中性粒細胞與淋巴細胞比率和血小板與淋巴細胞比率對于急性肺栓塞的預(yù)后價值

王勇，江利沙，熊試，陳春艷

（自貢市第三人民醫(yī)院檢驗科，四川 自貢 643020）

0 引言

急性肺栓塞（PE）是一種嚴重的心血管疾病，具有較高的發(fā)病率和死亡率[1-2]。不過，肺栓塞的短期病死率差異較大(2%-95% )[3]，主要取決于栓塞的嚴重程度。盡管醫(yī)學技術(shù)和藥物得到了快速發(fā)展和進步，但PE的預(yù)后仍不理想。這種高死亡率可能部分取決于有效預(yù)測預(yù)后生物標志物的缺乏。目前，臨床上反映肺栓塞程度的檢測指標主要有肺栓塞嚴重程度指數(shù)(sPESI)、右心室功能障礙參數(shù)、腦鈉素(BNP)、N末端腦鈉素(NT-proBNP)、肌鈣蛋白、心臟脂肪酸結(jié)合蛋白等[4-5]。但這些指標的分析結(jié)果往往并不一致，在臨床中很難推廣應(yīng)用，尤其是在缺乏相應(yīng)檢測設(shè)備的發(fā)展中國家。

近年來，中性粒細胞與淋巴細胞比率（NLR）及血小板與淋巴細胞比率（PLR）作為與白細胞計數(shù)相比更好的炎癥指標逐漸被報道[6-7]?；谘装Y和免疫學的比率，NLR 和 PLR 被確定為癌癥或心臟相關(guān)死亡率的預(yù)后指標的同時也為急性PE的預(yù)后預(yù)測提供了途徑。但既往研究都為小樣本研究，關(guān)于NLR和PLR在PE中的預(yù)后作用的觀點仍然存在爭議。因此，考慮到缺乏證據(jù)，本Meta分析的目的是系統(tǒng)回顧已發(fā)表的文獻，全面系統(tǒng)地評估 NLR 和 PLR 在 PE 中的預(yù)后價值。研究結(jié)果可為臨床實踐提供參考。

1 方法

1.1 文獻檢索

通過計算機系統(tǒng)的檢索Pubmed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)庫從建庫至2021年01月相關(guān)文獻，并手工檢索中、英文已發(fā)表的資料和會議論文并追索納入文獻的參考文獻。英文檢索詞包括：Neutrophil lymphocyte ratio, Platelet lymphocyte ratio, Pulmonary embolism, NLR, PLR；中文檢索詞包括：中性粒細胞淋巴細胞比率，血小板淋巴細胞比率，肺栓塞。

1.2 納入和排除標準

納入標準：①研究對象為被診斷為PE的患者；②研究評估了治療前NLR和/或PLR與預(yù)后之間的關(guān)聯(lián)；③研究報告了預(yù)處理NLR和/或PLR及其臨界值；④可獲得真陽性、假陽性、真陰性和假陰性的絕對數(shù)量；⑤以隨機對照試驗（randomized controlled trial，RCT）、回顧性隊列研究（retrospective cohort study，RCS）為主；⑥本研究無語言限制，且納入中文文獻為北大核心期刊出版。

排除標準：①個案報道、摘要、會議報告或者實驗論文；②沒有全文，同時從摘要中不能提取有效數(shù)據(jù)的研究；③研究是非臨床或非人類研究。

1.3 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量學評價

2位評價者獨立檢索文獻、資料提取并進行質(zhì)量評分，如遇到不一致的情況，則通過雙方討論或征求第3位評價者意見。數(shù)據(jù)不全時，盡可能通過與通信作者取得聯(lián)系獲得。提取的基本信息包括第一作者、年份、國家、研究設(shè)計、年齡、樣本量、觀察指標。

采用Jadad 量表[8]對RCT研究進行質(zhì)量學評分，分數(shù)≥3分表明該 RCT 是相對高質(zhì)量的研究。采用紐卡斯爾-渥太華量表(NOS)對非RCT研究進行質(zhì)量學評分，該量表已被廣泛用于非隨機研究的質(zhì)量學評價中[9]。該評估量表對納入研究的質(zhì)量評分，主要包括3個方面：研究對象的選擇、研究群體的可比性和結(jié)局評估。該量表最高評分為9分，如果分數(shù)＞5分，表明該研究方法質(zhì)量較高。

1.4 統(tǒng)計分析

所有分析都采用STATA12.0軟件進行，對研究中的連續(xù)性變量、二分類變量分別采用均數(shù)差（Mean difference,MD）、率差（Odds ratio ,OR）為效應(yīng)指標計算它們的合并值及 95%CI。設(shè)定P = 0.05為顯著性水平，分析前先進行異質(zhì)性檢驗，再行Meta分析合并統(tǒng)計量，異質(zhì)性大小采用I2評估，若I2≤ 50.0%，表示無明顯異質(zhì)性 ；若I2＞50.0%，表示存在明顯異質(zhì)性；若各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，首先分析異質(zhì)性來源，如無明顯臨床異質(zhì)性，則采用隨機效應(yīng)模型(Random Effects,RE)分析。敏感性分析采用去除單項研究法。采用漏斗圖估計潛在的發(fā)表偏倚。漏斗圖的不對稱性采用Begg和Egger檢驗。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索與納入研究特征及質(zhì)量學評價

文獻檢索流程圖如圖1所示。通過系統(tǒng)檢索，共檢索了108篇文獻；去除重復性研究文獻后剩余28篇，再進行全文閱讀后，排除19篇個案報道或非對照研究。最后，本Meta分析共納入9個回顧性隊列研究[10-18]，共4515例患者。納入研究基本特征及質(zhì)量評分如表1?？偟膩碚f，納入的研究顯示出較高的方法學質(zhì)量。因此，納入研究都為高質(zhì)量研究。

表1 納入研究特征及質(zhì)量學評分

圖1 納入文獻檢索流程圖

2.2 Meta 分析結(jié)果

2.2.1 中性粒細胞與淋巴細胞比率的預(yù)后價值

6項研究評估了NLR對 PE 的預(yù)后價值。異質(zhì)性檢驗提示各研究間無顯著異質(zhì)性（I2=0.0%，P=0.719），選用固定效應(yīng)模型進行合并。分析結(jié)果顯示，NLR升高患者的總體（短期和長期）死亡率明顯高于NLR低的患者[OR=9.99,95 % CI 6.57-15.20，P=0.000]（圖2）。

圖2 NLR預(yù)測總體死亡率比較的森林圖

6項研究評估了 NLR 對PE 患者的短期（住院和30天）預(yù)后價值。異質(zhì)性檢驗提示各研究間無顯著異質(zhì)性（I2=0%，P=0.579），選用固定效應(yīng)模型進行合并。分析結(jié)果顯示，NLR升高患者的短期死亡率仍高于NLR低的患者[OR=5.82,95 % CI 4.34-7.82，P=0.000],（圖3）。

圖3 NLR短期預(yù)測價值比較的森林圖

2.2.2 血小板與淋巴細胞比值的預(yù)后價值

5篇文獻中有6項隊列研究報道了PLR在PE中的預(yù)后價值。異質(zhì)性檢驗提示各研究間無顯著異質(zhì)性（I2=13.1%，P=0.331），選用固定效應(yīng)模型進行合并。分析結(jié)果顯示，與低PLR相比，高PLR患者的總死亡率更高[OR=6.34, 95 % CI 4.56-8.81,P=0.000],（圖4）。

圖4 PLR預(yù)測總體死亡率比較的森林圖

6項隊列研究中4項研究評估了PLR在PE患者中的短期（住院和30天）預(yù)后價值。異質(zhì)性檢驗提示各研究間無顯著異質(zhì)性（I2=43.7%，P=0.149），選用固定效應(yīng)模型進行合并。分析結(jié)果顯示，高PLR患者的短期死亡率較高于PLR低的患者[OR=6.30，95% CI3.89-10.22，P=0.000]，（圖5A）。并且2項研究評估了PLR在PE患者中的長期預(yù)后價值[OR=6.11，95% CI3.90-9.55，P=0.000]，研究 間無顯著異質(zhì)性（I2=0.0%，P=0.423)（圖 5B）。

圖5 PLR預(yù)測短期死亡率和長期預(yù)后價值比較的森林圖

2.2.3 敏感性分析和發(fā)表偏移

通過序列去除法進行敏感性分析，來評價本研究總體結(jié)果的穩(wěn)定性,以調(diào)查每一項研究對匯總結(jié)果的潛在影響。通過基于NLR和PLR總體死亡率數(shù)據(jù)敏感性分析表明，任何單項研究均被省略，合并OR及其 95%CI未受到明顯影響，（圖6AB）。因此，本研究的結(jié)果是穩(wěn)定可靠的。

圖6 基于總體死亡率數(shù)據(jù)納入研究的敏感性分析

基于NLR和PLR總體死亡率數(shù)據(jù)，本研究通過Begg檢驗和Egger檢驗評價了其發(fā)表偏倚。Begg檢驗漏斗圖外觀對稱，表明該分析無明顯發(fā)表偏倚（NLR:P=0.851；PLR:P=0.348）（圖7）。并且Egger 的檢驗也表明沒有發(fā)表偏倚（NLR:P=0.913；PLR:P=0.367）。

圖7 基于總體死亡率數(shù)據(jù)納入研究的發(fā)表偏移Begg檢驗

3 討論

急性PE是一種常見的心血管疾病，僅次于冠心病和高血壓，具有并發(fā)癥重、病死率高特點。因此，急性PE的準確風險分層對于確定預(yù)后至關(guān)重要。尋找經(jīng)濟方便的新預(yù)后因素將有助于識別高?；颊卟⒓皶r采取有效措施預(yù)防不良后果。對于PE，雖然目前已有許多預(yù)后指標，如肌鈣蛋白、右心室功能障礙適應(yīng)證等[5]。但是大多數(shù)指標結(jié)果缺乏一致性，而且難以在臨床環(huán)境中應(yīng)用或無法常規(guī)測量。既往有研究表明，急性PE可引起再灌注損傷，并增加肺組織氧化應(yīng)激、髓過氧化物酶和活性氧水平[19]。此外，肺動脈阻塞引起的嚴重缺氧可能會增加神經(jīng)激素和腎上腺素能系統(tǒng)的活性，并導致炎性細胞因子的釋放。這種反應(yīng)可能會加重患者的血栓形成和病情嚴重程度[20]。上述結(jié)果均提示炎癥在急性PE的發(fā)病機制中起重要作用。同時，既往研究發(fā)現(xiàn)癌癥患者的白細胞水平與靜脈血栓栓塞癥和死亡率顯著相關(guān)[21]，并且認為白細胞（WBC）和亞群的比例有望成為心血管疾病新的炎癥標記物[22]。特別是Afzal等人第一次報道白細胞和PE之間的聯(lián)系后，白細胞水平與肺出血和腦梗塞嚴重程度的關(guān)系被廣泛關(guān)注，主要表現(xiàn)在中性粒細胞對動脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)[23]。另一方面，在急性應(yīng)激狀態(tài)下，如心肌梗死和肺栓塞，淋巴細胞減少通常繼發(fā)于皮質(zhì)類固醇水平升高，并與不良的心血管結(jié)局有關(guān)。并且血小板在炎癥事件和血栓形成中也起著關(guān)鍵作用。因此，血液學指標中，特別是NLR和PLR有望作為判斷PE預(yù)后的炎癥標志物[7]。雖然既往對于NLR和PLR在急性PE中的預(yù)測價值有較多研究，但多局限于病例報告和小樣本量，缺乏大樣本研究。 因此本meta分析的目的是評估NLR/PLR對PE的預(yù)后預(yù)測價值，并生成到目前為止最全面的證據(jù)。

本分析納入9篇文獻，共4515名患者，這可能是用于比較NLR/PLR對PE的預(yù)后預(yù)測價值的最大樣本。根據(jù)NOS量表評估模型，此meta分析納入文獻中評分為8分[13,15-16]三篇，7分[10-11,17]三篇，6分[12,14,18]三篇，表示在患者選擇、可比性和結(jié)果測量方面的高質(zhì)量性。我們的分析結(jié)果顯示高水平的 NLR增加了近9倍的短期死亡風險和近10倍的總體死亡風險。高水平的PLR增加了近7倍的短期死亡風險和近6倍的長期死亡風險和總體死亡風險。均提示NLR和PLR是PE死亡率的有力指標。可能原理是高NLR值反映中性粒細胞的增加及淋巴細胞的相對減少。同時全身性炎癥患者體內(nèi)循環(huán)中血小板數(shù)量顯著增加，淋巴細胞減少，從而導致PLR值相應(yīng)升高。此外，中性粒細胞能產(chǎn)生氧自由基、彈性蛋白酶、髓過氧化物酶等多種炎癥介質(zhì)，大量的炎性介質(zhì)造成組織損傷釋放組織因子，導致血栓栓塞事件的發(fā)生[24]。近年肺栓塞嚴重程度指數(shù)做為預(yù)測急性PE患者臨床預(yù)后的有效模型被廣泛使用，然而，在這些評分系統(tǒng)中沒有考慮WBC及其亞型[25]。我們的薈萃分析發(fā)現(xiàn)NLR和PLR是PE死亡率的有力標記物。也許有必要將NLR和PLR添加到sPESI評分中，以進行準確的風險分層。

此外，該分析也存在一定局限性。第一，該分析納入文獻為回顧性隊列研究,這可能會削弱分析結(jié)果的可靠性；第二，收錄文獻數(shù)量較少。我們沒有足夠的文件進行子組分析。第三，許多因素和條件都會影響NLR和PLR的水平。近年來關(guān)于NLR和PLR在疾病中的研究呈上升趨勢，NLR和PLR沒有精確的分界值。因此，未來需要開展更多大樣本、高質(zhì)量的隨機對照研究來進來一步驗證其預(yù)測價值。