線粒體DNA 1555 A>G導(dǎo)致遺傳性耳聾的臨床特征及生殖干預(yù)研究進(jìn)展

高宗石 紀(jì)冬梅

線粒體DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)1555 A>G(m.1555 A>G)突變是導(dǎo)致非綜合征性耳聾的一大遺傳因素，該突變會造成線粒體12S rRNA亞基的結(jié)構(gòu)異常，使突變攜帶者對氨基糖苷類藥物的敏感性提高，常表現(xiàn)出不可逆的聽力損失，為患者及其家庭造成嚴(yán)重疾病負(fù)擔(dān)。近年來許多國內(nèi)外學(xué)者致力于探索m.1555 A>G突變的治病機制和臨床特征，并著力于預(yù)防此類線粒體遺傳病在家系中的垂直傳遞，產(chǎn)前診斷、胚胎植入前遺傳學(xué)診斷(preimplantation genetic diagnosis,PGD)及線粒體置換技術(shù)(mitochondrial replacement techniques，MRT)對阻斷突變mtDNA遺傳有一定的作用，但是對預(yù)防m(xù).1555 A>G突變傳遞的價值尚不明確。本文通過分析m.1555 A>G突變的臨床特征和生殖遺傳干預(yù)技術(shù)新進(jìn)展，旨在為攜帶該突變的女性提供孕前咨詢與生育指導(dǎo)，降低耳聾患兒出生率。

1 遺傳性非綜合征性耳聾

耳聾是最常見的感官缺陷疾病之一，在新生兒中的發(fā)病率約為1‰～3‰，根據(jù)不同的病變部位耳聾可分為傳導(dǎo)性聾、感音神經(jīng)性聾和混合性聾，根據(jù)不同的發(fā)病時間可分為語前聾和語后聾。據(jù)統(tǒng)計約50%的患者其耳聾癥狀由遺傳因素所導(dǎo)致，這其中約70%的患者為非綜合征性耳聾(non-syndromic hearing impairment，NSHI)[1-2]，即聽力損失不伴隨其它臨床癥狀。由于聽力機制的復(fù)雜性，截至2021年8月，已確定了124個導(dǎo)致非綜合征性耳聾的核基因，這其中包括51個導(dǎo)致常染色體顯性遺傳的基因，78個導(dǎo)致常染色體隱性遺傳的基因和5個X-連鎖非綜合征性耳聾基因(https://hereditaryhearingloss.org/)，另外還有兩個線粒體基因與NSHL有關(guān)[3]。在我國，常見的耳聾突變熱點有GJB2基因235 delC和299-300 delAT，SLC 26 A4基因IVS 7-2 A>G和2168 A>G，以及mtDNA上的1555 A>G、1449 C>T[4]。

2 線粒體基因組遺傳特點

線粒體是存在于大多數(shù)真核細(xì)胞中的一類具有雙層膜結(jié)構(gòu)的半自主細(xì)胞器，擁有獨立的遺傳物質(zhì)即mtDNA。人類線粒體遺傳物質(zhì)mtDNA是一個含有16 569個堿基對的雙鏈環(huán)狀分子，編碼2種rRNA、22種tRNA以及13種多肽，由于氧化損傷和缺乏保護性組蛋白，線粒體基因組的突變率遠(yuǎn)高于核DNA[5]。mtDNA突變與多種人類疾病相關(guān)，了解其遺傳特點，對監(jiān)測和預(yù)防相關(guān)遺傳病的發(fā)生有重要意義。

與核基因組遵循孟德爾遺傳規(guī)律不同，mtDNA有自身獨特的遺傳特點：①母系遺傳。受精卵形成過程中，由于精子中幾乎不含mtDNA，來自卵母細(xì)胞胞質(zhì)的mtDNA在遺傳中占有絕對優(yōu)勢，所以只有母親的線粒體疾病可遺傳給子女；②異質(zhì)性。野生型和突變型mtDNA可共存在于同一個體的細(xì)胞、組織中，共同影響表型，即一種性狀可以由多個不同的基因控制。通常所有的mtDNA分子都是相同的，即為同質(zhì)性，當(dāng)遇到野生型和突變型mtDNA的混合物時，才會導(dǎo)致異質(zhì)性；③遺傳瓶頸。人類每個卵細(xì)胞中約有10萬個mtDNA，在卵母細(xì)胞成熟時，絕大多數(shù)mtDNA會喪失，只有大約10～100個mtDNA會被保留并傳遞給子代，這種卵母細(xì)胞形成期mtDNA數(shù)量劇減造成了子代個體間的異質(zhì)性差異；④復(fù)制分離。在有絲分裂和減數(shù)分裂中，突變型和野生型mtDNA隨機地分配到子細(xì)胞中，使子細(xì)胞間突變型mtDNA分子的比例存在差異；⑤閾值效應(yīng)。mtDNA突變者的表型由野生型和突變型mtDNA的數(shù)量比例及該組織對能量的依賴程度決定，能引起組織和器官功能障礙的mtDNA最小突變水平稱為閾值。當(dāng)突變mtDNA數(shù)量超過此閾值時，野生型mtDNA不足以彌補突變mtDNA產(chǎn)生的缺陷，無法滿足該處組織、器官對能量和物質(zhì)的最低需求，造成功能異常，產(chǎn)生相應(yīng)的表型，反之低于此閾值不會出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀。

3 m.1555A>G致病機制

線粒體rRNA 1555位于12S rRNA的高度保守區(qū)域，由莖環(huán)結(jié)構(gòu)將此處的兩股保守核苷酸序列分開，是氨基酰-tRNA結(jié)合位點的一部分，對核糖體小亞基翻譯過程中解碼起重要作用。既往研究發(fā)現(xiàn)，m.1555 A>G突變使12S rRNA與相鄰核苷酸序列上的1 494位點C堿基形成了一個新的C-G堿基對[6]，使其二級結(jié)構(gòu)接近大腸桿菌16SrRNA，在大腸桿菌中rRNA易與氨基糖苷結(jié)合并阻礙蛋白質(zhì)的合成[7]，因此可推測線粒體1555 A>G突變?yōu)榘被擒盏慕Y(jié)合提供了新的位點，抑制核糖體蛋白合成從而造成耳蝸毛細(xì)胞的損傷。隨著耳聾家系檢測的普及，越來越多案例發(fā)現(xiàn)即使不接觸氨基糖苷類藥物，m.1555 A>G突變攜帶者也可能于發(fā)生聽力損失，說明該突變還可能存在其他致病途徑[8]。

Bravo等[9]對篩查出的m.1555 A>G突變攜帶者進(jìn)行了畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射(distortion products of otoacoustic emissions,DPOAE)和聽覺腦干反應(yīng)(auditory brainstem responses,ABR)檢測，所有受試者均有對稱的ABR記錄，Ⅰ波潛伏期延長，波間潛伏期保留，表明耳蝸功能障礙，聽覺神經(jīng)沒有受到影響，因此認(rèn)為1555 A>G突變相關(guān)的聽力損失是由于核糖體內(nèi)線粒體翻譯缺陷導(dǎo)致 ATP產(chǎn)生減少，活性氧(reactive oxygen species,ROS)產(chǎn)生增加，進(jìn)而毛細(xì)胞凋亡導(dǎo)致耳蝸缺陷。Cortopassi等[10]則提出，線粒體功能障礙可抑制毛細(xì)胞和血管紋中離子泵的ATP供給，導(dǎo)致耳蝸內(nèi)離子濃度失衡從而促使毛細(xì)胞死亡，而氨基糖苷類藥物可加強這一抑制效果，對毛細(xì)胞有間接毒性作用。

近年來隨著動物研究實驗的發(fā)展，人們對m.1555 A>G突變的致病機制也有了新的認(rèn)識，在Raimundo等[11]的小鼠線粒體疾病模型中，甲基轉(zhuǎn)移酶mtTFB1的超表達(dá)引起12SrRNA高甲基化，通過依賴AMP依賴的蛋白激酶(AMP-dependent protein kinase,AMPK)通路激活了促凋亡轉(zhuǎn)錄因子E2F1，引起導(dǎo)致耳蝸細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生了與人類m.1555 A>G突變類似的聽力損失癥狀；并且在m.1555 A>G突變的細(xì)胞培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)由呼吸鏈障礙導(dǎo)致的ROS增多和線粒體核糖體甲基化升高，ROS依賴型AMP激酶和促凋亡轉(zhuǎn)錄因子E2F1被激活，可見m.1555 A>G突變部分通過甲基轉(zhuǎn)移酶mtTFB1使線粒體12S rRNA甲基化增加破壞線粒體核糖體功能。

眾多家系調(diào)查發(fā)現(xiàn)攜帶m.1555 A>G突變的不同家庭成員中聽力損失外顯率和表型表達(dá)存在巨大差異，表明除了m.1555 A>G突變外，其他因素如核基因、環(huán)境影響、線粒體單倍型等因素也參與調(diào)控m.1555 A>G突變表型有關(guān)[12-13]。

4 線粒體DNA1555A>G臨床特點與人群分布

4.1 臨床特點 大多數(shù)m.1555 A>G突變患者表現(xiàn)出雙側(cè)對稱性感音神經(jīng)性聽力損失，在高頻率聲音中癥狀表現(xiàn)更加嚴(yán)重，多伴有永久性耳鳴[9]。發(fā)病年齡常見于青年和成年階段，不管是否有氨基糖苷用藥史，發(fā)病年齡與聽力損失程度之間皆存在負(fù)相關(guān)，發(fā)病年齡越小，聽力損失程度越嚴(yán)重[14]，聽力損失過程呈現(xiàn)明顯的漸進(jìn)性和家族聚集性，符合線粒體遺傳病母系遺傳的特點，然而m.1555 A>G突變的臨床表型在不同家族間或者同一家族內(nèi)的不同母性親屬之間存在著差異，從嚴(yán)重的語前聽力損失到中度進(jìn)行性遲發(fā)性聽力損失，甚至某些個體根本沒有聽力損失。這種表型差異可以用線粒體疾病的閾值效應(yīng)來解釋，在有著高氧化磷酸化需求的耳蝸細(xì)胞中，當(dāng)線粒體蛋白質(zhì)合成率下降超過其閾值時，能量輸出和蛋白質(zhì)生成不能滿足細(xì)胞、組織和器官正常功能的最低要求，便會產(chǎn)生相應(yīng)的臨床癥狀。部分患者隨著年齡增長，m.1555 A>G突變所占比例增加，突變積累會導(dǎo)致耳聾癥狀加重。

氨基糖苷作為一種環(huán)境因素可與rRNA 1555 A>G突變結(jié)合使線粒體蛋白合成率額外降低30%[15]，使m.1555 A>G突變患者的耳聾程度加重。通常在接觸基糖苷后三個月內(nèi)出現(xiàn)第一次聽力損失癥狀，聽力損失的過程同樣呈漸進(jìn)性，但耳聾發(fā)生率及嚴(yán)重程度與接觸氨基糖苷的年齡無關(guān)。無氨基糖苷接觸史的突變攜帶者更傾向于發(fā)生輕度聽力損失或無癥狀，發(fā)病年齡相比氨基糖苷接觸者更遲，約80%在65歲前出現(xiàn)耳聾。在少數(shù)患者中，m.1555 A>G突變相關(guān)的線粒體異常還可誘發(fā)耳蝸以外組織的線粒體功能障礙，如肌肉細(xì)胞線粒體形態(tài)改變與功能障礙、肌纖維呈蟲蛀狀、細(xì)胞色素C氧化酶活性降低等[16]。

4.2 人群分布 m.1555 A>G突變最早在一個阿拉伯-以色列家庭中被發(fā)現(xiàn)[17]，隨后在歐洲、亞洲、美洲和非洲的不同種族群體中被發(fā)現(xiàn)，東亞人群該突變的人數(shù)和比例顯著高于其它地區(qū)[18]，這種區(qū)域差異可能與氨基糖苷類藥物在亞洲的高使用量有關(guān)，也可能是由于不同人種的線粒體單倍群影響了外顯率和表型[13]。調(diào)查顯示，我國m.1555 A>G突變?nèi)藬?shù)占世界該突變總?cè)藬?shù)的72．6%[14]，綜合分析國內(nèi)26個關(guān)于m.1555 A>G突變的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，非綜合征性耳聾患者的綜合突變頻率為5.21%，國內(nèi)不同地域間m.1555A>G突變數(shù)占非綜合征性耳聾患者總數(shù)的比例也有很大差別，西部地區(qū)顯著高于東部地區(qū)，在檢出率低的一些省市甚至未發(fā)現(xiàn)該突變個體[4, 19]。然而各個地區(qū)突變檢出率受到很多外在因素的影響，想要更加客觀地了解該突變在不同人群中更準(zhǔn)確的發(fā)生頻率，需要更加普及的檢測手段，覆蓋更大范圍的患病人群以及統(tǒng)一的衡量標(biāo)準(zhǔn)。

4.3 異質(zhì)性與臨床癥狀的關(guān)系 早期m.1555 A>G突變基本都是在同質(zhì)性患者中被發(fā)現(xiàn)，但中性多態(tài)性的同質(zhì)性mtDNA突變無法解釋表型異質(zhì)性的問題，1997年El-Schahawi[20]首次在一個西班牙家系中發(fā)現(xiàn)了m.1555 A>G異質(zhì)性突變；隨后在另外六個西班牙耳聾家系的調(diào)查中顯示m.1555A>G異質(zhì)性突變個體的異質(zhì)性程度與表型顯著相關(guān)[21]，突變負(fù)荷少于20%的患者無癥狀或表現(xiàn)出輕度聽力損失，突變負(fù)荷超過52%的患者表現(xiàn)出中度至重度聽力損失。國內(nèi)對m.1555 A>G異質(zhì)性與臨床表型的調(diào)查尚且較少，2007年歐啟水等[22]在福建省的47例m.1555 A>G突變者中發(fā)現(xiàn)了28例同質(zhì)性突變個體和19 例異質(zhì)性突變個體，證實了中國人群中m.1555 A>G突變性質(zhì)也分為同質(zhì)性和異質(zhì)性兩種。程祖健等[23]通過定量檢測m.1555 A>G突變攜帶者突變型、野生型的拷貝數(shù)，發(fā)現(xiàn)無論在散發(fā)組還是在家系組，異質(zhì)性突變m.1555 A>G拷貝數(shù)均與聽力損失嚴(yán)重程度都呈正相關(guān)；同質(zhì)性突變m.1555 A>G拷貝數(shù)與聽力損失程度在家系組呈類似的相關(guān)性，而在散發(fā)組，突變拷貝數(shù)都與聽力損失程度無相關(guān)性，其原因可能是散發(fā)組患者的遺傳背景、個體差異等有著較大差別，同質(zhì)性mtDNA突變型拷貝數(shù)不能決定耳聾的嚴(yán)重程度。沈姍姍等[24]在一個來自陜西的m.1555 A>G突變家系調(diào)查中發(fā)現(xiàn)了10例m.1555 A>G突變攜帶者，突變負(fù)荷介于11.9%到97.9%不等，突變負(fù)荷與耳聾程度之間有很強的相關(guān)性，這與先前歐洲的調(diào)查結(jié)果一致；此外，子代異質(zhì)性水平隨母親育齡的增加而降低，母親突變負(fù)荷>70%時，其子代均表現(xiàn)出同質(zhì)性突變，而母親突變負(fù)荷<50%時，子代表現(xiàn)出更低的異質(zhì)性水平。關(guān)于突變異質(zhì)性在遺傳過程中發(fā)生的變化還需進(jìn)行更大規(guī)模調(diào)查分析。

5 遺傳咨詢與生殖干預(yù)

5.1 產(chǎn)前診斷 對于m.1555A>G以及類似由于基因突變導(dǎo)致的遺傳性耳聾，后天治療難以達(dá)到理想的效果，最有效的解決方法就是推廣熱點基因突變的篩查，對高風(fēng)險人群提供孕期產(chǎn)前診斷和生育指導(dǎo)，避免遺傳性耳聾患兒的出生，從而降低該突變在人群中的攜帶率。

產(chǎn)前診斷是在孕16～22周通過羊膜腔穿刺術(shù)獲取羊水，或者在孕早期通過絨毛膜絨毛取材(chorionic villus sampling,CVS)抽取少量絨毛，以這類產(chǎn)前樣本的突變負(fù)荷預(yù)測胎兒出生后受到突變基因影響并產(chǎn)生相應(yīng)表型的風(fēng)險。由于m.1555 A>G突變具有線粒體遺傳病的特性，通過線粒體突變的產(chǎn)前診斷來預(yù)測新生兒患病風(fēng)險有兩個重要的前提，即產(chǎn)前樣本是否具有代表性，能否體現(xiàn)整個胚胎的線粒體突變水平，以及mtDNA突變負(fù)荷在整個孕期是否具有穩(wěn)定性。有來自小鼠和人類的研究[25-26]表明，原始生殖細(xì)胞和初級卵母細(xì)胞之間的差異大于卵母細(xì)胞和子代發(fā)育后期的差異,因此mtDNA瓶頸在早期卵母細(xì)胞行成,子宮內(nèi)的mtDNA突變幾乎沒有組織間的差異，絨毛樣本中mtDNA突變的比例代表了整個胚胎的水平。近年來一項回顧性研究[27]分析了120例胎兒mtDNA的產(chǎn)前診斷結(jié)果，發(fā)現(xiàn)無論是何種mtDNA突變，通過羊水樣本(amniotic fluid sample,AFS)和CVS分析發(fā)現(xiàn)的突變負(fù)荷一致，證實了mtDNA致病突變在胎兒組織中均勻分布；并且產(chǎn)前診斷突變負(fù)荷與臍帶血突變負(fù)荷無顯著差異，說明在胚胎發(fā)育過程中，無論何種mtDNA突變，mtDNA突變異質(zhì)性均具有穩(wěn)定性。產(chǎn)前診斷最重要的目的是確定胎兒mtDNA突變型與野生型的比例，通常mtDNA突變載量>60%被認(rèn)為有較高的風(fēng)險表現(xiàn)出疾病癥狀，在此情況下父母往往選擇終止妊娠；突變負(fù)荷<30%被認(rèn)為出生后無或僅有輕度癥狀。然而突變負(fù)荷與新生兒表型間的具體關(guān)聯(lián)因mtDNA突變種類不同會略有差異，且m.1555 A>G突變通常表現(xiàn)母系同質(zhì)性遺傳，無法預(yù)測子代是否會發(fā)病，只能通過避免使用導(dǎo)致耳聾的藥物來降低耳聾發(fā)病風(fēng)險，因此，此類孕婦往往不建議孕期檢測突變負(fù)荷。對核基因突變引起的遺傳性耳聾，可以選擇產(chǎn)前診斷進(jìn)行預(yù)防[28]。

5.2 PGD 產(chǎn)前診斷對預(yù)防m(xù)tDNA突變造成的遺傳性耳聾起到了一定效果，但也存在局限性，比如突變百分比和疾病嚴(yán)重程度之間的相關(guān)性較差，且只有在確定懷孕后才能進(jìn)行產(chǎn)前診斷。PGD也被用于預(yù)防m(xù)tDNA突變遺傳，由于隨機分離和遺傳瓶頸效應(yīng)，前期卵母細(xì)胞mtDNA拷貝數(shù)會在卵子發(fā)生過程的某個時期內(nèi)大幅減少。因此，在攜帶mtDNA突變的患者中，可發(fā)現(xiàn)一些卵母細(xì)胞是無突變的。通過檢測胚胎一兩個細(xì)胞或受精前后的第一、第二極體，或者通過卵裂球活檢，篩選臨床表達(dá)閾值以下的卵母細(xì)胞或胚胎進(jìn)行移植，消除了孕期夫婦是否終止妊娠的困境，為mtDNA突變攜帶者提供了孕育健康后代的機會。

PGD的應(yīng)用首先需要確定活檢細(xì)胞中定量的突變型與野生型mtDNA的比例是否能夠代表整個胚胎的水平。Dean 等[29]通過對兩種mtDNA基因型在小鼠雌配子和卵裂期胚胎中的分布表明，極體和成熟卵母細(xì)胞的卵漿中檢測到的mtDNA基因型所占比例幾乎相同，且每個分裂胚胎的卵裂球內(nèi)的異質(zhì)性分布模式是相同的，認(rèn)為未受精卵母細(xì)胞的極體異質(zhì)性水平代表了整個胚胎的異質(zhì)性水平。然而也有研究對人類第一極體和胚胎突變水平分析，提出第一極體與相應(yīng)卵母細(xì)胞和胚胎的突變負(fù)荷相關(guān)性較差的觀點[30]；同樣對滋養(yǎng)外胚層(trophectoderm,TE)細(xì)胞和內(nèi)細(xì)胞團(inner cell mass,ICM)之間的異質(zhì)性差異目前的研究也沒能達(dá)成共識[31]。相比第一極體和TE，卵裂球之間的突變負(fù)荷差異更小，但是卵裂球能夠發(fā)育成胎兒部分，活檢是否會損傷胚胎發(fā)育潛能仍不得而知，因此，目前TE活檢在臨床應(yīng)用最為廣泛[32]。PGD用于預(yù)防異質(zhì)性m.1555 A>G突變的另一個問題是由于缺乏臨床數(shù)據(jù)支持,無法確定適合移植胚胎的突變閾值，且絕大多數(shù)m.1555 A>G患者攜帶同質(zhì)性突變，PGD無法篩選到正常胚胎。

5.3 MRT MRT也稱線粒體替代療法，將線粒體突變患者健康的細(xì)胞核移植到去核的正常供體卵細(xì)胞中，獲得健康的重構(gòu)卵母細(xì)胞或受精卵，減少突變線粒體向下一代傳遞?，F(xiàn)有的線粒體置換技術(shù)有以下3種：①原核移植(pronuclear transfer, PNT)，是指將受精卵中兩個原核同時取出移入另一個去核供體受精卵內(nèi)。Sato等[33]在小鼠模型首次證實PNT可用于防止突變線粒體向后代傳遞。 Craven等[34]利用異常受精卵進(jìn)行PNT，結(jié)果近一半胚胎(4/9)檢測不到供體受精卵mtDNA，剩余胚胎的mtDNA攜帶量平均小于2%，并且在體外培養(yǎng)的的后續(xù)發(fā)育是相似的。PNT的優(yōu)點是原核較大，易于觀察，不需要體外受精，但較大的原核在操作時也易造成更嚴(yán)重的細(xì)胞損傷。②紡錘體-染色體復(fù)合物移植(spindle-chromosome complex transfer, ST)，即在卵母細(xì)胞的MⅡ期將紡錘體-染色體復(fù)合物移入另一個去核MⅡ期卵中。2009年首批由ST技術(shù)誕生的恒河猴問世，且子代中來源于核源性線粒體含量均低于檢測值[35]；2016年一名攜帶mtDNA 8993 T>G突變的母親在ST技術(shù)的幫助下成功誕下一名嬰兒，為世界首例ST技術(shù)在人類臨床的成功運用，該新生兒組織中突變線粒體含量(2.36%～9.23%)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于其母親，證實了該技術(shù)阻止人類線粒體突變傳遞的可行性[36]。目前來看PNT與ST技術(shù)各有優(yōu)勢，多數(shù)研究認(rèn)為ST技術(shù)中mtDNA殘留量更低[37]，但ST技術(shù)由于紡錘體較小，沒有核膜包被，操作時不易觀察，容易對紡錘體造成機械損傷；且臨床實踐中難以做到同步取卵，為確保核質(zhì)同步而采用的冷凍技術(shù)可能會凍傷卵母細(xì)胞。③極體基因組移植(polar body transfer, PBT)，將卵母細(xì)胞的第一極體或第二極體為核供體移入另一去核卵母細(xì)胞或受精卵中。極體含有與其相應(yīng)卵母細(xì)胞的相同的核物質(zhì)，且含有極少線粒體,PBT中線粒體轉(zhuǎn)移量遠(yuǎn)低于PNT和ST，控制好移植時間窗可提高極體的發(fā)育潛力，此外，PBT容易辨認(rèn)和操作，減少了細(xì)胞松弛素、仙臺病毒等藥物的使用，面臨的倫理爭議較小，有良好的應(yīng)用前景[38]。

2015年英國立法批準(zhǔn)PNT與ST臨床用于預(yù)防嚴(yán)重的線粒體遺傳病，在安全性與有效性得到充分證實的條件下，MRT將來可能成為m.1555 A>G,突變女性攜帶者獲得健康遺傳學(xué)子代的最佳選擇。

6 結(jié)語

我國每年新增3萬耳聾患兒，這其中大多數(shù)是由于基因突變和錯誤使用藥物所致，m.1555 A>G突變是氨基糖苷類藥物致聾最常見的原因之一，這種不可逆的聽力損失無疑會加重患者家庭和社會的疾病負(fù)擔(dān)，我國人群中該突變的攜帶率顯著高于周邊國家，應(yīng)重視早期預(yù)防干涉。產(chǎn)前診斷和PGD對于高突變負(fù)荷患者仍束手無策，MRT技術(shù)有望在同質(zhì)性mtDNA突變遺傳病中發(fā)揮重要作用。