初診多發(fā)性骨髓瘤患者18F-FDG PET/CT影像學(xué)表現(xiàn)與高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常的相關(guān)性及預(yù)后評估

林志畑 蔡宋浩 黃錦 桂 黃朝華

1 汕頭市中心醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，汕頭 515031；2 汕頭市中心醫(yī)院血液科，汕頭515031

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種漿細(xì)胞增殖異常的惡性疾病，約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%[1]。MM 患者的臨床特征及預(yù)后差異很大，建立精準(zhǔn)的預(yù)后評估體系是制定個(gè)性化治療方案和改善預(yù)后的關(guān)鍵。

高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常（high-risk cytogenetic abnormalities，HRCA）是MM 分期的重要指標(biāo)，與其臨床特征具有一定的相關(guān)性[2]。近年來，18F-FDG PET/CT 作為一種將解剖結(jié)構(gòu)和功能顯像相結(jié)合的影像學(xué)檢查方法，已被國際骨髓瘤工作組推薦應(yīng)用于初診MM 患者的預(yù)后評估[3]，但目前關(guān)于MM患者的18F-FDG PET/CT 影像學(xué)表現(xiàn)與HRCA 相關(guān)性的研究較少。本研究旨在分析MM 的18F-FDG PET/CT 影像學(xué)表現(xiàn)與HRCA 的相關(guān)性，并初步探討18F-FDG PET/CT 影像學(xué)表現(xiàn)與HRCA 聯(lián)合應(yīng)用在MM 患者預(yù)后評估中的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016 年6 月至2020 年11 月于汕頭市中心醫(yī)院確診為MM 的44 例患者的臨床資料和影像學(xué)資料，其中男性23 例、女性21 例，年齡38～91（61.1±9.6）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)骨髓組織病理學(xué)檢查結(jié)果、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果確診為MM 的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：患有其他惡性腫瘤或嚴(yán)重的心臟、肝、肺、腎等疾病的患者。所有患者均于檢查前簽署了知情同意書。本研究符合《赫爾辛基宣言》的原則。

以熒光原位雜交（FISH）檢測結(jié)果確定是否存在t（4; 14）、t（14; 16）、t（14; 20）、17p-、1q+和p53 突變，作為有無HRCA 的分組標(biāo)準(zhǔn)。按照國際骨髓瘤工作組發(fā)布的修訂版國際分期系統(tǒng)（Revised-International Staging System，R-ISS）的分期標(biāo)準(zhǔn)[4]和Mayo 骨髓瘤分層級風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整治療（Mayo Stratification of Myeloma and Risk-Adapted Therapy，mSMART）3.0 危險(xiǎn)度分層標(biāo)準(zhǔn)[5]對患者進(jìn)行分組。

1.2 影像學(xué)檢查

所有患者均于治療前行18F-FDG PET/CT 顯像。顯像劑為18F-FDG，購自北京原子高科股份有限公司，放射化學(xué)純度＞95%，使用美國GE 公司Discovery Elite PET/CT 儀進(jìn)行顯像。所有患者均于檢查前空腹6 h 以上，將血糖水平控制在10 mmol/L 以下。患者平靜狀態(tài)下經(jīng)靜脈注射18F-FDG，劑量為3.7 MBq/kg，并靜臥休息60 min。排空膀胱后行18F-FDG PET/CT 顯像，掃描范圍自顱頂至雙大腿中段。先進(jìn)行CT 平掃，參數(shù)：管電壓120 kV、管電流自動(dòng)調(diào)節(jié)、矩陣512×512、層厚3.3 mm、間隔3.27 mm。隨后進(jìn)行PET 掃描，采用三維數(shù)據(jù)采集模式，1.5 min/床位、重建層厚3.75 mm。掃描完成后采用CT 平掃數(shù)據(jù)對PET 圖像進(jìn)行衰減校正，PET 圖像采用有序子集最大期望值+飛行時(shí)間技術(shù)+點(diǎn)擴(kuò)展函數(shù)技術(shù)迭代法重建后獲得PET/CT 融合圖像。

1.3 圖像分析

所有圖像均由1 位具有5 年以上工作經(jīng)驗(yàn)的核醫(yī)學(xué)科主治醫(yī)師閱片，由1 位具有10 年以上工作經(jīng)驗(yàn)的主任醫(yī)師審核，意見有分歧時(shí)，由第3 位具有10 年以上工作經(jīng)驗(yàn)的主任醫(yī)師閱片后統(tǒng)一意見。將骨骼內(nèi)除關(guān)節(jié)部位外高于骨髓背景攝取的高代謝病灶（不論是否伴有相應(yīng)部位骨質(zhì)破壞）中最大徑＞1.0 cm 且SUVmax≥2.5 或最大徑在0.5～1.0 cm且SUVmax≥1.5 的溶骨性病灶定義為局灶病變（focal lesions，F(xiàn)Ls）[6-7]。FLs 經(jīng)其他影像學(xué)檢查或臨床隨訪確認(rèn)，并根據(jù)其個(gè)數(shù)（≤3 或＞3）進(jìn)行分組。參考既往相關(guān)研究普遍采用的分組方法[7-8]，以FLs 的SUVmax≤4.2 或＞4.2 進(jìn)行分組。將與骨不相關(guān)的FLs定義為髓外病變（extramedullary disease，EMD），并以有無EMD 進(jìn)行分組。

1.4 隨訪方法

通過病歷資料和電話隨訪患者的生存情況，隨訪終止時(shí)間為2020 年12 月，時(shí)間1～51（21.7±13.5）個(gè)月。無進(jìn)展生存（progression-free survival，PFS）期為疾病確診至疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或隨訪終止的時(shí)間。總生存（overall survival，OS）期為疾病確診至患者病死或隨訪終止的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以個(gè)數(shù)或百分?jǐn)?shù)表示，采用χ2檢驗(yàn)比較MM患者的18F-FDG PET/CT 影像學(xué)表現(xiàn)與臨床特征、HRCA 和分期等差異；采用多因素Logistic 回歸分析MM 患者HRCA、R-ISS 分期和mSMART 3.0 分期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。采用Kaplan-Merier 和Log-rank檢驗(yàn)比較組間PFS 期和OS 期的差異。將FLs 個(gè)數(shù)、SUVmax、有無EMD、有無HRCA 納入Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，分析PFS 期和OS 期的獨(dú)立預(yù)后不良因素。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

44 例MM 患者的臨床特征：年齡＜65 歲26例、≥65 歲18 例；無HRCA 25 例、有HRCA 19例；R-ISS 分期Ⅰ期+Ⅱ期21 例、Ⅲ期23 例；mSMART 3.0 分期標(biāo)危組16 例、高危組28 例。18F-FDG PET/CT 影像學(xué)表現(xiàn)：FLs 個(gè)數(shù)≤3 共12 例（典型病例的18F-FDG PET/CT 顯像結(jié)果見圖1）、＞3 共32 例；SUVmax≤4.2共11 例、＞4.2 共33 例；無EMD 共32 例、有EMD共12 例（圖2）。隨訪結(jié)果：44 例MM 患者均無失訪，其中11 例出現(xiàn)疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)，6 例病死。

圖1 多發(fā)性骨髓瘤患者（男性，80 歲）的18F-FDG PET/CT 顯像圖 A～C 分別為橫斷面CT、PET、PET/CT 圖，顯示胸椎18F-FDG 攝取異常增高病灶，同機(jī)CT 顯示局部溶骨性骨質(zhì)破壞；D 為全身最大密度投影圖，顯示患者局灶病變個(gè)數(shù)≤3。FDG 為氟脫氧葡萄糖；PET 為正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；CT為計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)Figure 1 18F-FDG PET/CT images of a patient (male, 80 years old) with multiple myeloma

圖2 多發(fā)性骨髓瘤患者（男性，57 歲）的18F-FDG PET/CT 顯像圖 A～C 分別為橫斷面CT、PET、PET/CT 圖，顯示左側(cè)頸部18F-FDG 攝取異常增高病灶（髓外病變），同機(jī)CT 顯示局部軟組織腫塊形成；D 為全身最大密度投影圖，顯示患者全身多發(fā)18F-FDG 攝取異常增高病灶。FDG 為氟脫氧葡萄糖；PET 為正電子發(fā)射斷層顯像術(shù)；CT 為計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)Figure 2 18F-FDG PET/CT images of a patient (male, 57 years old) with multiple myeloma

2.2 18F-FDG PET/CT 影像學(xué)表現(xiàn)與HRCA 及分期的相關(guān)性分析

由表1 可知，F(xiàn)Ls 個(gè)數(shù)≤3 或＞3 在有無HRCA分組、不同R-ISS分期和不同mSMART 3.0 分期間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；有無EMD 在不同mSMART 3.0 分期和有無HRCA分組間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；SUVmax≤4.2 或＞4.2 在分期和有無HRCA 分組間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。

表1 44 例初診多發(fā)性骨髓瘤患者18F-FDG PET/CT 影像學(xué)表現(xiàn)與臨床特征、HRCA 和分期的比較Table 1 Comparison of 18F-FDG PET/CT imaging findings with clinical features, high-risk cytogenetic abnormalities and stages in 44 patients newly diagnosed with multiple myeloma

由表2 可知，F(xiàn)Ls 個(gè)數(shù)＞3 是HRCA、R-ISS 分期和mSMART 3.0 分期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）。EMD 不是HRCA、R-ISS 分期和mSMART 3.0 分期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＞0.05）。SUVmax＞4.2 不是HRCA、R-ISS 分期和mSMART 3.0 分期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（χ2=0.042～1.357，均P＞0.05）。

表2 影響44 例初診多發(fā)性骨髓瘤患者HRCA 和分期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的分析結(jié)果Table 2 Analysis of independent risk factors affecting high-risk cytogenetic abnormalities and staging in 44 patients newly diagnosed with multiple myeloma

2.3 預(yù)后評估

Log-rank 檢驗(yàn)結(jié)果顯示，有無EMD 和有無HRCA 組間在PFS 期和OS 期的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05，圖3）。

Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素分析結(jié)果顯示，EMD是PFS 期和OS 期的獨(dú)立預(yù)后不良因素；HRCA 是PFS 期的獨(dú)立預(yù)后不良因素（均P＜0.05，表3）。

表3 影響44 例初診多發(fā)性骨髓瘤患者預(yù)后的Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)模型多因素的分析結(jié)果Table 3 Analysis of Cox proportional hazards model multiple factors affecting the prognosis of 44 patients newly diagnosed with multiple myeloma

至隨訪結(jié)束，無EMD 且無HRCA 或僅存在兩者之一的患者均未達(dá)到中位PFS 期和中位OS 期，同時(shí)存在EMD 和HRCA 患者的中位PFS 期為11個(gè)月（P＜0.001），中位OS 期為17 個(gè)月（P=0.005），同時(shí)存在EMD 和HRCA 的患者預(yù)后較無EMD 且無HRCA 或僅存在兩者之一的患者預(yù)后差（圖3）。

圖3 44 例初診多發(fā)性骨髓瘤患者的Kaplan-Merier 生存曲線 EMD 為髓外病變；HRCA 為高危細(xì)胞遺傳學(xué)異常Figure 3 Kaplan-Merier survival curves of 44 patients newly diagnosed with multiple myeloma

3 討論

MM 是一種高度異質(zhì)性疾病，患者的預(yù)后受宿主、腫瘤負(fù)荷、HRCA 和治療反應(yīng)等多種因素影響而差異很大[9]，影像學(xué)方法是在臨床分期基礎(chǔ)上進(jìn)一步提高預(yù)后評估準(zhǔn)確性的重要手段。既往18F-FDG PET/CT 影像學(xué)表現(xiàn)與MM 分期的相關(guān)性研究主要涉及DS（Durie Salmon）分期和R-ISS 分期[10-11]。美國梅奧診所于2018 年基于HRCA 研究而更新的mSMART 3.0 發(fā)布時(shí)間較短，其與影像學(xué)表現(xiàn)的相關(guān)性研究未見報(bào)道[5]。同時(shí)，目前HRCA與影像學(xué)表現(xiàn)的相關(guān)性研究較少且結(jié)論不一[12-13]，亦未見其與影像學(xué)方法聯(lián)合應(yīng)用于MM 患者預(yù)后評估的研究。在本研究中，我們分析了18F-FDG PET/CT 影像學(xué)表現(xiàn)與初診MM 患者的HRCA 和分期的相關(guān)性，并初步探討18F-FDG PET/CT 的影像學(xué)表現(xiàn)和HRCA 聯(lián)合應(yīng)用于MM患者預(yù)后評估中的價(jià)值。

本研究中，多因素分析結(jié)果顯示，F(xiàn)Ls 個(gè)數(shù)＞3 是HRCA 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與Park 等[12]和Abe等[13]的研究結(jié)果相似。但與Moon 等[14]的研究結(jié)果不一致，可能與對HRCA 的定義不同有關(guān)，本研究采用mSMART 3.0 定義的t（4; 14）、t（14; 16）、t（14; 20）、17p-、1q+和p53 突變?yōu)镠RCA，而Moon等[14]則未將p53 突變和1q+納入HRCA 的研究。p53 突變和1q+往往為二次打擊的遺傳學(xué)異常，出現(xiàn)于疾病的進(jìn)展、復(fù)發(fā)或終末期[15]，其患者預(yù)后相對較差，因此我們認(rèn)為本研究對HRCA 的定義更符合臨床實(shí)際。

本研究中，多因素分析結(jié)果顯示，F(xiàn)Ls 個(gè)數(shù)＞3 與R-ISS 分期具有相關(guān)性，這與Park 等[12]的研究結(jié)果存在差異，可能與研究中R-ISS 分期的分組方式不同有關(guān)，其研究采用Ⅰ、Ⅱ～Ⅲ期進(jìn)行分組，而本研究因樣本分布原因采用Ⅰ～Ⅱ、Ⅲ期進(jìn)行分組，后期我們?nèi)孕柰ㄟ^增加樣本量并采用多種分組方式進(jìn)一步研究。本研究通過多因素分析結(jié)果顯示，F(xiàn)Ls 個(gè)數(shù)＞3 為mSMART 3.0 分期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，首次揭示了18F-FDG PET/CT 影像學(xué)表現(xiàn)與mSMART 3.0 分期具有一定的相關(guān)性。

本研究中，多因素分析結(jié)果顯示，存在EMD是PFS 期和OS 期的獨(dú)立預(yù)后不良因素，與Bartel等[6]和Moreau 等[16]的研究結(jié)果相似。但Bartel等[6]認(rèn)為，F(xiàn)Ls 個(gè)數(shù)＞3 是患者PFS 期和OS 期的獨(dú)立預(yù)后不良因素，其結(jié)果與本研究不一致。本研究結(jié)果FLs 個(gè)數(shù)＞3 組中，雖然中位PFS 期和中位OS 期相較于FLs 個(gè)數(shù)≤3 組短，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，分析原因可能與樣本數(shù)量和后期治療方案有關(guān)。本研究結(jié)果中SUVmax≤4.2 或＞4.2 對PFS 期和OS 期無明顯影響，而Zamagni 等[7]的研究結(jié)果表明，SUVmax＞4.2 是PFS 期和OS 期的獨(dú)立預(yù)后不良因素，Patriarca 等[8]的研究結(jié)果則表明SUVmax＞4.2 與OS 期相關(guān)而與PFS 期無關(guān)，本研究結(jié)果與其他研究結(jié)果不一致的原因可能與本研究樣本量相對較少且未排除病理性骨折等影響SUVmax的因素有關(guān)。

既往有研究者認(rèn)為，影像學(xué)聯(lián)合β2-微球蛋白（β2-MG）、乳酸脫氫酶（LDH）等實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)對MM 的預(yù)后評估有較好的應(yīng)用價(jià)值[17]，本研究中生存分析結(jié)果顯示，同時(shí)存在EMD 和HRCA 2 種危險(xiǎn)因素的患者中位PFS 期和中位OS 期相較于不存在此2 種危險(xiǎn)因素或僅存在此2 種危險(xiǎn)因素其中之一的患者均短，其生存預(yù)期相對較差，這提示影像學(xué)聯(lián)合HRCA 對MM 的預(yù)后評估亦具有一定的應(yīng)用價(jià)值。

本研究存在一些局限性，包括樣本量較少、未考慮不同類型的HRCA 對預(yù)后可能產(chǎn)生的影響，仍需通過增加樣本量、對不同類型的HRCA 進(jìn)行分組等方法來進(jìn)一步研究論證。

總之，初診MM 患者的18F-FDG PET/CT 影像學(xué)表現(xiàn)與HRCA 及與HRCA 相關(guān)的分期（R-ISS 分期和mSMART 3.0 分期）均存在相關(guān)性，存在EMD是MM 患者的獨(dú)立預(yù)后不良因素，EMD 聯(lián)合HRCA對MM 患者的預(yù)后評估有一定的應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明林志畑負(fù)責(zé)命題的設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)的分析、論文的撰寫；蔡宋浩、黃錦桂負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)的收集與分析；黃朝華負(fù)責(zé)命題的設(shè)計(jì)、論文的審閱