人類猴痘的研究進展

寧 玲 李 磊

人類猴痘是一種罕見的人畜共患性疾病，由猴痘病毒引起，猴痘病毒與天花病毒均系痘病毒科正痘病毒屬。首例猴痘病例于1970年在剛果民主共和國被發(fā)現(xiàn)[1]，目前發(fā)現(xiàn)的病例主要集中在中非和西非雨林附近，一般通過與受感染的人或動物或被病毒污染的物品密切接觸等途徑傳播給人類。人類猴痘臨床表現(xiàn)與天花相似，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛、背疼、乏力、淋巴結腫大及皮疹，這些癥狀通常呈自限性，多數(shù)患者在幾周內就會緩解，病死率約為3%～6%[2]，其中兒童、年輕人和免疫缺陷個體的死亡率相對較高。已有抗病毒藥物及疫苗被批準用于猴痘的治療與預防，療效及預防效果仍處于研究階段。現(xiàn)就人類猴痘的病原學、流行現(xiàn)狀、臨床表現(xiàn)、治療及預防措施等診治現(xiàn)狀進行綜述。

1 人類猴痘病原學進展

人類猴痘是由猴痘病毒(monkeypox virus，MPXV)引起的人畜共患性疾病，猴痘病毒屬于痘病毒科，與天花病毒、痘苗病毒、駱駝痘病毒、小鼠痘病毒以及牛痘病毒同屬于正痘病毒屬[3]，最早發(fā)現(xiàn)于1958年，研究人員在進行一項脊髓灰質炎研究時，從出現(xiàn)水痘樣皮膚病變的猴子體內分離到該病毒[4]。MPXV為雙鏈DNA病毒，可以產生大的磚狀顆粒，直徑約140～260 nm，長220～450 nm，包含長度約200 kb的線性DNA基因組，可編碼大約200個基因[5]；可抵抗乙醚，對干燥有較強抵抗力，但易被氯仿、甲醇和福爾馬林滅活；56°C加熱30 min，可滅活病毒。

與其他正痘病毒一樣，MPXV在病毒復制過程中常以2種不同的形式存在，即細胞內的成熟病毒(mature virus，MV)和包膜病毒(enveloped virus，EV)[5]。盡管這2種形式的病毒基因組相同，但核心周圍的膜數(shù)量不同。MV具有單層病毒膜，而EV在病毒生命周期中經歷了額外的雙膜包裹步驟，從而擁有雙層病毒膜。MV和EV表達不同的病毒表面蛋白，這些獨特抗原特征可以用于區(qū)分這2種形式的病毒顆粒。EV是MPXV在宿主內傳播的主要形式，病毒顆?？梢酝ㄟ^直接在質膜上融合或通過巨噬細胞吞噬進入細胞。EV表面的蛋白質與宿主附著受體結合，導致外層包膜破裂，暴露MV膜，MV表達了病毒與宿主細胞融合所需的進入-融合復合體。病毒與細胞融合后將內部核心釋放到細胞質中，在細胞質內完全MPXV復制周期所需的全部步驟。

MPXV有2個公認的分支：西非進化支和剛果盆地(中非)進化支[6]，這2個分支基因組譜系不同[7]。感染西非進化支MPXV的患者臨床癥狀相對較輕，總體死亡率低于3%[8]，而感染中非進化支患者，若既往未接種天花疫苗，病死率高達10%[9]。相關實驗動物研究[7]進一步證明，非洲2個區(qū)域病死率的差異與所感染的病毒株的差異有關。迄今為止，這2個進化支之間的地理劃分一直在喀麥隆，此地也是唯一同時發(fā)現(xiàn)這2種病毒進化支的國家[10]。

MPXV自然宿主尚不確定。多種嚙齒類動物及非人類靈長類動物可以在自然條件下感染MPXV，主要包括繩松鼠、樹松鼠[11]、岡比亞袋鼠及睡鼠、烏白眉猴[12]、黑猩猩[13]等。MPXV感染的自然史尚不明確，確切的宿主以及病毒在自然界中如何維持循環(huán)仍需要進一步研究。

2 人類猴痘流行現(xiàn)狀

1970年扎伊爾(現(xiàn)剛果民主共和國)報告了首例人類猴痘病例[1]，當時1例出現(xiàn)了天花樣皮損(當?shù)匾延?968年宣布消滅了天花)的9歲男孩最終被確診為猴痘。在2003年美國暴發(fā)猴痘之前，所有的猴痘病例均發(fā)生在非洲，主要分布于中非和西非國家，絕大多數(shù)病例發(fā)生在中非國家——剛果民主共和國。1996年以前，剛果民主共和國的猴痘病例以散發(fā)為主，雖自1981年至1986年，其發(fā)病率較前增加了8倍，但發(fā)病率增高考慮與其對猴痘的重視與密切監(jiān)測有關[3, 14]。1996年至1997年，當?shù)爻霈F(xiàn)內戰(zhàn)，流離失所的人類與受感染動物接觸增加，此間發(fā)現(xiàn)了400多例猴痘病例[15]。2000年，剛果民主共和國再次暴發(fā)了數(shù)百例的猴痘病例。自1998年至2004年期間，共報道了超過2 500例疑似人類MPXV感染病例[16]，近年來仍持續(xù)有猴痘病例的報導[17]，僅2019年就約有5 000例疑似猴痘病例。

自 1970 年以來，除剛果民主共和國以外，有10 個非洲國家報告了人類猴痘病例，分別為貝寧共和國、喀麥隆、中非共和國、剛果共和國、加蓬、科特迪瓦、利比里亞、尼日利亞、塞拉利昂和南蘇丹，大部分國家都以散發(fā)為主[9]。2017年以來，尼日利亞發(fā)現(xiàn)猴痘疑似病例500余例，確診200余例，病死率約3%[18-19]。

2003年，美國出現(xiàn)了非洲地區(qū)以外的第一次大規(guī)模猴痘暴發(fā)，病例總數(shù)為72例，其中37例(51%)得以確診[20]，無死亡病例[21]。據推測，可能是攜帶MPXV的西非嚙齒動物將病毒傳播給包括草原土撥鼠在內的本土嚙齒動物，最終將猴痘傳播給人類[5, 22]。隨著尼日利亞猴痘疫情暴發(fā)，在過去的5年里，多個非洲以外的國家開始出現(xiàn)猴痘輸入病例，但只報告了10余例確診病例，這些病例大部分都有尼日利亞旅居史[23-24]，其中新加坡于2019年報導了亞洲首例猴痘輸入病例[25]。

自2022年5月7日英國報道了猴痘病例以來，截至2022年6月14日下午5點(美國東部夏令時間)，美國疾病控制與預防中心報告了1 879例確診猴痘病例[26]，涉及30多個非非洲國家，包括英國、西班牙、葡萄牙、德國、意大利、美國、加拿大、澳大利亞等[27]。這是非洲以外地區(qū)有史以來最大規(guī)模的猴痘疫情，已引起世界衛(wèi)生組織的高度關注。與既往輸入性猴痘病例不同，此次猴痘疫情中的大多數(shù)病例無任何前往相關流行國家的旅行史。研究人員已經對從比利時、法國、德國、葡萄牙和美國等國家的猴痘患者中收集的病毒基因組進行了測序。到目前為止，所獲得每個序列都非常類似于在西非發(fā)現(xiàn)的猴痘毒株。這提示若經過系統(tǒng)性的流行病學調查，發(fā)生在非洲以外的猴痘疫情可能都與某單一病例相關。目前收集到的猴痘病毒基因組序列與2018年和2019年在非洲以外出現(xiàn)的少數(shù)猴痘病例的基因組序列最相似，而這些病例均存在西非旅行史。初步推測，本輪猴痘疫情的零號病人可能是通過在訪問非洲地區(qū)時與攜帶病毒的動物或人類接觸而感染的，從而造成傳播[27]。

3 人類猴痘的傳播途徑

目前猴痘的傳播途徑尚未完全明確，可能主要通過直接接觸受感染動物的血液、體液或皮膚或黏膜創(chuàng)口，發(fā)生動物對人(人畜共患)傳播，食用未充分煮熟的受感染動物的肉類和其他制品也是一個可能的風險因素[28]。二次傳播或人際間傳播可能是由于密切接觸了感染者的呼吸道分泌物、損傷的皮膚粘膜或被污染的物品而造成[17]。通過長時間面對面的接觸可以導致經呼吸道飛沫傳播，因此接觸活動期患者的衛(wèi)生工作者、家庭成員和其他密切接觸者感染猴痘風險明顯增加[8]。人與人之間的傳播是有限的，有記載的最長傳播鏈為6代，這意味著在傳播鏈中最后一個被感染的人與最初的患者相距6個環(huán)節(jié)，目前暫無證據提示猴痘會發(fā)生大面積的人際傳播[28]。在猴痘暴發(fā)期間，未接種疫苗的密切接觸者中有0%～11%可能成為臨床病例，其中家庭接觸者的繼發(fā)率約為8%[29]。

此外，猴痘還可以通過胎盤從母親垂直傳播給胎兒(這可能導致先天性猴痘)，或在出生期間和出生后通過密切接觸傳播。今年5月英國早期報道的猴痘病例主要發(fā)生在與男性發(fā)生性行為的男性中，但專家[30]認為它可能是在性行為中通過直接接觸傳播,也可能通過間接接觸患者污染的物品而傳播。雖然密切的身體接觸明確可以增加猴痘的傳播風險，但目前尚不清楚猴痘是否可以通過性接觸傳播。

4 人類猴痘的臨床表現(xiàn)、診斷與治療

4.1 臨床表現(xiàn) 有關人類猴痘的大多數(shù)臨床數(shù)據來自對中非和西非暴發(fā)猴痘疫情的回顧性分析，目前認為猴痘的潛伏期(從感染至出現(xiàn)癥狀的時間間隔)通常為 6～13 d[2]，但也可以為 5～21 d不等[17]。大多數(shù)患者在皮疹發(fā)展之前可出現(xiàn)前驅癥狀，主要表現(xiàn)為發(fā)熱和全身不適。猴痘感染病程可分為2個時期：

侵襲期：持續(xù) 0～5 d，以發(fā)熱、劇烈頭痛、淋巴結腫大、背痛、肌肉酸痛和極度乏力為臨床特征。猴痘患者大部分癥狀與天花前驅癥狀相似，感染天花的患者發(fā)熱時體溫一般超過40℃，但猴痘患者發(fā)熱通常在38.5～40.5℃之間[5]。淋巴結腫大(98.6%)[31]是猴痘的特征性臨床表現(xiàn)，可作為其與天花、水痘等其他傳染性疾病鑒別的重要體征。此類患者淋巴結病變一般在出疹前1～2 d出現(xiàn)，可以是單側或雙側，常發(fā)生在頸部(85.6%)、腹股溝(77.3%)[31]、耳后、下頜下或腋窩淋巴結，或這些部位淋巴結的任意組合[3]。

皮疹期：通常在發(fā)熱后 1～3 d內開始，大部分患者皮疹以離心性的方式出現(xiàn)，少數(shù)病例也可表現(xiàn)為向心性皮疹，類似于水痘。皮疹一般從喉嚨和口腔開始，嚴重可導致進食和飲水困難[3]；然后，皮疹出現(xiàn)在面部、手臂和腿上，最后出現(xiàn)在軀干、手掌和腳掌上。據統(tǒng)計[2]，約95%的猴痘患者出現(xiàn)面部皮疹、75% 的患者皮疹可累及手掌和足底，約70%的患者口腔粘膜出現(xiàn)皮疹改變，生殖器(30%)、結膜(20%)以及角膜也可受到影響。皮疹從斑塊(基部平坦的病變)演變?yōu)榍鹫?略微隆起的堅硬病變)，逐漸進展到水皰(充滿透明液體的病變)、再到膿皰(充滿淡黃色液體的病變)，最后結痂脫落，脫落后病變部位可留下瘢痕。皮疹的大小從0.5～1 cm不等，皮疹的數(shù)量從數(shù)個到數(shù)千不等，嚴重情況下，病變會合并，直至大部分皮膚脫落[2]。從水皰狀皮損到結痂，每個階段約持續(xù)1～2 d。皮損全部結痂脫落后暴露出深部的健康組織，通常需等到癥狀出現(xiàn)后2～4周，此時患者不再具有傳染性[23]。

4.2 診斷與鑒別診斷 猴痘的診斷需結合流行病學資料、病史(包括疫苗接種記錄)、臨床表現(xiàn)、癥狀與體征和實驗室結果。對于存在前驅癥狀、典型離心性分布的皮疹表現(xiàn)，以及合并淋巴結腫大的患者，可以進一步完善實驗室檢查協(xié)助診斷。目前，只有病毒分離和基于DNA的檢測可以準確區(qū)分MPXV與其他正痘病毒。因此，猴痘確診的實驗室檢查標準是臨床樣本中的MPXV DNA進行聚合酶鏈式反應(polymerase chain reaction，PCR)后呈陽性，或從臨床樣本中培養(yǎng)分離出MPXV[5]。皮膚病變處是此類患者的最佳取樣部位，可選擇水皰/膿皰的頂部皮損或皰液，以及干燥的結痂。取樣時應使用無菌手術刀或26號針將2處病變部位的頂部揭開，取結痂或水皰內皰液收集在不同的無菌容器中[2]，需置于干冰中或-20℃冷凍保存送檢。

臨床也可取患者血液或皮膚活檢標本送檢，因病毒血癥持續(xù)時間短，血液病毒PCR檢測陽性率與癥狀開始后采集樣本的時間有關，不確定性較大，因此不常規(guī)推薦送檢血液標本進行病毒PCR檢測。在組織病理學上，猴痘皮損與天花皮損難以區(qū)分，表現(xiàn)為基底層、鄰近真皮乳頭和棘層壞死，表皮細胞胞質內可見類似顧氏(Guarnieri)小體的結構[32]，猴痘皮損的電鏡檢測可以看到受感染表皮細胞的細胞質內有大量磚狀正痘病毒顆粒。這些方法只能確定正痘病毒感染，至于病毒的種類還需結合病原學送檢結果證實。

猴痘的臨床表現(xiàn)類似于天花，但天花傳染性更強，致死率更高，死亡率約30%。1980年，經過一場全球疫苗接種和控制運動，天花在全球范圍內宣布被根除。臨床中猴痘需要與其他出疹性疾病相鑒別，如水痘、麻疹、細菌性皮膚感染、疥瘡、梅毒和藥疹等[33]，主要根據流行病學接觸史、發(fā)熱與皮疹出現(xiàn)的時間間隔、皮疹形態(tài)、皮疹分布情況、以及病原學檢查進行鑒別。猴痘在“非典型水痘”和不明原因皮疹患者中的發(fā)病率分別為7.3%和6.1%，猴痘可能由于皮損的區(qū)域性多形性和向心性分布而被誤診為水痘[3]。疾病前驅期的淋巴結腫大可能是區(qū)分猴痘與水痘或天花的重要臨床特征。

4.3 治療 猴痘的治療原則：對癥支持治療為主、加強護理、管理并發(fā)癥。對癥支持治療主要內容：休息；為患者提供充足的液體和熱量；發(fā)熱患者可服用對乙酰氨基酚等解熱、鎮(zhèn)痛藥來退熱；存在皮損的患者使用碘伏消毒，避免皮膚繼發(fā)感染。加強護理：保持眼、鼻、口腔及皮膚清潔，避免撓抓皮疹。管理并發(fā)癥：猴痘的并發(fā)癥包括繼發(fā)性感染如支氣管肺炎、敗血癥、腦炎、角膜感染[8]及視力喪失等，可用抗生素防止繼發(fā)性感染等。

目前，還無針對猴痘的特效藥，但抗病毒藥物特考韋瑞(Tecovirimat)[34]、西多福韋(Cidofovir)[28]和布林西多福韋(Brincidofovir)[35]可以用來控制猴痘疫情的暴發(fā)。特考韋瑞[36]是一種廣譜包膜蛋白抑制劑，對各種正痘病毒表現(xiàn)出良好的抗病毒活性，該藥的抗病毒機制為通過與病毒基因結合，阻止病毒從細胞內釋放。其于2018年由美國食品藥物監(jiān)督管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)批準上市用于治療天花[37]；2022年1月歐洲醫(yī)學協(xié)會許可其用于猴痘及牛痘治療；2022年5月19日，F(xiàn)DA批準特考韋瑞靜脈注射劑用于治療無法吞咽膠囊的猴痘患者。西多福韋和布林西多福韋被證實在體外實驗和動物模型中具有抗MPXV活性[38]，被FDA批準在猴痘暴發(fā)時用于該病的治療。布林西多福韋于2021年被FDA批準上市用于治療天花，但尚未進行猴痘的臨床試驗或者用于猴痘局部流行區(qū)域病例的治療。

除抗病毒藥物外，也可嘗試牛痘免疫球蛋白靜脈注射[39]治療猴痘。牛痘免疫球蛋白靜脈注射是FDA批準用于治療因接種牛痘疫苗出現(xiàn)并發(fā)癥的患者，包括牛痘濕疹、進行性牛痘、嚴重全身性牛痘、罹患皮膚病個體的牛痘感染以及由牛痘病毒引起的異常感染，猴痘暴發(fā)時該藥物可用于猴痘治療。

4.4 預后 MPXV感染患者的病程和嚴重程度取決于多種因素，如年齡、免疫狀態(tài)、感染的猴痘病毒數(shù)量、感染途徑和感染的病毒株。猴痘通常是一種自限性疾病，癥狀持續(xù)2～4周，尚不確定是否存在無癥狀感染者。曾接種過天花疫苗的猴痘感染者，癥狀往往較輕，皮疹更有可能是多形性的，淋巴結腫大只占比53%左右[3]。重癥猴痘病例更常見于兒童，與病毒暴露程度、患者健康狀況和并發(fā)癥發(fā)生情況等有關，存在免疫缺陷者預后可能更差[16]。根據癥狀的嚴重程度，猴痘感染者可能在出疹期間或之后死于該病，幸存的患者可能會遺留瘢痕、視力喪失、呼吸道并發(fā)癥等后遺癥[5]。猴痘病死率在普通人群中為0%～11%[40]，在幼兒中較高，近年來報道的病死率一直在3%～6%左右[19, 28]。

5 人類猴痘的預防措施

有效監(jiān)測和快速識別猴痘新病例對于控制暴發(fā)至關重要。在人類猴痘暴發(fā)期間，與感染者的密切接觸是感染猴痘病毒最常見的危險因素。提高人們對風險因素的認識，并采取措施減少病毒暴露的風險是猴痘的主要預防策略。目前，可以采取多種措施來預防人類感染猴痘病毒。

5.1 隔離傳染源 將受感染的患者隔離開來，直至患者所有皮疹全部結痂脫落。對于接觸過確診/疑似猴痘患者或被其污染的物品的接觸者，只要未出現(xiàn)癥狀，就不需要單獨隔離或停工，但是他們存在感染風險，因此在與患者或相關物品最后一次接觸開始的21 d內動態(tài)監(jiān)測接觸者是否出現(xiàn)任何猴痘相關的體征或癥狀，至少每日監(jiān)測一次[41]。

5.2 切斷傳播途徑 ①避免接觸可能攜帶猴痘病毒的動物(包括在猴痘發(fā)生地區(qū)生病或被發(fā)現(xiàn)死亡的動物)。②避免接觸與生病動物或患者接觸過的任何物品，例如衣物、被褥等。③加強手衛(wèi)生，與受感染的動物或人類接觸后，可使用肥皂水或含酒精的洗手液洗手。④照顧患者時使用個人防護裝備，如穿防護服、戴好帽子、手套與口罩等。⑤所有含有動物肉類或相關制品的食物在食用前須徹底煮熟。為了更好的控制猴痘疫情，一些國家已經制定了限制進口嚙齒動物和靈長類動物的規(guī)定[2]。圈養(yǎng)的可能感染猴痘的動物應與其他動物立即進行隔離。任何可能接觸過受感染動物的動物也應該被隔離，采取標準預防措施處理，并觀察30 d內是否出現(xiàn)猴痘癥狀。

5.3 保護易感人群 由于MPXV與天花病毒同屬于正痘病毒屬，既往接種過天花疫苗的患者感染MPXV時臨床癥狀較輕，提示天花疫苗可能會對猴痘提供一定程度的交叉保護。此前來自非洲的數(shù)據[42]表明，接種天花疫苗在預防猴痘感染方面的有效性可達85% 。自所有國家停止以牛痘為基礎的常規(guī)天花疫苗接種以來，已經有40余年。盡管過去接種天花疫苗對猴痘患者有一定保護作用，但由于在消滅天花疫苗后全球范圍內停止了天花疫苗的接種，導致未接種過天花疫苗者數(shù)量不斷積累，猴痘易感性增加。根據世界衛(wèi)生組織的數(shù)據，40年前，大約80%的人口接種了天花疫苗，而現(xiàn)在已下降至30%[23]。專家表示，過去十年中猴痘病例增長速度加快，在一定程度上與天花疫苗接種數(shù)量的減少有關[23]。因此，接種疫苗是保護易感人群的根本措施。

目前，最初(第一代)的天花疫苗已不再向普通公眾提供。美國衛(wèi)生部門儲備了1億劑ACAM 2000和1 000劑JYNNEOS疫苗[23]。其中ACAM 2000是第二代天花疫苗，于2007年由FDA獲批，是一種具有復制能力的活疫苗，來源于毒力較低的一代天花疫苗NYCBH株，需要使用分叉針經皮接種單劑疫苗。JYNNEOS[39](也稱為Imvamune 或 Imvanex)是第三代天花疫苗，一種改良減毒活病毒疫苗(安卡拉株)，又稱MVA-BN，最早于2013年獲得歐洲藥品管理局的許可用于預防天花。于2019年由FDA批準用于預防猴痘，雖然在歐洲沒有專門用于預防猴痘的許可，但英國已將這種疫苗用于猴痘預防。它是一種兩劑疫苗，接種間隔建議在28 d以上。與第一代和第二代天花疫苗相比，第三代天花疫苗副作用相對更小，更安全，適應人群也更廣，但是可及性有限。關于第三代天花疫苗在暴露于被確診或疑似猴痘病例污染的環(huán)境和物品后接種是否可以預防或改善預后的證據尚十分有限。由于整個接種療程包括兩劑，暴露后接種疫苗不太可能完全預防疾病，但由于在頭兩周內可以檢測到對第一劑疫苗的一些免疫反應，快速接種疫苗可能會改變潛伏期較長的病例的疾病嚴重程度。專家建議，暴露后4 d內(最好不超過14 d)接種天花疫苗[43]，可以預防或減輕疾病的嚴重程度。目前，世界衛(wèi)生組織正在評估為預防和控制猴痘接種疫苗的可行性，因為衛(wèi)生工作者及其家庭成員感染的風險更大[44]，一些國家已經或正在制定向實驗室人員、快速反應小組和衛(wèi)生工作者等可能高風險人群提供猴痘疫苗接種的政策[2]。

猴痘是一種源于非洲的人畜共患性疾病，與天花臨床表現(xiàn)相似，在1980年宣告消滅天花后，猴痘逐漸成為影響公共衛(wèi)生最重要的正痘病毒感染。為了防止天花卷土重來，目前仍有科研工作者在持續(xù)研發(fā)新的疫苗、診斷方法和抗病毒藥物，而這些措施對預防和控制猴痘可能有效。我國目前暫無猴痘病例相關報道，但2022年5月以來，多個非猴痘流行國家陸續(xù)報道出猴痘病例，隨著國際交流及合作的快速發(fā)展，我國也有傳入猴痘病例的風險，應加強對猴痘的了解，嚴防猴痘輸入我國。