)，目前尚缺乏相關(guān)研究的證實(shí)。

1 材料與方法

1.1 研究對象

收集西安寶石花長慶醫(yī)院2013 年1 月至2021年6 月收治的動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者的資料，包括性別、年齡、血壓、血糖、膽固醇、低密度脂蛋白、甘油三酯、D-二聚體、C 反應(yīng)蛋白、血同型半胱氨酸、Hunt-Hess 評分、血紅蛋白、紅細(xì)胞分布寬度，出院后3 個(gè)月mRs 評分，選取住院期間發(fā)生腦梗死者60 例為觀察組，選取未發(fā)生腦梗死的動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者60 例為對照組，兩組患者既往均無腦卒中病史，血標(biāo)本均為發(fā)病后72 小時(shí)內(nèi)采集。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合蛛網(wǎng)膜下腔出血的診斷，并經(jīng)頭顱CTA 或顱腦DSA 證實(shí)為動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血；(2)發(fā)病后72 小時(shí)內(nèi)入院：(3)動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者住院期間經(jīng)頭顱影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)新發(fā)梗死病灶。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)血管畸形、凝血障礙、頭部外傷或其他繼發(fā)性原因?qū)е碌闹刖W(wǎng)膜下腔出血患者；(2)嚴(yán)重肝腎功能不全以及近期接受鐵劑、葉酸、維生素B12治療的患者；(3)罹患惡性腫瘤者；(4)病例資料不完善者[8]。主要終點(diǎn)事件是3 個(gè)月后功能預(yù)后不良(mRs ≥3)。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 21.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，其中計(jì)數(shù)資料采用率(n%)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料用均數(shù)()表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)；結(jié)果以 P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

見表1、2、3、4。

2.1 與對照組相比，觀察組患者的收縮壓、舒張壓、總膽固醇、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸、D- 二聚體、C 反應(yīng)蛋白、3 個(gè)月mRs 評分、紅細(xì)胞分布寬度水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；年齡、性別比例、吸煙人數(shù)、糖尿病比例、血紅蛋白、Hunt-Hess 評分和甘油三酯在兩組間的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(見表1)。

2.2 對表1、表2 中動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血并發(fā)腦梗死的危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示高血壓、同型半胱氨酸、D-二聚體、C 反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞分布寬度為相關(guān)影響因素(P＜0.05)(見表3)。

表1 觀察組與對照組基礎(chǔ)資料對比

2.3 隨訪60 例動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血并發(fā)腦梗死患者3 個(gè)月后預(yù)后情況，結(jié)果其中38 例為預(yù)后不良(mRs≥3)，22例預(yù)后良好(mRs＜3)。與預(yù)后良好組對比，預(yù)后不良組患者總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、同型半胱氨酸、C 反應(yīng)蛋白、D-二聚體、收縮壓、紅細(xì)胞分布寬度水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組間舒張壓、血紅蛋白、Hunt-Hess 評分的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)(見表2)。

表2 動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血并發(fā)腦梗死3 個(gè)月后預(yù)后不良組與預(yù)后良好組臨床資料對比

2.4 對表3 中動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血并發(fā)腦梗死預(yù)后不良危險(xiǎn)因素進(jìn)行Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示同型半胱氨酸、D-二聚體、C 反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞分布寬度為相關(guān)影響因素(P＜0.05)(見表4)。

表3 動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血并發(fā)腦梗死危險(xiǎn)因素的Logistic 回歸分析

表4 動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血并發(fā)腦梗死預(yù)后不良危險(xiǎn)因素的Logistic 回歸分析

3 討論

3.1 紅細(xì)胞分布寬度與動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者發(fā)生腦梗死的機(jī)制

紅細(xì)胞分布寬度(RDW)是常規(guī)全血計(jì)數(shù)中測量的一個(gè)參數(shù)，它描述了紅細(xì)胞體積的變化。大量研究提示，紅細(xì)胞分布寬度升高與血栓性疾病的發(fā)生、發(fā)展，以及病死率具有一定的相關(guān)性，可作為心腦血管疾病患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9,10]。RDW是如何導(dǎo)致動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者發(fā)生腦梗死的機(jī)制尚不明確，也許與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、凝血功能異常、脂質(zhì)代謝紊亂，以及腎素血管緊張素系統(tǒng)的激活相關(guān)。①RDW 與血液中C 反應(yīng)蛋白等炎癥標(biāo)志物有關(guān)，近年來大量研究結(jié)果提示RDW 可能是人體中的一種炎癥指標(biāo)[11,12]。炎癥介質(zhì)在腦梗死發(fā)病過程中具有雙向作用，適當(dāng)?shù)难装Y反應(yīng)能夠促進(jìn)損傷部位的修復(fù)。然而，過度的炎癥刺激將會(huì)生成大量的氧自由基，進(jìn)一步加重原有損傷。RDW 升高與炎癥反應(yīng)以及各種促炎性細(xì)胞因子生成相關(guān)，提示機(jī)體存在炎癥反應(yīng)[13]。由于一些活化的促炎性細(xì)胞因子可造成鐵穩(wěn)態(tài)失調(diào)，造成體內(nèi)鐵代謝異常，使紅細(xì)胞的壽命大幅減短從而使骨髓造血功能減弱，從而引起紅細(xì)胞增殖受阻，不成熟的網(wǎng)織紅細(xì)胞釋放到循環(huán)中會(huì)導(dǎo)致RDW 升高[14,15]。幼稚的紅細(xì)胞功能尚未成熟，攜氧能力弱，不能為腦組織有效的供氧，導(dǎo)致腦組織缺血缺氧，甚至腦梗死的發(fā)生[16,17]。②氧化應(yīng)激反應(yīng)能夠影響紅細(xì)胞代謝，可改變紅細(xì)胞的異質(zhì)性，機(jī)體發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，活性氧化物質(zhì)生成增多，自由基清除能力減弱，從而造成自由基大量累積，因而造成紅細(xì)胞受到破壞。國內(nèi)外相關(guān)研究均提示RDW的增加與氧化應(yīng)激反應(yīng)過度、抗氧化應(yīng)激能力下降相關(guān)。過度的氧化應(yīng)激反應(yīng)產(chǎn)生大量的氧自由基，破壞了紅細(xì)胞膜的完整性，因而造成紅細(xì)胞生存率下降，循環(huán)血液中不成熟的紅細(xì)胞數(shù)量增加，引起RDW 升高[3,16-18]。因此，RDW 升高意味著有效血紅蛋白量減少，攜氧能力減弱，導(dǎo)致微循環(huán)的血流灌注不足[16,19]。另一方面，氧化應(yīng)激還會(huì)造成紅細(xì)胞與血管內(nèi)皮發(fā)生黏附，增加血管阻力，血液流動(dòng)速度減慢。③凝血系統(tǒng)異常：國外一項(xiàng)研究提示在ASAH 發(fā)病后第5 天到第9 天，von willebrand 因子、血小板活化因子和膜組織因子顯著升高，這些增高的物質(zhì)可間接導(dǎo)致血栓形成[20]。相關(guān)研究結(jié)果顯示腦梗死急性期高RDW 組患者的PT、APTT 明顯升高，此次研究顯示發(fā)生腦梗死的患者中RDW 和D-二聚體較未發(fā)生腦梗死組的患者顯著升高[21]。以上現(xiàn)象提示我們，高RDW 在腦梗死的診斷中與PT、APTT、D-二聚體具有較高的一致性，RDW 或許可作為ASAH 后高凝狀態(tài)的廉價(jià)和可用的替代標(biāo)志物。④RDW 升高提示體內(nèi)存在血脂代謝異常。相關(guān)研究提示紅細(xì)胞膜膽固醇水平升高可加速紅細(xì)胞凋亡，引起RDW 升高[22]。⑤有學(xué)者認(rèn)為RDW 升高可能與腎素血管緊張素系統(tǒng)的激活有關(guān)。腎素血管緊張素系統(tǒng)的激活是促進(jìn)血栓形成的因素之一，可增加罹患腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)，腎素血管緊張素系統(tǒng)的激活可通過對紅細(xì)胞生成素水平的調(diào)節(jié)和對紅系祖細(xì)胞的直接作用造成RDW升高[23]。⑥RDW 增高促進(jìn)紅細(xì)胞的凝集，紅細(xì)胞發(fā)生變形，結(jié)構(gòu)發(fā)生異常的紅細(xì)胞是引起血管發(fā)生閉塞的原因之一，變形的紅細(xì)胞表達(dá)磷脂酰絲氨酸的水平升高，這是吞噬細(xì)胞的作用位點(diǎn)，加速了紅細(xì)胞被吞噬，使紅細(xì)胞壽命縮短，促進(jìn)了促紅細(xì)胞生成素的釋放增加，從而引起RDW 升高，這樣的循環(huán)可促進(jìn)頸動(dòng)脈血管發(fā)生閉塞，造成腦組織發(fā)生缺血缺氧性改變[24,25]。

3.2 國內(nèi)外研究現(xiàn)狀

2016 年美國賓夕法尼亞大學(xué)詹姆斯西格勒教授提出紅細(xì)胞分布寬度增高與動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者發(fā)生腦梗死具有相關(guān)性，與本研究結(jié)果基本一致[3]。2017 年南方醫(yī)科大學(xué)江華鋒教授提出紅細(xì)胞分布寬度升高與頸動(dòng)脈粥樣斑塊的形成有關(guān)，進(jìn)而可能增加發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)，為我們研究結(jié)果提供了理論支持[24]。2018 年首爾孔庫大學(xué)醫(yī)學(xué)院戴英紅教授提出紅細(xì)胞分布寬度是動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子，基本支持本文研究結(jié)果[25]。

4 結(jié)論

綜上所述，對比動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血并發(fā)腦梗死與未并發(fā)腦梗死患者的紅細(xì)胞分布寬度(RDW)，其結(jié)果差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。RDW 可以作為一個(gè)簡單、快速、可靠的參數(shù)，反映循環(huán)紅細(xì)胞的大小變化。雖然RDW 與動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血并發(fā)腦梗死相關(guān)性的機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。但對動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血并發(fā)腦梗死的發(fā)生具有一定的預(yù)測價(jià)值，研究和改善引起RDW 增高的因素，從而降低動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血患者發(fā)生腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)到改善預(yù)后、提高患者生存質(zhì)量的目的。