原發(fā)輸尿管神經(jīng)內(nèi)分泌癌合并尿路上皮癌1例*

張 彪 侯 倩 楊樹軍 杜天賜 尚攀峰

(蘭州大學(xué)第二醫(yī)院泌尿外科，蘭州 730030)

泌尿系神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma，NEC)比較罕見，占泌尿系腫瘤的0.5%[1]。輸尿管NEC更為罕見，多數(shù)以個案形式報道，臨床表現(xiàn)及影像學(xué)均不典型，診斷主要依靠病理檢查及免疫組化。我院2021年3月收治1例輸尿管NEC合并尿路上皮癌(urothelial carcinoma，UC)，報道如下。

1 臨床資料

男，73歲。間斷性肉眼全程血尿1年，加重半個月于2021年3月22日入院。查體未見明顯異常。泌尿系增強CT示：左側(cè)輸尿管下段走行區(qū)團塊狀軟組織影，大小5.0 cm×4.0 cm，考慮輸尿管腫瘤；左腎體積縮小，左側(cè)腎盂、輸尿管中上段擴張積水，左側(cè)輸尿管膀胱入口處局限性增厚；盆腔內(nèi)未見腫大淋巴結(jié)(圖1)。膀胱鏡檢查示：左輸尿管口未見血尿噴出，膀胱內(nèi)可見血凝條，余未見異常。根據(jù)影像學(xué)及膀胱鏡檢查結(jié)果，診斷為輸尿管腫瘤。心電圖、心臟超聲、胸片均未見明顯異常。血常規(guī)：紅細胞4.01×1012/L，血紅蛋白126 g/L；尿常規(guī)：隱血(+++)，紅細胞5935/μl；血肌酐132.7 μmol/L；總前列腺特異性抗原、游離前列腺特異性抗原未見異常。原發(fā)性高血壓4年，服用硝苯地平緩釋片，血壓控制可。完善術(shù)前準備后于2021年4月1日行機器人輔助根治性腎輸尿管切除術(shù)(radical nephreterectomy，RNU)。全身麻醉成功后留置導(dǎo)尿，取右側(cè)臥位，墊高腰橋并固定，消毒鋪單。取正中線臍上2 cm處置入12 mm trocar作為輔助孔，左鎖骨中線自髂前上嵴上緣起間隔約8 cm做4個切口(髂前上嵴、左側(cè)下腹部、平臍、肋緣下)，分別置入8 mm trocar,置入腹腔鏡及機械臂后打開結(jié)腸旁溝后腹膜,游離、推開結(jié)腸,游離腎臟下極的外、背側(cè),內(nèi)側(cè)平面游離出左側(cè)輸尿管，沿左側(cè)輸尿管向上游離顯露腎門，暴露左腎靜脈及左腎動脈，近端用2個血管夾，遠端用1個血管夾夾閉并剪斷左腎動脈，同法夾閉并剪斷左腎靜脈，繼續(xù)游離腎后面、腎前面及腎上極，保留腎上腺，將腎臟完全游離。在腎下極找出輸尿管，向下游離輸尿管至近髂嵴水平后上血管夾夾閉，調(diào)整患者為頭低腳高位并調(diào)整機器臂方向，沿輸尿管走行向下分離，距腎盂約15 cm處見大小約5 cm×4 cm隆起型腫物，與周圍組織輕度粘連，繼續(xù)向下分離直至輸尿管膀胱入口處，用血管夾夾閉輸尿管末端，略用力牽拉將此處膀胱行袖套狀切除，用可吸收線縫合。取出標本，分別留置左側(cè)盆腔及腎窩引流管，關(guān)閉切口。手術(shù)時間120 min，出血量20 ml,未輸血。術(shù)后病理：輸尿管浸潤性惡性腫瘤，形態(tài)結(jié)合免疫組化染色，診斷NEC(占腫瘤80%)，伴高級別UC(占腫瘤20%)，見圖2，腫瘤大小5 cm×4 cm×3 cm，癌組織侵犯脈管，脈管內(nèi)見瘤栓，輸尿管斷端未見癌侵及；腎盂和腎實質(zhì)見癌組織侵及；顯微鏡下見腫瘤細胞核深染，高核質(zhì)比，核分裂象增多(圖3)。免疫組織化染色：CD56(+)(圖4)，Syn(+)(圖5)，CgA(-)，GATA3(-)，CK7(-)，AR(-)，CK20(-)，p63(-)，PSA(-)，UroplakinⅢ(-)，p53(突變型)，D2-40(部分+)，Ki-67(80%+)(圖6)，CD34(血管+)。術(shù)后恢復(fù)可，術(shù)后2 d通氣，術(shù)后3 d流質(zhì)飲食并拔出尿管，術(shù)后5 d拔出盆腔及腎窩引流管，術(shù)后6 d出院，囑患者出院后腫瘤內(nèi)科行進一步化療，患者及家屬拒絕化療。2021年7月(術(shù)后3個月)復(fù)查CT未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，規(guī)律隨訪8個月，患者未訴特殊不適。

2 討論

NEC起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細胞,是一類能夠?qū)返那绑w攝取,通過脫羧作用,合成和分泌胺及多肽激素的惡性腫瘤[2]。NEC可以出現(xiàn)在身體的許多器官中，最常見于肺和胃腸道。只有少數(shù) NEC 位于泌尿生殖道的病例報道，其中以膀胱為主，起源于輸尿管的NEC極為罕見[1]，同時合并UC的輸尿管NEC更為罕見。輸尿管NEC作為一種罕見腫瘤，組織發(fā)生機制尚不清楚，已經(jīng)提出幾種假設(shè)來解釋輸尿管NEC的發(fā)展：①UC病變中神經(jīng)內(nèi)分泌化生的發(fā)生；②泌尿道神經(jīng)內(nèi)分泌細胞惡變；③胚胎發(fā)生過程中鎖定在輸尿管內(nèi)的神經(jīng)嵴來源細胞發(fā)生惡變；④干細胞分化為神經(jīng)內(nèi)分泌譜系[3,4]。本例病理結(jié)果為UC和NEC共存，符合UC病變中神經(jīng)內(nèi)分泌化生和干細胞分化為神經(jīng)內(nèi)分泌譜系這2種假設(shè)，但由于這種疾病罕見，期待更多的研究證實上述假設(shè)。

輸尿管NEC中位發(fā)病年齡為66.5歲，以男性居多，臨床表現(xiàn)與上尿路尿路上皮癌(upper tract urothelial carcinoma，UTUC)類似，主要以無痛性全程肉眼血尿或腰痛就診[5]。B超、CT及MRI等影像學(xué)檢查絕大多數(shù)能較好地顯示腫瘤的大小、位置、形態(tài)，并初步判斷腫瘤是否外侵以及盆腔淋巴結(jié)腫大情況，但對判斷腫瘤類型意義不大[6]。本例以間斷全程肉眼血尿就診，泌尿系增強CT診斷為輸尿管腫瘤，但未確認腫瘤類型。歐洲泌尿外科學(xué)會(European Association of Urology，EAU)指南[7]建議對于術(shù)前影像學(xué)和細胞學(xué)檢查不足以對腫瘤進行診斷或危險分層，推薦輸尿管鏡檢查(ureteroscopy，URS)和活檢，本例根據(jù)影像學(xué)診斷為輸尿管腫瘤，故未行URS和活檢。輸尿管NEC的診斷主要依靠病檢及免疫組化，神經(jīng)內(nèi)分泌標記(CD56、CgA、Syn)和上皮標記(CKpan、CK7)有助于該病診斷，其中Syn是NEC最敏感的指標[8,9]。但Syn(+)并不能診斷為 NEC，胰腺實性假乳頭狀瘤和腎上腺皮質(zhì)癌也可以表達Syn，診斷NEC需要2個或2個以上的神經(jīng)內(nèi)分泌標記(CD56、CgA、Syn)陽性[8]。本例免疫組化CD56(+)、Syn(+)，顯微鏡下見腫瘤細胞核深染，高核質(zhì)比，核分裂象增多，部分區(qū)域尿路上皮呈乳頭狀增生，細胞排列紊亂，大小不一致，診斷為輸尿管NEC合并UC。本例CgA(-)，泌尿系NEC CgA 陽性率不如 Syn、CD56 陽性率高，郭愛桃等[6]報道16例泌尿系NEC，其中Syn(+)14例，CD56(+)16例，CgA(+)7 例。由于缺乏可靠的輸尿管NEC術(shù)前證據(jù)，大多數(shù)病例是按照UTUC的手術(shù)治療標準，行經(jīng)腹或經(jīng)后腹膜RNU[10,11]。本例術(shù)前診斷輸尿管腫瘤，且腫瘤位于輸尿管下段盆腔內(nèi)，遂選擇機器人輔助經(jīng)腹RNU。輸尿管NEC通常較大并且在診斷時可能已經(jīng)轉(zhuǎn)移，應(yīng)盡早進行根治性切除[12]，根治性完全切除腫瘤可顯著提高生存率和生活質(zhì)量。

輸尿管NEC的預(yù)后很差，手術(shù)、放療、鉑類輔助或新輔助化療在內(nèi)的多模式治療方法可緩解病情并防止廣泛轉(zhuǎn)移[13,14]。Ouzzane等[5]報道39例上尿路小細胞NEC中，15例術(shù)后采用輔助化療，67%的患者以鉑為基礎(chǔ)，40%的患者采用依托泊苷和順鉑(EP方案)聯(lián)合用藥，單純手術(shù)和接受輔助化療患者中位生存期分別為12、24個月，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。最近報道的1例輸尿管NEC接受EP方案新輔助化療后行腹腔鏡RNU，隨后接受輔助化療和放療，隨訪1年無復(fù)發(fā)[15]。74%輸尿管NEC確診時已處于pT3～pT4期并且可能已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移[5,12]，最常見的轉(zhuǎn)移部位是肺、遠處淋巴結(jié)和肝臟，一旦發(fā)生轉(zhuǎn)移，平均生存時間不到2個月[16]。因此，單純根治性手術(shù)切除通常不能阻止疾病進展，術(shù)后化療和放療是有效治療的必要條件，對于已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移患者的化療以鉑類藥物為基礎(chǔ)。本例術(shù)后病理提示腫瘤侵犯腎盂及腎實質(zhì)，且脈管內(nèi)見癌栓，應(yīng)行進一步化療，但遺憾的是本例術(shù)后拒絕化療。輸尿管小細胞NEC患者術(shù)后6個月膀胱復(fù)發(fā)率僅為3.1%[16]，遠低于UTUC，故本例術(shù)后未行膀胱灌注化療。規(guī)律隨訪8個月未見腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，提示早期根治性手術(shù)非常重要。

綜上所述，輸尿管NEC作為一種罕見的腫瘤，臨床癥狀和影像學(xué)表現(xiàn)是非特異性的，給早期診斷帶來很大的困難，確診主要依靠病理及免疫組化。與UC相比，預(yù)后較差，目前暫無標準的治療方法。手術(shù)切除和術(shù)后化療仍是輸尿管NEC最常見的治療方法。