膽總管結(jié)石內(nèi)鏡治療的遠(yuǎn)期并發(fā)癥與Oddi括約肌功能保護(hù)的研究進(jìn)展*

李思萱 綜述 田雪麗 黃永輝 審校

(北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科，北京 100191)

膽結(jié)石是臨床上最常見的良性膽道系統(tǒng)疾病。盡管大多數(shù)膽結(jié)石患者無明顯的臨床癥狀，10%～25%的患者會發(fā)展為膽道疼痛，或出現(xiàn)膽囊炎、胰腺炎等并發(fā)癥[1]。膽總管結(jié)石在我國的患病率最高，占膽結(jié)石患者的5%～29%[2]。隨著內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展，膽總管結(jié)石的治療越來越趨向于微創(chuàng)化發(fā)展，目前內(nèi)鏡手術(shù)已經(jīng)成為膽總管結(jié)石的首選治療方式[3]。盡管內(nèi)鏡取石已發(fā)展為一項安全、成熟的技術(shù)，術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥，包括復(fù)發(fā)性結(jié)石、膽囊炎、膽管炎等也逐漸受到重視。內(nèi)鏡取石術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生與Oddi括約肌結(jié)構(gòu)的破壞與功能的減弱或喪失密切相關(guān)。本文對膽總管結(jié)石內(nèi)鏡取石術(shù)后遠(yuǎn)期并發(fā)癥及目前臨床上保護(hù)Oddi括約肌功能的方法進(jìn)行文獻(xiàn)總結(jié)。

1 Oddi括約肌的解剖結(jié)構(gòu)與生理功能

Oddi括約肌是包繞在膽總管末端、主胰管和Vater壺腹部周圍的神經(jīng)肌肉復(fù)合體，主要由膽總管括約肌、胰管括約肌、壺腹部括約肌組成，長度4～6 mm[4]。三部分括約肌相互配合，通過自主收縮和舒張共同調(diào)節(jié)膽道和胰管壓力，從而維持肝、膽、胰系統(tǒng)微生態(tài)的穩(wěn)定。

Oddi括約肌主要具有3種生理功能：調(diào)節(jié)進(jìn)入十二指腸的膽汁量；防止十二指腸內(nèi)容物反流至膽管和胰管；充盈膽囊[5]。其生理功能的實(shí)現(xiàn)主要依賴于Oddi括約肌Cajal細(xì)胞引起的節(jié)律性的主動收縮，即蠕動波。內(nèi)鏡下Oddi括約肌測壓術(shù)(sphincter of Oddi manometry，SOM)是直接評價Oddi括約肌運(yùn)動與功能的唯一方法[6]。SOM的相關(guān)研究表明，Oddi括約肌的基礎(chǔ)壓力約為15 mm Hg，在此基礎(chǔ)上疊加的蠕動波起源于膽總管下端，收縮頻率為2～6次/min，壓力范圍為十二指腸腔壓力以上50～140 mm Hg，收縮方向主要是順行[5]。正常情況下，Oddi括約肌基礎(chǔ)壓高于膽管壓或胰管壓，膽管壓高于十二指腸內(nèi)壓，從而可以有效防止腸膽反流、細(xì)菌逆行感染等病理情況的發(fā)生。

2 膽總管結(jié)石內(nèi)鏡治療的遠(yuǎn)期并發(fā)癥

目前，內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)是單純膽總管結(jié)石的主要診斷方式。2016年歐洲指南推薦術(shù)者應(yīng)根據(jù)乳頭和膽道解剖、結(jié)石的位置、大小、數(shù)量決定具體的取石方式，包括內(nèi)鏡下乳頭括約肌切開術(shù)(endoscopic sphincterotomy，EST)、內(nèi)鏡下乳頭括約肌球囊擴(kuò)張術(shù)(endoscopic papillary balloon dilation，EPBD)、內(nèi)鏡下乳頭括約肌大球囊擴(kuò)張術(shù)(endoscopic papillary large balloon dilation，EPLBD)[3]。EPLBD主要用于大結(jié)石、困難結(jié)石的治療，可單獨(dú)應(yīng)用或與內(nèi)鏡下乳頭括約肌小切開術(shù)(small endoscopic sphincterotomy，sEST)聯(lián)合應(yīng)用[7]。

內(nèi)鏡手術(shù)完全或部分破壞Oddi括約肌的完整性，阻斷Oddi括約肌的神經(jīng)回路，引發(fā)其抗反流等功能的喪失，從而導(dǎo)致多種遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生，包括復(fù)發(fā)性膽管結(jié)石、膽囊炎、膽管炎、膽管惡性腫瘤[7～9]。Oddi括約肌基礎(chǔ)壓力、膽管十二指腸壓力梯度在EST術(shù)后15年仍維持低位，僅有少數(shù)患者可以觀察到殘存Oddi括約肌的蠕動波[10]。

2.1 復(fù)發(fā)性膽管結(jié)石

內(nèi)鏡取石術(shù)后Oddi括約肌功能障礙所引起的腸膽反流是結(jié)石復(fù)發(fā)的主要原因。Tanaka等[11]和Kageoka等[12]報道EST術(shù)后分別有12.3%(44/359)、11.1%(29/262)患者結(jié)石復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時間分別為術(shù)后平均33、39.3月。Kojima等[13]報道EPBD術(shù)后6.8%(31/453)患者結(jié)石復(fù)發(fā)。Murabayashi等[14]報道EPLBD術(shù)后17%(16/93)患者結(jié)石復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時間平均術(shù)后12.7月。

EPBD可以有效降低結(jié)石復(fù)發(fā)。一項傾向性得分匹配的隊列研究[15]顯示，EPBD組和EST組結(jié)石復(fù)發(fā)率分別為8.5%和15.0%(P=0.044)。EPBD術(shù)后18 d相較于術(shù)前Oddi括約肌基礎(chǔ)壓力保留約70%，Oddi括約肌收縮相位壓力無明顯變化[13]。Natsui等[16]報道對于直徑≤8 mm膽管小結(jié)石患者，EPBD組結(jié)石復(fù)發(fā)率4.4%，顯著低于EST組12.7%(P=0.048)；EPBD是直徑>8 mm膽管結(jié)石患者發(fā)生遠(yuǎn)期并發(fā)癥的獨(dú)立危險因素。

內(nèi)鏡取石術(shù)后復(fù)發(fā)的結(jié)石類型與術(shù)前的結(jié)石類型無關(guān)，大多數(shù)為膽色素性[11，12]。膽色素結(jié)石的形成與革蘭氏陰性菌釋放的β-葡萄糖醛酸酶有關(guān)[11]。Fujimoto等[17]報道膽道積氣是EST術(shù)后復(fù)發(fā)性膽管結(jié)石的獨(dú)立危險因素，并促進(jìn)十二指腸內(nèi)容物反流至膽管。Jeon等[18]報道內(nèi)鏡取石術(shù)后復(fù)發(fā)組膽總管直徑僅恢復(fù)(1.4±2.3)mm，顯著小于非復(fù)發(fā)組(2.7±1.7)mm(P=0.002)，提示膽汁淤積在其中起一定的作用。Oliveira-Cunha等[19]推測術(shù)后復(fù)發(fā)性結(jié)石的發(fā)生與細(xì)菌上行感染膽道、膽汁淤積有關(guān)。綜上所述，內(nèi)鏡取石術(shù)后Oddi括約肌功能喪失，出現(xiàn)腸膽反流和膽道細(xì)菌定植，細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素、酶等誘發(fā)膽色素性結(jié)石的產(chǎn)生；同時，膽汁淤積使膽汁中細(xì)胞毒性成分持續(xù)刺激膽管系統(tǒng)，導(dǎo)致慢性炎癥的發(fā)生。

2.2 膽囊炎和膽管炎

Fujimoto等[17]報道EST術(shù)后7.5%(39/522)患者并發(fā)膽囊炎，中位發(fā)病時間為EST后3.2年，且膽囊炎均繼發(fā)于EST后新發(fā)的膽囊結(jié)石，與術(shù)后膽道積氣有關(guān)，提示腸膽反流在其中的重要作用。Li等[20]研究顯示，EPBD術(shù)后膽道積氣的發(fā)生率與球囊擴(kuò)張直徑呈正相關(guān)，提示小直徑EPBD可有效減少反流所導(dǎo)致的遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生。此外，Lee等[21]報道急性膽囊炎發(fā)生的危險因素包括內(nèi)鏡取石后未發(fā)生膽管擴(kuò)張(膽總管直徑<11 mm)或黃疸(總膽紅素<1.3 mg/dl)，提示該類患者可考慮做預(yù)防性膽囊切除術(shù)。

Lu等[22]報道EST和EPBD術(shù)后遠(yuǎn)期分別有10.34%(51/493)和4.12%(7/170)患者發(fā)生膽管炎，前者的發(fā)生率明顯高于后者，2組患者的基本情況并無顯著差異。這可能與EST直接破壞Oddi括約肌后引起長期腸膽反流，EPBD僅引起一過性腸膽反流有關(guān)[23]。

2.3 膽管惡性腫瘤

內(nèi)鏡手術(shù)是否增加膽管惡性腫瘤的發(fā)生仍存在爭議。理論上，Oddi 括約肌完整性遭到破壞，胰膽反流和腸膽反流時間延長導(dǎo)致膽道細(xì)菌移植，膽汁淤積導(dǎo)致脫氧膽酸鹽和磷脂酶A2等細(xì)胞毒性成分反復(fù)刺激上皮細(xì)胞，從而引起膽管慢性炎癥，最終增加膽管上皮細(xì)胞異常增殖、惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險[24]。Tanaka等[11]報道410例EST術(shù)后3例新發(fā)膽管癌，發(fā)病時間分別為術(shù)后3、59、119個月。

一項前瞻性病例對照研究[25]將50例分為EST組和對照組，每組25例，前者因膽道良性疾病接受EST，后者未進(jìn)行過內(nèi)鏡手術(shù)，膽道系統(tǒng)細(xì)胞學(xué)檢查和p53免疫學(xué)檢查顯示，2組均未發(fā)現(xiàn)可疑或陽性的惡性腫瘤樣本，EST組和對照組上皮異型率分別為32%和8%，前者顯著高于后者(P=0.034)。因此，內(nèi)鏡手術(shù)可能引起膽管上皮反應(yīng)性增生，而非癌前病變。對瑞典人群的一項大型隊列研究[26]顯示，27 708例因良性疾病行ERCP后，膽管、肝臟、胰腺惡性腫瘤發(fā)生率顯著提高，但是否行EST對惡性腫瘤的發(fā)生率無明顯影響。膽囊切除術(shù)患者比未切除者ERCP后2年及以上發(fā)生膽管、肝臟、胰腺惡性腫瘤的風(fēng)險顯著降低，前者標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)生率比(standarized incidence ratios,SIR)為2.3(95%CI：1.8～2.9)，后者SIR為3.4(95%CI：3.0～4.0)。同時，Mortensen等[27]研究顯示，隨著隨訪時間的延長，惡性腫瘤發(fā)生率逐漸降低，術(shù)后第1、2、3～5、>5年發(fā)生率分別為404/100 000人年、79/100 000人年、42/100 000人年、27/100 000人年。以上研究結(jié)果提示，惡性腫瘤風(fēng)險的提高與ERCP或EST的操作過程無關(guān)，與膽總管結(jié)石等良性疾病本身有關(guān)，或是已存在的早期膽管惡性腫瘤被漏診[28]。因此，內(nèi)鏡取石很可能與膽管惡性腫瘤的發(fā)生無關(guān)。

3 Oddi括約肌功能的保護(hù)

內(nèi)鏡手術(shù)取石對Oddi括約肌的損害與許多遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)，因此，人們越來越重視如何在術(shù)中保留Oddi括約肌的功能或在術(shù)后促進(jìn)Oddi括約肌的修復(fù)。

3.1 替代EST的內(nèi)鏡術(shù)式

臨床上EPBD和EPBLD可以作為膽總管結(jié)石的一線治療方式，從而代替EST進(jìn)行取石[1，29]。一項關(guān)于EPBD是否保留Oddi括約肌功能的隨機(jī)對照研究[30]顯示，EPBD對Oddi括約肌的保護(hù)并不完全，EPBD術(shù)后1年膽道壓力各項數(shù)值較術(shù)后1周有明顯恢復(fù)(P<0.05)，但仍顯著低于術(shù)前(P<0.01)。相比EST，EPBD術(shù)后1周、1年SOM各項指標(biāo)更優(yōu)(P<0.01)，說明后者能更好保留括約肌功能，從而減少遠(yuǎn)期膽道并發(fā)癥的發(fā)生率。然而，一項包含25項隨機(jī)對照研究的meta分析[31]顯示，相對于其他內(nèi)鏡手術(shù)，EPBD一次取石成功率較低、機(jī)械碎石應(yīng)用率較高，十二指腸穿孔、出血發(fā)生率較低，術(shù)后胰腺炎發(fā)生率較高。綜上，EPBD更適用于伴發(fā)壺腹周圍憩室、凝血功能障礙，且結(jié)石直徑較小(<8 mm)的患者，因此，其在臨床上的應(yīng)用較為局限。對于直徑較大的結(jié)石，可以考慮單獨(dú)使用EPLBD。然而，EPLBD對Oddi括約肌功能的影響與EST相當(dāng)，未顯著降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥的發(fā)生，且EPLBD中使用較大球囊(>15 mm)會增加嚴(yán)重不良事件的發(fā)生[4,32]。因此，EPLBD的安全性與并發(fā)癥有待進(jìn)一步研究。

對于困難結(jié)石的取石方式，我國普遍采用sEST+EPLBD，以在保證取石成功率的基礎(chǔ)上，部分保留Oddi括約肌的解剖學(xué)完整性[33]。雙金權(quán)等[34]報道EPLBD的球囊擴(kuò)張直徑在2.0 cm以內(nèi)時，手術(shù)操作方便、安全性高，且取石效果良好。然而，現(xiàn)在尚無明確的臨床證據(jù)表明sEST可以保留Oddi括約肌的功能，從而降低遠(yuǎn)期并發(fā)癥發(fā)生率。除此之外，Jun等[35]嘗試對10例膽總管小結(jié)石(直徑<11 mm)采用自膨脹式金屬支架擴(kuò)張十二指腸主乳頭，從而建立取石通道，利用網(wǎng)籃取石或機(jī)械碎石后取石，結(jié)石清除率100%，未發(fā)生早期不良事件，取石7 d后SOM顯示Oddi括約肌功能保存良好，且對接受雙重抗血小板藥物的患者有較高的安全性[35，36]。由于病例數(shù)較少、隨訪時間短，需要進(jìn)行大宗病例前瞻性對照研究以明確該技術(shù)對于膽總管結(jié)石的療效。

3.2 經(jīng)十二指腸Oddi括約肌修復(fù)術(shù)

經(jīng)十二指腸Oddi括約肌修復(fù)術(shù)指利用修復(fù)性手術(shù)重建醫(yī)源性損傷的Oddi括約肌結(jié)構(gòu)的完整性，促使Oddi括約肌功能的主動恢復(fù)[37]。Dong等[38]對14例EST術(shù)后復(fù)發(fā)性結(jié)石行Oddi括約肌修復(fù)手術(shù)，采用開腹經(jīng)十二指腸入路，切開十二指腸前壁后，導(dǎo)管穿過十二指腸乳頭至膽總管，間斷縫合損傷的Oddi括約肌以修復(fù)，并將引流管置入膽總管4周，圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率為14.3%，包括1例膽漏、1例切口感染，平均隨訪時間39.5月，除1例因重度膽汁性肝硬化反復(fù)出現(xiàn)膽管炎外，其余13例(92.8%)遠(yuǎn)期預(yù)后良好。然而，該研究缺乏SOM、膽道細(xì)菌培養(yǎng)等指標(biāo)，不能明確修復(fù)術(shù)對Oddi括約肌功能的恢復(fù)情況。

3.3 內(nèi)鏡夾閉乳頭成形術(shù)(endoclip papilloplasty，ECPP)

黃永輝等[39]嘗試應(yīng)用ECPP促進(jìn)Oddi括約肌功能的恢復(fù)，即EST成功取石后在膽管及胰管內(nèi)放置塑料支架，應(yīng)用和諧夾線形夾閉已切開的十二指腸乳頭。動物實(shí)驗研究[40]顯示，EST聯(lián)合ECPP術(shù)后3周內(nèi)鏡下僅見乳頭輕微擴(kuò)張和變形；乳頭組織學(xué)顯示術(shù)后3周發(fā)生輕微的炎癥反應(yīng)、出血少、創(chuàng)面整潔、修復(fù)效果佳，術(shù)后24周創(chuàng)面結(jié)締組織進(jìn)行纖維修復(fù)；SOM顯示術(shù)后3周Oddi括約肌壓力與術(shù)前無顯著差別。在此基礎(chǔ)上，該研究團(tuán)隊對30例膽總管結(jié)石(直徑≥10 mm)行EST+ECPP，6例(20%)出現(xiàn)輕度ERCP后胰腺炎，在平均18個月隨訪中，僅1例(3.3%)結(jié)石復(fù)發(fā)；術(shù)后3周SOM結(jié)果顯示，Oddi括約肌基礎(chǔ)壓、收縮幅度、收縮頻率可恢復(fù)至術(shù)前水平[41]。由此可見，ECPP在一定程度上可以保留Oddi括約肌的功能，未來需要長期隨訪和大規(guī)模人群研究證實(shí)其療效。

4 小結(jié)

綜上所述，盡管內(nèi)鏡手術(shù)是膽總管結(jié)石的一線處理方式，但其破壞Oddi括約肌所導(dǎo)致的復(fù)發(fā)性膽管結(jié)石、膽囊炎、膽管炎等遠(yuǎn)期預(yù)后問題應(yīng)引起人們的重視。目前，不同內(nèi)鏡術(shù)式對Oddi括約肌功能和遠(yuǎn)期并發(fā)癥的影響的相關(guān)研究顯示，內(nèi)鏡醫(yī)師可以根據(jù)乳頭和膽道解剖、結(jié)石的位置、大小、數(shù)量等因素，在保證取石成功率和安全性的基礎(chǔ)上，選擇相對較好保留Oddi括約肌功能的術(shù)式。此外，術(shù)中使用自膨脹式金屬支架擴(kuò)張十二指腸主乳頭、術(shù)后經(jīng)十二指腸修復(fù)Oddi括約肌、聯(lián)合ECPP，可在一定程度上保留或恢復(fù)Oddi括約肌的功能，但仍需進(jìn)一步研究。