甲狀腺乳頭狀癌側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素分析及預(yù)測模型構(gòu)建

李 佳 湯 銅 宋 楊 張 磊 史加寧

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是甲狀腺惡性腫瘤中最常見的病理亞型，約占所有甲狀腺癌的70%[1]。PTC經(jīng)過手術(shù)及輔助治療，預(yù)后相對較好，但PTC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率較高，最常見的為中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，部分會出現(xiàn)側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)發(fā)生轉(zhuǎn)移的風(fēng)險相對較低,但是一旦出現(xiàn)往往整體預(yù)后較差且具有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險[2]。美國甲狀腺協(xié)會指南和中國版分化型甲狀腺癌頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃專家共識均建議行治療性的頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃，不主張預(yù)防性清掃，但并未明確給出分化型甲狀腺癌患者頸側(cè)淋巴結(jié)清掃術(shù)的手術(shù)指征。術(shù)前頸部超聲、CT和超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢是目前術(shù)前評估甲狀腺癌者側(cè)頸部淋巴結(jié)狀態(tài)的主要工具，然而這些手段仍然很難給出準(zhǔn)確的評判。本研究通過回顧性分析230例PTC患者的臨床資料，探討側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)危險因素并構(gòu)建了預(yù)測模型，旨在為預(yù)測PTC發(fā)生側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險及制定手術(shù)方案提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年1月至2019年12月在安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院甲狀腺乳腺外科行手術(shù)的PTC患者230例，根據(jù)術(shù)后病理有無側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移分為轉(zhuǎn)移組(n=39例)和無轉(zhuǎn)移組(n=191例)；轉(zhuǎn)移組中男性18例，女性21例，年齡<55歲33例，≥55歲6例，單側(cè)病灶21例，雙側(cè)病灶18例，腫瘤最大徑≤1 cm 15例，>1 cm 24例，多灶22例，單灶17例，合并橋本甲狀腺炎10例，不合并橋本甲狀腺炎29例，緊貼包膜36例，無緊貼包膜3例，有鈣化35例，無鈣化4例；非轉(zhuǎn)移組中男性40例，女性151例，年齡<55歲155例，≥55歲36例，單側(cè)病灶168例，雙側(cè)病灶23例，腫瘤最大徑≤1 cm 130例，>1 cm 61例，多灶44例，單灶147例，合并橋本甲狀腺炎59例，不合并橋本甲狀腺炎132例，緊貼包膜143例，無緊貼包膜48例，有鈣化138例，無鈣化53例。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均為初次手術(shù)；②均經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為PTC者；③所有患者術(shù)前均有完整的影像學(xué)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往曾行甲狀腺手術(shù)者；②術(shù)后病理非PTC者；③術(shù)前影像學(xué)資料及實(shí)驗(yàn)室資料不全者。

1.3 方法 比較兩組患者的臨床資料：性別、年齡、影像學(xué)資料(是否緊貼包膜、有無鈣化)、病理資料(單/雙側(cè)、腫瘤最大徑、一側(cè)或雙側(cè)腺葉內(nèi)有≥2個癌灶為多灶)及實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)(甲狀腺過氧化物酶抗體和/或甲狀腺球蛋白抗體升高為合并橋本甲狀腺炎)。對差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)應(yīng)用二元回歸(逐步回歸)分析PTC側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素。通過R軟件進(jìn)行臨床建模并繪制列線圖，并隨后計(jì)算C(校正)指數(shù)、繪制校準(zhǔn)曲線、受試者特征曲線進(jìn)一步評估預(yù)測模型的效能。

對自變量進(jìn)行二元logistic回歸分析(后退法)進(jìn)行篩選變量，得到AIC最小值的回歸模型。進(jìn)一步以應(yīng)用R軟件rms包對上述獨(dú)立危險因素行PTC側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素列線圖繪制。應(yīng)用Bootstrap重采樣法(設(shè)置B=1 000)進(jìn)行模型的內(nèi)部驗(yàn)證。根據(jù)預(yù)測模型進(jìn)一步計(jì)算C-indx、校正C-index及受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)下面積(area under curve，AUC)等指標(biāo)評估預(yù)測模型的預(yù)測能力。同時繪制預(yù)測模型校正曲線及ROC曲線。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者一般資料比較顯示，性別、單/雙側(cè)、腫瘤最大徑、是否多灶、是否緊貼包膜、有無鈣化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較[例(%)]

2.2 多因素logistic逐步回歸分析 以性別、單/雙側(cè)、腫瘤最大徑、是否多灶、是否緊貼包膜、有無鈣化為自變量，側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為因變量行多因素回歸分析；在性別中女性=1，男性=0；在單/雙側(cè)腫瘤中單側(cè)=1，雙側(cè)=0；在腫瘤最大徑中以>1 cm為1，≤1 cm為0。以所有變量納入到逐步(向后法)回歸方程，結(jié)果顯示性別、單/雙側(cè)癌、腫瘤最大徑是PTC發(fā)生側(cè)頸轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素。見表2。

表2 logistic向后法逐步回歸分析

2.3 臨床預(yù)測模型的構(gòu)建 根據(jù)多因素logistic逐步回歸分析的結(jié)果提示性別、單/雙側(cè)癌、腫瘤最大徑是PTC發(fā)生側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素。將上述3個獨(dú)立危險因素進(jìn)行列線圖的繪制(見圖1)。在列線圖中，每個自變量不同的取值都會對應(yīng)不同的相對分值，一個被試所有自變量對應(yīng)的相對分值的總和會對應(yīng)總的結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險。

圖1 PTC側(cè)頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險預(yù)測列線圖

2.4 預(yù)測模型的評估 通過計(jì)算得出模型的C-index為0.82(95%CI：0.76～0.88),同時利用Bootstrap重采樣法(設(shè)置B=1 000)進(jìn)行模型校正，得出校正后C-index為0.80。ROC分析提示曲線下面積為0.82(95%CI：0.76～0.89),提示模型對PTC發(fā)生側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的預(yù)測能力較好。見圖 2。經(jīng)Bootstrap重采樣法(設(shè)置B=1 000)校正曲線與實(shí)際曲線重合尚可。見圖 3。

圖2 諾莫預(yù)測模型對PTC發(fā)生側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險預(yù)測

圖3 經(jīng)Bootstrap重采樣法(設(shè)置B=1 000)校準(zhǔn)曲線

3 結(jié)論

研究[3]發(fā)現(xiàn)，PTC患者生存率高，預(yù)后好，但容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是甲狀腺癌復(fù)發(fā)及死亡的危險因素，制定合理的手術(shù)范圍及方案顯得尤為重要[4]。對于側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)的處理，目前公認(rèn)的處理措施是不主張行預(yù)防性清掃，建議行治療性側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)清掃，因此準(zhǔn)確的識別側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對于制定合適的手術(shù)策略至關(guān)重要。目前術(shù)前對側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)評估最主要的手段是超聲和CT，然而這些方法有很大的主觀性和變異性，評價的準(zhǔn)確性也較低[5-7]。Kim等[8]的研究提示，約有50%的PTC患者側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移在術(shù)前不能被明確診斷。因此，本研究通過回顧性分析側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素并構(gòu)建預(yù)測模型，有助于為個體患者制定適當(dāng)?shù)氖中g(shù)方案。

在一項(xiàng)收集了6個研究1 674例患者的Meta分析結(jié)果顯示，腺外侵犯、多灶、男性、腫瘤位于上極、腫瘤大小、淋巴血管侵犯、雙側(cè)癌均為側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素，這些因素也同樣是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素[9]。另研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌的發(fā)病率女性患者明顯多于男性患者，男女比例大約為 1∶3，但男性發(fā)生頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的幾率比女性高[10-11]，但性別對預(yù)后的影響目前仍不確定。本研究中男性58例，女性172例，兩者之比為1∶2.97，且回歸分析也顯示男性為側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素，這與以往報(bào)道的結(jié)果一致。

腫瘤原發(fā)灶的直徑在一定程度上反映了PTC的侵襲能力,腫瘤的直徑越大,轉(zhuǎn)移的風(fēng)險就越高。Zou 等[12]的研究提示，PTC 患者病灶直徑>2.0 cm 是側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素。另有研究也顯示腫瘤直徑>1 cm是PTC側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素[13-14]。本研究以微小乳頭狀癌的定義將1 cm作為分界，回歸分析結(jié)果中顯示腫瘤最大徑>1 cm為側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素。

既往研究[15]表明,年齡<45歲是中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素，然而So等[9]發(fā)現(xiàn)年齡<45歲與側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移并無明顯相關(guān)性。本研究根據(jù)第八版AJCC的TNM分期，以55 歲作為分界線，然而結(jié)果并未顯示<55歲為側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素。葉磊等[16]的研究顯示，隨著接觸范圍增大，發(fā)生包膜外侵犯的概率增加，側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性也越大。本研究受相關(guān)因素限制，無法統(tǒng)計(jì)接觸面積，僅統(tǒng)計(jì)了彩超下有無緊貼包膜，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)差異。

筆者篩選出性別、單/雙側(cè)癌、腫瘤最大徑為PTC患者側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素后，以此為基礎(chǔ)構(gòu)建了諾莫預(yù)測列線圖模型。列線圖是一種模型工具，可被用來預(yù)測某一事件發(fā)生的可能性，具有簡單、易懂、實(shí)用的特點(diǎn)，可為臨床提供更有效的幫助。在本研究中構(gòu)建的諾莫模型，ROC曲線下面積為0.82(95%CI :0.76～0.89)；構(gòu)建模型的C-index為0.82(95%CI :0.76～0.88)，校正C-index為0.80；模型的校準(zhǔn)曲線與實(shí)際曲線重合較好。表明該預(yù)測模型的臨床應(yīng)用價值較高，可據(jù)此對PTC患者進(jìn)行側(cè)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險分析，操作方便，同時也具有較高的準(zhǔn)確性。

本研究存在一定不足:①本研究屬于單中心回顧性研究,存在選擇偏倚可能。②病例數(shù)量有限，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量來驗(yàn)證研究結(jié)論。③不同的外科醫(yī)師參與了淋巴結(jié)清掃術(shù)，這一特定因素可能會影響術(shù)后結(jié)果。此外，由于通常不建議將側(cè)頸淋巴結(jié)清掃作為預(yù)防性操作，因此可能存在未檢測到的側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。④尋找頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的危險因素并指導(dǎo)臨床決策是最終目的，期待在合理范圍內(nèi)開展前瞻性研究側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的實(shí)驗(yàn)。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)性別、單/雙側(cè)癌、腫瘤最大徑是PTC側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素；基于上述因素進(jìn)行的臨床建模對PTC發(fā)生側(cè)頸區(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險預(yù)測具有一定的價值。