PARK基因家族在骨骼肌肌病中的研究進展

張爽，郭珊珊，王汝雯，馬仁燕，吳顯敏，陳佩杰，王茹

PARK基因家族在骨骼肌肌病中的研究進展

張爽，郭珊珊，王汝雯，馬仁燕，吳顯敏，陳佩杰，王茹

上海體育學(xué)院運動科學(xué)學(xué)院，上海 200438

PARK作為帕金森病的致病基因家族，在帕金森病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。近年來的研究表明，這一關(guān)鍵基因家族在骨骼肌肌病的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮著重要作用，作為運動神經(jīng)元修飾劑，保護神經(jīng)元的完整性，參與骨骼肌神經(jīng)–肌肉接頭處神經(jīng)信號的傳遞，骨骼肌能量代謝及線粒體質(zhì)量控制、同時調(diào)控肌生成因子表達，促進肌肉再生，維持肌肉含量和功能。本文主要綜述了PARK基因家族在骨骼肌肌病中的研究進展，總結(jié)了骨骼肌肌病發(fā)生的分子機制及研究方向，以期為進一步研究PARK家族在骨骼肌肌病發(fā)生發(fā)展中的作用提供參考，為理解骨骼肌肌病分子病理機制及臨床診斷和治療帶來新的啟示。

PARK基因家族; 包涵體肌炎；病毒性肌炎；肌萎縮；杜氏肌營養(yǎng)不良；肌損傷；線粒體肌病

骨骼肌作為人體最大的器官，占身體重量的40%以上，包含身體所有蛋白的50%～75%[1]，是重要的能量代謝器官[2]。骨骼肌具有高度可塑性，其質(zhì)量及力量可隨基因突變、疾病狀態(tài)、衰老等遺傳性和獲得性因素改變，呈現(xiàn)肌肉萎縮、肌無力、肌肉線粒體功能障礙等病理特征，并進一步導(dǎo)致肌纖維或神經(jīng)接頭損傷、肌營養(yǎng)不良、包涵體炎癥等骨骼肌肌病發(fā)生。骨骼肌相關(guān)肌病已經(jīng)成為當(dāng)前亟待解決的健康醫(yī)學(xué)問題。

PARK (parkinson, PARK)家族包括～，是一類與帕金森病發(fā)生發(fā)展相關(guān)的基因。雖然同屬于PARK家族，然而～基因卻發(fā)揮不同的生物學(xué)功能。例如，(parkin)、(PTEN induced kinase 1,)主要參與線粒體自噬的調(diào)控，(Parkinsonism associated deglycase,)及(Leucine rich repeat kinase 2,)主要參與氧化應(yīng)激及線粒體功能的調(diào)控，(α- synuclein,)、(ubiquitin C-terminal hydrolase L1,)主要參與泛素–蛋白酶體系統(tǒng)的調(diào)控，(ATPase cation transporting 13A2,)主要參與溶酶體功能的調(diào)控，(HtrA serine peptidase 2,)參與細胞凋亡的調(diào)控，(phospholipase A2 group VI,)主要參與脂肪酸代謝及鈣離子穩(wěn)態(tài)的調(diào)控。近年來研究發(fā)現(xiàn)，PARK家族在骨骼肌肌病發(fā)生發(fā)展中也扮演重要的角色(表1)，可參與炎癥性肌病、神經(jīng)源性肌肉肌病、線粒體肌病、營養(yǎng)不良等肌病的發(fā)生發(fā)展。本文主要綜述了PARK基因家族成員在骨骼肌肌病發(fā)生發(fā)展中的調(diào)控作用，并對PARK家族在骨骼肌肌病防治研究方向進行了討論，以期為骨骼肌肌病的研究工作提供理論支撐，也為深入了解骨骼肌發(fā)生發(fā)展機制及防治骨骼肌肌病提供研究基礎(chǔ)。

1 PARK基因家族成員的結(jié)構(gòu)特征及生物學(xué)作用

(α)全長約114 kb，編碼在突觸神經(jīng)遞質(zhì)釋放、運動神經(jīng)元調(diào)控中發(fā)揮重要作用的α-突觸核蛋白(α-syn)。具有A53T、A30P及E46K三個突變位點[3]，基因突變可導(dǎo)致路易小體的異常聚積、神經(jīng)元變性死亡及步態(tài)行為障礙[4]。此外，PARK1自身可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，通過產(chǎn)生的有氧自由基水平而促進神經(jīng)元細胞的死亡[5,6]。

()全長約1500 kb[5]，可編碼E3泛素連接酶復(fù)合物中參與泛素–蛋白酶體系統(tǒng)介導(dǎo)的蛋白降解的parkin蛋白[7]，此外，也是線粒體自噬通路中重要的正向調(diào)控分子，參與清除受損線粒體及損傷DNA的修復(fù)過程[3]。基因具有超過40個突變位點，其發(fā)生突變可導(dǎo)致肌張力障礙等病理特征[8]，在機體健康中發(fā)揮重要作用。

()定位于4pl4，全長約10 kb，編碼泛素C端水解酶L1 (UCHL1)蛋白。UCHL1可通過識別泛素蛋白C端甘氨酸肽鍵而發(fā)揮水解作用[9]，也可結(jié)合單體泛素分子并抑制溶酶體介導(dǎo)的降解泛素途徑[10]。突變可導(dǎo)致蛋白質(zhì)異常聚積，進而導(dǎo)致疾病發(fā)生[7]。

()定位于lp35-p36[4]，全長約18 kb，編碼定位于線粒體同時具有絲氨酸/蘇氨酸激酶活性的PINK1蛋白，PINK1蛋白可在氧化應(yīng)激期間通過磷酸化線粒體蛋白，預(yù)防線粒體功能紊亂，調(diào)控線粒體質(zhì)量控制，去除和替換功能失調(diào)的線粒體成分[5]，基因突變可導(dǎo)致運動遲緩、肌張力障礙等臨床表現(xiàn)[11]。

()定位于lp36，全長約24 kb，編碼帕金森相關(guān)去糖化酶DJ-1蛋白[12]，DJ-1蛋白可作為抗氧化蛋白參與氧化應(yīng)激反應(yīng)，可調(diào)節(jié)磷酸酶和張力同源物活性(PTEN)參與細胞凋亡[5]?；蚓哂?1種突變，突變后具有肌張力障礙等病理特征[13]。

()定位于12pll,2-ql13.1，全長約144 kb，編碼富含亮氨酸的重復(fù)激酶2-LRRK2蛋白[14]。LRRK2屬于Roco家族，含有RAS蛋白結(jié)構(gòu)域及GTPase激酶結(jié)構(gòu)域等[5]，通過磷酸化作用參與神經(jīng)可塑性、自噬囊泡運輸，在機體運動調(diào)控中發(fā)揮生物學(xué)作用。突變可上調(diào)機體吞噬壓力，導(dǎo)致P62異常表達，自體吞噬囊泡及脂褐質(zhì)顆粒異常聚集[15]。

()定位于lp36，呈常染色體隱性遺傳，全長約26 kb，可編碼由1180個氨基酸組成的ATP酶陽離子轉(zhuǎn)運13A2蛋白(ATP3A2)[16]。ATP13A2蛋白在細胞內(nèi)陽離子穩(wěn)態(tài)及維持運動神經(jīng)元完整性方面發(fā)揮生物學(xué)作用。此外，也可在轉(zhuǎn)錄和翻譯后水平調(diào)節(jié)自噬–溶酶體降解途徑[17]?；蛲蛔兛蓪?dǎo)致溶酶體–蛋白降解途徑缺陷，并導(dǎo)致Kufor-Rakeb綜合征的發(fā)生[18]。

()定位于2p13.1，編碼絲氨酸蛋白激酶HTRA2蛋白[7]，定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的HTRA2蛋白通過與絲裂原活化蛋白激酶14的末端剪接形式相互作用在蛋白質(zhì)降解中發(fā)揮作用，定位于線粒體的HTRA2蛋白通過與桿狀病毒序列結(jié)合而在細胞凋亡中發(fā)揮作用。基因突變可導(dǎo)致蛋白質(zhì)異常聚積累、線粒體功能障礙及細胞凋亡障礙[19]。

()位于22q13.1[7]，編碼催化磷脂脂肪酸釋放的A2磷脂酶(PLA2G6)，該蛋白參與磷脂重塑，對細胞膜穩(wěn)態(tài)、線粒體完整性和信號傳導(dǎo)具有重要意義。突變可損傷線粒體結(jié)構(gòu)和線粒體呼吸鏈完整性，降低ATP合成水平，此外，也可誘發(fā)Ca2+失衡并進一步導(dǎo)致自噬功能障礙[5,18]。

2 PARK基因家族在不同骨骼肌肌病中的調(diào)控作用

2.1 炎癥性肌病

2.1.1 包涵體肌炎

包涵體肌炎(inclusion body myositis, IBM)是以散發(fā)性和家族形式發(fā)生的慢性炎癥性肌病，50歲以上人群為高發(fā)，具有肌纖維炎癥浸潤、特異性空泡變性、淀粉樣β前體蛋白聚集、指屈肌及股四頭肌無力等病理特征，可造成吞咽困難及行走能力喪失等并發(fā)癥[20,21]，包涵體肌炎病人10年的生存率為10%～90%[22]。雖然目前已有包涵體肌炎相關(guān)研究的報道，然而其發(fā)病機制尚不清晰，需要進一步探索。及在包涵體肌炎的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用。PARK1是包涵體肌炎的風(fēng)險因子[23]，對包涵體病人肌纖維進行免疫組織化學(xué)染色及電鏡觀察后發(fā)現(xiàn)，PARK1蛋白異常聚集在病人壞死肌纖維、包涵體及神經(jīng)–肌肉接頭突觸后結(jié)構(gòu)域，PARK1蛋白可能通過與淀粉樣β前體蛋白(amyloid β precursor protein, AβPP)結(jié)合，刺激其異常聚集而在肌纖維空泡變性及包涵體形成中發(fā)揮作用[24]。PARK2參與調(diào)控骨骼肌蛋白降解而發(fā)揮生物學(xué)作用。對包涵體病人骨骼肌活檢后發(fā)現(xiàn)PARK2存在于病人肌纖維中，PARK2蛋白可能通過泛素化PARK1及AβPP蛋白，抑制包涵體形成而發(fā)揮有益作用，然而由于PARK2表達水平有限以及包涵體肌病的多病因性，因而PARK2尚無法抑制肌病的形成[25]。另外，PARK2在骨骼肌線粒體穩(wěn)態(tài)平衡中也發(fā)揮重要作用，小鼠全身性敲除基因后，骨骼肌細胞對魚藤酮和羰基氰化物3-氯苯腙等有毒物質(zhì)更加敏感而出現(xiàn)線粒體穩(wěn)態(tài)失衡等現(xiàn)象，而小鼠全身性過表達后，原代肌細胞增加了對毒性物質(zhì)的耐受性而促進細胞線粒體穩(wěn)態(tài)的平衡[26]。作為抗氧化劑，在機體氧化應(yīng)激防御系統(tǒng)中發(fā)揮作用。對包涵體肌炎病人骨骼肌中基因及蛋白表達水平分析后發(fā)現(xiàn)，以高度氧化形式、高度表達在病人骨骼肌線粒體中，通過向線粒體移位，發(fā)揮抗氧化作用而發(fā)揮有益作用[27]。靶向包涵體的降解、增強氧化應(yīng)激防御、保護肌細胞線粒體功能可能是包涵體肌炎的治療策略。

2.1.2 病毒性肌炎

病毒性肌炎由病毒引起，可分為急性、亞急性及慢性3種病程，臨床表現(xiàn)為肌肉疼痛、腫脹、肌無力、免疫失調(diào)、細胞溶解等[28]。其中，膿毒血癥引發(fā)的肢體肌肉無力會永久性影響患者肌肉功能，導(dǎo)致患者活動受限，生活質(zhì)量下降。研究發(fā)現(xiàn)，受損和功能失調(diào)的線粒體異常積累是膿毒癥肌肉功能障礙的主要發(fā)病原因[28]。作為線粒體自噬通路中重要的調(diào)控因子，可易位到去極化的線粒體，啟動線粒體自噬，進而清除功能失調(diào)的線粒體。骨骼肌過表達可抑制膿毒誘導(dǎo)的線粒體功能損傷作用，可通過增加肌細胞線粒體含量及相關(guān)酶活性而改善線粒體功能，通過抑制氧化應(yīng)激及細胞凋亡而改善肌細胞功能，通過PARK6PARK2非依賴性線粒體自噬通路清除受損線粒體而協(xié)同保護骨骼肌健康[29]。因此，靶向線粒體自噬可能是膿毒性肌炎的一種治療策略。

表1 PARK家族在骨骼肌肌病的調(diào)控作用

2.2 肌源性肌萎縮

肌源性肌萎縮是骨骼肌自身營養(yǎng)不良介導(dǎo)的包含肌無力及肌肉質(zhì)量下降等病理特征的肌病，能夠影響患者生活質(zhì)量及增加死亡風(fēng)險[30,31]。肥胖、糖尿病等代謝性肌病、長期臥床、骨折等均可出現(xiàn)導(dǎo)致不同程度肌源性肌萎縮的發(fā)生。目前，除運動輔助治療外，尚缺乏有效的治療藥物。

2.2.1 泛素–蛋白酶體系統(tǒng)

骨骼肌營養(yǎng)代謝可由蛋白質(zhì)合成及降解水平?jīng)Q定，當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)降解速率大于合成速率便會導(dǎo)致肌肉自身營養(yǎng)代謝不良。泛素–蛋白酶體系統(tǒng)(ubiquitin- proteasome system, UPS)作為骨骼肌蛋白質(zhì)降解及更新的主要路徑，對肌源性肌萎縮肌病發(fā)生發(fā)展尤為重要。研究發(fā)現(xiàn)，PARK2介導(dǎo)的線粒體自噬是激活蛋白酶體活性必需的刺激因子，骨骼肌特異性敲除基因能夠抑制去神經(jīng)肌萎縮小鼠疾病的發(fā)生發(fā)展[30]。體外C2C12細胞也進一步證實，線粒體自噬的過度積累導(dǎo)致肌管細胞出現(xiàn)萎縮現(xiàn)象[32]。PARK7是一種多功能的抗氧化應(yīng)激蛋白，可通過調(diào)控絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase, MAPK)/泛素連接酶通路而在肌萎縮中發(fā)揮作用。全身性敲除小鼠的原代骨骼肌細胞呈現(xiàn)肌纖維橫截面積縮小，肌萎縮標志物基因、表達水平升高，激活絲裂原蛋白激酶MAPK及應(yīng)激激活蛋白激酶磷酸化水平升高等現(xiàn)象，而對C2C12細胞肌營養(yǎng)不良模型過表達能夠緩解肌萎縮癥狀[33]。調(diào)控PARK2或PARK7介導(dǎo)的泛素–蛋白酶體系統(tǒng)可能是肌萎縮的治療方向。

2.2.2 線粒體脂質(zhì)代謝

骨骼肌線粒體脂質(zhì)代謝紊亂也會導(dǎo)致肌萎縮的發(fā)生[34]。PARK14是一種可與線粒體內(nèi)膜結(jié)合的磷脂酶，參與線粒體脂質(zhì)代謝重塑，維護細胞膜穩(wěn)態(tài)、線粒體完整性而在肌源性肌萎縮中發(fā)揮作用。全身性敲除可導(dǎo)致小鼠骨骼肌線粒體腫脹、脂質(zhì)過氧化及氧化應(yīng)激水平增加，最終導(dǎo)致骨骼肌線粒體結(jié)構(gòu)及功能障礙，骨骼肌脂質(zhì)代謝紊亂，肌力下降等肌萎縮病理特征，此外，全身性敲除也可通過下調(diào)骨骼肌保護性前列腺素水平而損傷骨骼肌功能[35]。

2.2.3 PI3K-AKT-mTOR通路

磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3- hydroxykinase, PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B, AKT)-哺乳動物雷帕霉素(mammalian target of rapamycin, mTOR)是正向調(diào)控骨骼肌蛋白質(zhì)合成的經(jīng)典通路，廣泛存在于多種細胞中，參與調(diào)控細胞核糖體合成、蛋白質(zhì)翻譯等多種生物學(xué)過程而在肌源性肌萎縮發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用[36]。骨骼肌特異性敲除基因能夠增加小鼠比目魚肌纖維面積，作為mTORC1間接負向調(diào)控因子，PARK5通過上調(diào)mTORC1抑制因子PRAS40 (proline-rich Akt substrate of 40 kDa，PRAS40)降低蛋白質(zhì)合成效率而發(fā)揮作用[37]。

促進骨骼肌再生也是改善肌萎縮的方案之一。作為復(fù)雜而動態(tài)的組織，骨骼肌具有極強的更新及再生能力。當(dāng)肌肉受損或發(fā)生退化時，肌衛(wèi)星細胞被激活，并在多種轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控下增殖、分化、融合為肌纖維，進而促進骨骼肌的生長、維持和再生。肌源性分化因子(myogenic differentiation, myoD)作為轉(zhuǎn)錄激活劑，可與肌源性因子5 (myogenic factor 5, Myf5)共同作用促進肌細胞向成肌細胞分化。肌細胞生成素基因()通過促進骨骼肌特異性靶基因轉(zhuǎn)錄而在骨骼肌分化及肌肉萎縮中發(fā)揮作用，體外C2C12細胞的實驗發(fā)現(xiàn)，也可通過上調(diào)myoD及表達水平而發(fā)揮有益作用[38]。

2.3 衰老導(dǎo)致的肌肉減少癥

肌肉減少癥是一種退行性肌病，與年齡的增長相關(guān)，具有肌肉質(zhì)量及功能下降等病理特征，會進一步增加機體殘疾、虛弱甚至死亡等風(fēng)險[39]。隨著全球人口老齡化的日益加重，肌肉減少癥已成為重要的健康問題。研究發(fā)現(xiàn)，受損線粒體的異常積累能夠促進肌肉減少癥的發(fā)生發(fā)展，而選擇性去除受損線粒體的自噬反應(yīng)對于肌肉減少癥的防治具有重要的作用。注射PARK2腺相關(guān)病毒上調(diào)老齡小鼠骨骼肌表達水平可上調(diào)骨骼肌線粒體含量及酶活性，抑制氧化應(yīng)激、肌細胞凋亡水平，改善肌肉質(zhì)量和力量[40]。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)及基因可通過去泛素化作用改善衰老相關(guān)的肌肉減少癥。衰老會導(dǎo)致小鼠及果蠅中泛素化的線粒體異常積聚，上調(diào)泛素化的線粒體蛋白降解水平，最終影響骨骼肌的質(zhì)量及功能，而PARK6PARK2通路可通過線粒體自噬清除衰老肌肉中泛素化的線粒體來維持骨骼肌功能，延長壽命[41]。PARK2及PARK6作為E3泛素連接酶，能夠?qū)⒎核剞D(zhuǎn)移到線粒體外膜靶標上，降解細胞內(nèi)功能失調(diào)的線粒體[42～45]，可能是防治肌肉減少癥的潛在靶標。

2.4 神經(jīng)源性肌病

2.4.1 神經(jīng)–肌肉接頭

神經(jīng)–肌肉接頭作為運動神經(jīng)元軸突末梢定位在骨骼肌肌纖維上的接觸位點，接收來自神經(jīng)纖維發(fā)送的收縮信號并通過突觸間遞質(zhì)將信號傳遞給肌纖維，并最終輔助肌纖維完成有效收縮。神經(jīng)–肌肉接頭能夠維持肌肉緊張，抑制肌肉萎縮。作為神經(jīng)–肌肉接頭傳遞神經(jīng)信息的重要媒介，乙酰膽堿遞質(zhì)過度積累或功能障礙均會導(dǎo)致神經(jīng)肌肉接頭肌病的發(fā)生。PARK1作為突觸核蛋白家族成員，在膽堿能神經(jīng)末梢表達[46]，可能參與神經(jīng)–肌肉接頭功能的調(diào)控。全身性敲除能夠?qū)е律窠?jīng)–肌肉接頭乙酰膽堿的異常積累，降低小鼠運動學(xué)習(xí)能力及誘導(dǎo)肌病的發(fā)生[47～49]，可能通過調(diào)控神經(jīng)–肌肉接頭中乙酰膽堿水平而在神經(jīng)源性肌病中發(fā)揮作用[50]。靶向神經(jīng)–肌肉信號傳遞的完整性可能是神經(jīng)–肌肉接頭肌病的治療策略。

2.4.2 共濟失調(diào)

共濟失調(diào)是由肢體協(xié)調(diào)平衡失調(diào)而導(dǎo)致的步態(tài)不穩(wěn)、運動障礙、肌張力受損等病理性特征的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，目前缺乏共濟失調(diào)的特效治療。研究者對共濟失調(diào)小鼠骨骼肌轉(zhuǎn)錄組分析后發(fā)現(xiàn)，基因在共濟失調(diào)小鼠肌肉中高表達，可能通過參與泛素–蛋白酶體途徑介導(dǎo)肌纖維蛋白質(zhì)降解而發(fā)揮作用[51]。基因突變會導(dǎo)致Kufor-Rakeb綜合征發(fā)生，并伴有肌肉共濟失調(diào)等臨床特征，具有四肢痙攣性癱瘓等臨床表型，對一例28歲Kufor- Rakeb綜合征女性病人骨骼肌組織進行電鏡觀察后發(fā)現(xiàn)，患者肌肉中存在包涵體–脂色素沉積并可能包含線粒體ATP合酶或溶酶體鞘脂激活蛋白，基因可能通過參與調(diào)控自噬體沉積或線粒體障礙生物學(xué)過程而介導(dǎo)神經(jīng)肌肉共濟失調(diào)肌病[52]。調(diào)控肌纖維降解、線粒體自噬可能是共濟失調(diào)肌病的治療方向。

2.4.3 脊髓性肌萎縮癥

脊髓性肌萎縮癥是一類由基因純合子缺失所致的脊髓前角運動神經(jīng)元退行性病變，并伴有肌萎縮及肌無力臨床特征的致死性神經(jīng)遺傳性肌病，隨著患者發(fā)病時間的延長及病程的發(fā)展，最終會發(fā)展為骨骼和脊柱的變形，并導(dǎo)致身體功能的進一步喪失。分析脊髓性肌萎縮病人及小鼠運動神經(jīng)元轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)，是運動神經(jīng)元肌病病理學(xué)的修飾劑，上調(diào)表達水平能夠增加小鼠體重，改善脊髓性肌萎縮小鼠神經(jīng)肌肉接頭異常癥狀，改善運動神經(jīng)元疾病，延長壽命[53]。

2.5 線粒體肌病

線粒體是調(diào)控骨骼肌細胞的重要細胞器，參與能量代謝通路的調(diào)節(jié)，活性氧的信號傳導(dǎo)，肌細胞鈣穩(wěn)態(tài)及肌細胞凋亡的調(diào)節(jié)。線粒體功能紊亂會損傷骨骼肌功能，并進一步導(dǎo)致相關(guān)肌病的發(fā)生，維持線粒體數(shù)量及功能對于骨骼肌健康至關(guān)重要。

2.5.1 骨骼肌與線粒體自噬

線粒體自噬對于骨骼肌內(nèi)線粒體功能的維持具有重要作用，骨骼肌內(nèi)線粒體自噬能力受損，會導(dǎo)致線粒體功能障礙并進一步導(dǎo)致肌肉質(zhì)量及功能下降。研究發(fā)現(xiàn)，全身性敲除基因小鼠骨骼肌線粒體呼吸功能受損并進一步損傷肌肉力量[54]?；蛲蛔児壘哂芯€粒體形態(tài)及功能缺陷、肌肉細胞死亡、飛行肌組織變性等表型，且線粒體功能異常先發(fā)于骨骼肌組織變性，PARK6在PARK2上游通過調(diào)控線粒體動力學(xué)維持線粒體功能健康及骨骼肌組織完整性[55]。

2.5.2 骨骼肌與線粒體能量代謝

線粒體作為細胞的能量工廠，能夠在多種酶的作用下通過消耗糖類、脂類和氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)產(chǎn)生三磷酸腺苷供機體需要[56]。線粒體能量代謝對于骨骼肌健康具有重要作用。編碼的UCHL1蛋白是一種去泛素酶，主要在氧化型肌纖維中表達，可通過去泛素化作用穩(wěn)定肌纖維中蛋白而發(fā)揮生物學(xué)作用，骨骼肌中特異性敲除小鼠能夠降低氧化型肌纖維數(shù)量及活性，損傷骼肌耐力水平，抑制骨骼肌線粒體氧化磷酸化相關(guān)蛋白降解，上調(diào)轉(zhuǎn)運蛋白熱休克蛋白60表達可能是影響骨骼肌功能潛在的作用路徑[57]。

2.5.3 骨骼肌與線粒體氧化應(yīng)激

活性氧生成超出機體抗氧化防御水平會導(dǎo)致氧化應(yīng)激的發(fā)生，而線粒體作為活性氧的主要來源場所，是氧化應(yīng)激的第一層攻擊場所，如果得不到有效的清除，便會損傷肌肉功能。增強骨骼肌線粒體抗氧化防御系統(tǒng)，減少線粒體活性氧的產(chǎn)生對于骨骼肌功能的保護具有重要作用。體外L6肌細胞實驗表明，抑制骨骼肌細胞的凋亡，降低肌細胞內(nèi)活性氧的形成以及增強線粒體膜電位可能是其發(fā)揮抗氧化作用的潛在分子機制[58]。PARK7作為細胞氧化應(yīng)激反應(yīng)的調(diào)節(jié)劑，可通過促進去活性氧相關(guān)線粒體酶表達，穩(wěn)定線粒體抗氧化蛋白的有效轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)劑核因子紅系2相關(guān)因子而發(fā)揮抗氧化作用。全身性敲除小鼠肌肉鈣離子穩(wěn)態(tài)失衡，肌肉收縮能力下降，進行谷胱甘肽抗氧化劑治療后能夠回補上述表型[59]。然而在肥胖及糖尿病等能量過剩型疾病中，發(fā)揮了不同的生物學(xué)作用。能量過剩情況下，敲除基因在活性氧水平刺激下誘發(fā)線粒體解偶聯(lián)作用，促進WARBURG樣代謝重編程，促進骨骼肌糖酵解水平增加骨骼肌能量消耗水平[60]。

2.5.4 骨骼肌與線粒體缺陷

除線粒體自噬、線粒體能量代謝及線粒體氧化應(yīng)激之外線粒體相關(guān)研究統(tǒng)稱為線粒體缺陷性肌病。當(dāng)染色體上或基因突變便會導(dǎo)致早發(fā)型帕金森病的發(fā)病且伴有骨骼肌張力障礙等病理特征。研究發(fā)現(xiàn)，突變誘發(fā)的骨骼肌線粒體結(jié)構(gòu)缺陷可能是早發(fā)型帕金森病人肌肉細胞凋亡、骨骼肌變性及運動能力障礙等臨床表現(xiàn)潛在的分子機制[61]，通過對病人肌肉活檢的形態(tài)學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，缺失細胞色素C肌纖維的異常積累、線粒體過度衰老可能是病人骨骼肌臨床表現(xiàn)潛在的分子機制[62]。基因突變果蠅重現(xiàn)了基因突變的肌肉表型，具有間接飛行肌變性及運動能力退化等病理特征，進一步分析研究發(fā)現(xiàn)，主要在上游發(fā)揮線粒體完整性保護的作用[63]?；蛲蛔兺ㄟ^線粒體異常，細胞凋亡增加導(dǎo)致肌張力下降等肌病表型的形成[64]。

2.6 肌營養(yǎng)不良

2.6.1 杜氏肌營養(yǎng)不良(Duchenne)

杜氏肌營養(yǎng)不良是由編碼肌營養(yǎng)不良蛋白dystrophin發(fā)生突變而引起的X性染色體遺傳性疾病，一般3～5歲開始發(fā)病，具有進行性肌無力等臨床癥狀，嚴重時會導(dǎo)致行走能力丟失、呼吸和心臟衰竭而死亡[65,66]。骨骼肌細胞內(nèi)鈣離子平衡對于杜氏肌營養(yǎng)不良肌病具有重要意義。非選擇性鈣離子通道是介導(dǎo)鈣離子平衡的關(guān)鍵調(diào)控因子，由鈣離子存儲消耗通道(store-operated channels, SOC)或質(zhì)膜牽拉調(diào)控。研究發(fā)現(xiàn)，杜氏肌營養(yǎng)不良病人萎縮肌肉中基因編碼的PLA2G6蛋白高表達，進一步研究發(fā)現(xiàn)，PLA2G6蛋白通過活化SOC通道，促進鈣離子的內(nèi)流，肌細胞內(nèi)鈣離子異常積累進一步導(dǎo)致杜氏肌營養(yǎng)不良疾病的發(fā)生。抑制基因表達能夠抑制杜氏肌營養(yǎng)不良小鼠肌纖維中鈣離子過度內(nèi)流，可能是杜氏肌營養(yǎng)不良的藥物治療靶點[67,68]。

2.6.2 心臟毒素誘導(dǎo)的肌損傷

心臟毒素來源于眼鏡蛇毒腺中，可引起肌肉組織壞死、肌膜斷裂、肌纖維快速溶解等病理特征，因而常被用于肌肉損傷及進行性肌營養(yǎng)不良的疾病模型構(gòu)建。肌衛(wèi)星細胞是具有較強自我更新能力的成體干細胞，可在運動或肌纖維受損等刺激條件下增殖并分化為成肌細胞參與受損骨骼肌結(jié)構(gòu)及功能的恢復(fù)。線粒體自噬在肌細胞分化及融合過程中具有關(guān)鍵作用[69]，線粒體自噬相關(guān)基因可通過上調(diào)肌源因子表達、調(diào)控線粒體動力學(xué)和自噬通量在肌肉再生及肌細胞分化中發(fā)揮重要作用[70]。

3 結(jié)語與展望

自發(fā)現(xiàn)以來，PARK家族一直是研究熱點，其在帕金森等神經(jīng)退行性疾病調(diào)控中發(fā)揮的關(guān)鍵作用已逐步被揭示，但在骨骼肌肌病中的功能和分子機制卻所知較少。骨骼肌功能及健康受到線粒體質(zhì)量控制、骨骼肌蛋白質(zhì)合成與降解平衡及神經(jīng)肌纖維相關(guān)信號傳遞等多個生物學(xué)過程調(diào)控，PARK家族在其中扮演著關(guān)鍵角色(圖1)。PARK家族參與淀粉樣β前體蛋白聚集及降解而在包涵體肌炎中發(fā)揮有益功能，參與泛素–蛋白酶體系統(tǒng)而在肌源性肌萎縮中發(fā)揮作用，維持神經(jīng)–肌肉乙酰膽堿平衡而在神經(jīng)源性肌病中發(fā)揮作用，參與線粒體自噬、線粒體功能維持及發(fā)揮抗氧化作用而在病毒性肌炎、線粒體肌病中發(fā)揮作用。

圖1 PARK基因家族參與調(diào)控骨骼肌肌病

雖然有關(guān)PARK家族在骨骼肌肌病發(fā)生發(fā)展研究的數(shù)據(jù)在日益增長，但目前主要集中在、、少量基因類型，且研究仍局限在已知的分子調(diào)控機制尚無進一步研究。PARK家族在骨骼肌肌病發(fā)生發(fā)展調(diào)控的研究仍處于起步階段，尤其、在肌病作用研究更是寥寥無幾，未來的研究應(yīng)借助基因組測序、轉(zhuǎn)基因動物、體外雙熒光報告系統(tǒng)等分子生物學(xué)研究方法深入了解骨骼肌肌病發(fā)病機制，為人們對于骨骼肌肌病的認識提供一個新角度，也可為骨骼肌疾病的臨床診斷和防治提供新的研究方向。

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The roles of PARK gene family in myopathy

Shuang Zhang, Shanshan Guo, Ruwen Wang, Renyan Ma, Xianmin Wu, Peijie Chen, Ru Wang

The causative gene family of Parkinson's disease, PARK, plays important roles in the regulation of skeletal myopathy and is also involved in multiple biological processes, such as the modification of motor neurons, the transmission of nerve signals at the nerve-muscle junction, the regulation of skeletal muscle energy metabolism and mitochondrial quality, and the expression of myogenesis factors. PARK gene family regulates skeletal muscle mass, functions through a multi-level regulatory system, and plays a key role in the occurrence and development of skeletal myopathy. In this review, we summarize the structural characteristics, functions, and research of the PARK gene family in skeletal myopathy, providing a theoretical foundation and future research direction for in-depth study of the molecular mechanism for skeletal myopathy and giving references to further study on the role of PARK family in the development, the pathology, clinical diagnosis, and treatment of skeletal myopathy.

PARK gene family; inclusion body myositis; infective myositis; atrophy; duchenne; skeletal muscle injury; mitochondrial myopathy

2022-04-11;

2022-05-13;

2022-06-06

國家重點研發(fā)計劃(編號：2020YFA0803800)，國家自然科學(xué)基金委面上項目(編號：31971097)，上海市“科技創(chuàng)新行動計劃”優(yōu)秀學(xué)術(shù)/技術(shù)帶頭人計劃(編號：21XD1403200)，中國上海前沿運動與代謝健康科學(xué)研究基地以及中醫(yī)代謝疾病多學(xué)科交叉創(chuàng)新團隊項目(編號：ZYCXTD-D-202001)資助[Supported by the National Key R&D Program of China (No. 2020YFA0803800), the National Natural Science Foundation of China (No. 31971097), Shanghai Academic/technology Research Leader of the Shanghai Science and Technology Innovation Program (No. 21XD1403200) and the Construction Project of High-Level Local Universities in Shanghai and Multidisciplinary Cross-innovation Team of Metabolic Diseases in Chinese Medicine (No. ZYYCXTD-D-202001)]

張爽，在讀博士研究生，研究方向：運動人體科學(xué)。E-mail: zhangshuang1194@126.com

陳佩杰，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：運動康復(fù)。E-mail: chenpeijie@sus.edu.cn

王茹，博士，教授，博士生導(dǎo)師：運動、營養(yǎng)與代謝疾病康復(fù)。E-mail: wangru@sus.edu.cn

10.16288/j.yczz.22-105

(責(zé)任編委: 宋質(zhì)銀)