758份磺胺類非抗菌藥物說明書中磺胺過敏標(biāo)注情況分析

尹彥超，楊洋，肖瀟，胡迪，李娟，李飛娥

（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 武漢 420000）

0 引言

磺胺類藥物以往是指氨苯磺胺的衍生物（圖1），而近年來，所有含有-SO2NH2結(jié)構(gòu)的藥物均被認(rèn)為是磺胺類藥物[1]。根據(jù)其不同的藥理作用，可以分為磺胺類抗菌藥物和磺胺類非抗菌藥物，而磺胺類非抗菌藥物又根據(jù)其不同的藥理活性分為磺酰脲類、碳酸酐酶抑制劑類、利尿類、抗高血壓類等（表1）。由于磺胺類抗菌藥物過敏反應(yīng)及副作用較多[2]，其治療地位逐漸被其他各類抗菌藥物取代。而磺胺類非抗菌藥物如格列美脲、氫氯噻嗪、塞來昔布等在臨床有著廣泛的應(yīng)用，但是由于臨床認(rèn)識不足，許多醫(yī)生常常忽略患者磺胺藥物過敏史，忽視磺胺類抗菌藥過敏可能不利于磺胺類非抗菌藥物的安全使用，導(dǎo)致臨床出現(xiàn)醫(yī)患糾紛，嚴(yán)重者危及患者的生命。

表1 臨床常見磺胺類非抗菌藥物

圖1 氨苯磺胺衍生物

Tzanakis N等[3]報(bào)導(dǎo)磺胺類抗菌藥物皮試陽性患者口服乙酰唑胺250 mg，0.5 h后出現(xiàn)過敏性休克的現(xiàn)象。Mineo MC等[4]也報(bào)道了磺胺、青霉素過敏患者服用氫氯噻嗪后出現(xiàn)呼吸困難、嚴(yán)重疲乏的現(xiàn)象。這都說明了磺胺類藥物交叉過敏現(xiàn)象是存在的?；前奉愃幤芬鸬倪^敏反應(yīng)分為兩種類型，一種是由IgE介導(dǎo)的Ⅰ型超敏反應(yīng)，一般是表現(xiàn)為皮膚、黏膜過敏反應(yīng)，紅斑、蕁麻疹、皰疹、紫瘢甚毛剝脫性皮炎，濕疹等，尤其是再次接觸致敏藥物時(shí)也叮能發(fā)生更嚴(yán)重的反應(yīng)如血管性水腫、過敏性休克等。另一種是由毒性代謝物引起的反應(yīng)，臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、非特異性皮疹、肝壞死，伴有頭痛、惡心、嘔吐、肝腫大、黃疸、肝功能不良等[5,6]。但引起磺胺類藥物過敏反應(yīng)的機(jī)制，目前尚無相應(yīng)的報(bào)道，也沒有專業(yè)領(lǐng)域的磺胺類藥物研究共識或管理辦法，導(dǎo)致臨床醫(yī)生對此也認(rèn)識不足，指導(dǎo)臨床用藥困難。

藥品說明書是由藥品生產(chǎn)單位提供，經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局審核批準(zhǔn)，具有法律效力的文書。但是對于同一種磺胺類藥品，不同藥品生產(chǎn)廠家給出的說明書中描述的內(nèi)容不盡相同，造成了臨床用藥的困惑，增加了磺胺類藥物交叉過敏反應(yīng)發(fā)生的概率。為解開醫(yī)務(wù)人員對磺胺類藥物用藥的疑惑，減少磺胺類藥物交叉過敏發(fā)生概率，促進(jìn)臨床對磺胺類藥物的合理應(yīng)用，本文對常用磺胺類非抗菌藥物的藥品說明書中磺胺類藥物過敏事項(xiàng)標(biāo)注情況進(jìn)行調(diào)查分析，為這一臨床問題的解決提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過MCDEX 軟件（網(wǎng)絡(luò)版）中的“藥品說明書”模塊，根據(jù)表1列出的磺胺類藥物，收集國內(nèi)不同磺胺類藥物的藥品說明書，軟件數(shù)據(jù)更新時(shí)間為2021年8月；通過直接查閱磺胺類藥物的藥品說明書收集。

1.2 觀察指標(biāo)

參考《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》，將國內(nèi)常用磺胺類藥物的藥品說明書中磺胺類過敏事項(xiàng)標(biāo)注情況分為未標(biāo)注磺胺類過敏事項(xiàng)、僅標(biāo)注磺胺類過敏禁用、僅標(biāo)注磺胺類過敏慎用，并計(jì)算磺胺類過敏禁用的比例。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

將所有數(shù)據(jù)提取并錄入至Excel 2013 軟件，并對數(shù)據(jù)進(jìn)行整理歸類。

2 結(jié)果

2.1 國內(nèi)常用磺胺類藥物的藥品說明書收集情況

共收集到不同廠家共758份磺胺類藥品說明書，其中磺酰脲類藥品說明書328份，利尿藥說明書232份，非甾體抗炎藥說明書73份，其他類藥品說明書125份（詳見表1）。

2.2 國內(nèi)常用磺胺類藥物的藥品說明書中磺胺類過敏事項(xiàng)標(biāo)注情況統(tǒng)計(jì)

2.2.1 磺酰脲類藥品說明書中磺胺類過敏事項(xiàng)標(biāo)注分析

磺酰脲類藥品說明書共收集328份，從整體來看，約48.2%的說明書中標(biāo)記磺胺類藥物過敏禁用，16.5%的說明書中標(biāo)記磺脲類藥物過敏禁用，33.5%的說明書中標(biāo)注對本品過敏者禁用，6份說明書中未標(biāo)注（見表2）。除甲苯磺丁脲和格列喹酮均標(biāo)注磺胺類藥物過敏禁用外，格列齊特、格列吡嗪、格列美脲、格列本脲說明書中標(biāo)注磺胺類藥物過敏禁用比例分別為38.9%、65.9%、72.4%、26.2%。格列齊特說明書中主要標(biāo)注的是磺脲類藥物過敏禁用，比例達(dá)到了57.8%，格列本脲說明書中主要標(biāo)注的是對本品過敏者禁用，比例達(dá)到了70.1%。不同廠家對于同一種磺酰脲類藥品中磺胺類藥物交叉過敏情況的標(biāo)注也存在較大分歧。格列齊特說明書中存在磺胺類藥品禁用、磺酰脲類藥品禁用以及未提及三種情況，格列本脲中更是出現(xiàn)了磺胺類藥品禁用、磺酰脲類藥品禁用、對本品過敏禁用以及未提及四種情況。這也表明了在磺脲類降糖藥說明書中磺胺類交叉過敏標(biāo)注情況不一致。

表2 磺脲類藥物說明書中磺胺類藥物過敏標(biāo)注情況(n,%)

2.2.2 利尿藥藥品說明書中磺胺類過敏事項(xiàng)標(biāo)注分析

收集了利尿藥品說明書共232份（見表3），46.1%標(biāo)記磺胺類藥物過敏慎用，44.4%標(biāo)記磺胺類藥物過敏禁用，7.3%標(biāo)記對本品過敏禁用，5份藥品說明書未提及。88.7%的呋塞米說明書中標(biāo)注對磺胺藥和噻嗪類利尿藥過敏者慎用，9.7%的說明書中標(biāo)注對磺胺藥和噻嗪類利尿藥過敏者禁用，有一份說明書中未提及。在對含有氫氯噻嗪成分的藥物說明書統(tǒng)計(jì)中發(fā)現(xiàn)：18.1%的說明書中標(biāo)注對磺胺類藥物過敏者慎用，63.8%的說明書中標(biāo)注對磺胺類藥物過敏者禁用，3.4%的說明書未提及；并且在不同廠家的說明書中，關(guān)于交叉過敏的描述也有較大分歧，某廠家強(qiáng)調(diào)“與磺胺類藥物、呋塞米、布美他尼、碳酸酐酶抑制劑有交叉反應(yīng)”，而某些廠家則直接強(qiáng)調(diào)對“對其它磺胺類藥物過敏的患者”。不同廠家對于托拉塞米的磺胺類過敏事項(xiàng)的標(biāo)注均一致，所有藥品說明書中均明確標(biāo)注磺胺類過敏禁用。在布美他尼說明書中，81.1%的說明書中標(biāo)記了對磺胺類和氫氯噻嗪類藥物過敏慎用，而18.9%的說明書中標(biāo)記了對磺胺類和氫氯噻嗪類藥物過敏禁用。從統(tǒng)計(jì)結(jié)果來看，利尿藥說明書中關(guān)于磺胺類藥物過敏標(biāo)注情況大多也不一致，且同一種成分的藥物關(guān)于過敏標(biāo)注的描述也不一致。

表3 利尿類藥品說明書中磺胺類藥物過敏標(biāo)注情況(n,%)

2.2.3 非甾體抗炎藥說明書中磺胺類過敏事項(xiàng)標(biāo)注分析

非甾體抗炎藥說明書共收集73份（表4），塞來昔布和帕瑞昔布說明書中均標(biāo)注為對磺胺類藥物交叉過敏禁用。但是所有尼美舒利藥品說明書中對磺胺類藥物交叉過敏均未提及，僅標(biāo)記為對尼美舒利或本品中任何成份過敏者禁用。

表4 非甾體抗炎藥物說明書中磺胺類藥物交叉過敏標(biāo)注情況(n,%)

2.2.4 其他藥品說明書中磺胺類過敏事項(xiàng)標(biāo)注分析

2份抗病毒藥物達(dá)蘆那韋說明書中均標(biāo)注磺胺類藥物過敏慎用；65份降血壓藥物吲達(dá)帕胺均標(biāo)注磺胺類過敏禁用，標(biāo)注情況一致；15份抗痛風(fēng)藥物丙磺舒的標(biāo)注情況存在較大差異，2份說明書標(biāo)注磺胺類藥物過敏慎用，3份說明書標(biāo)注禁用，10份說明書未提及，表明丙磺舒說明書中對于磺胺類藥物交叉過敏的現(xiàn)象存在爭議；碳酸酐酶抑制劑布林佐胺、乙酰唑胺、醋甲唑胺，對于磺胺類藥物交叉過敏均有標(biāo)注，除乙酰唑胺說明書均標(biāo)注為禁用外，其余均標(biāo)注為慎用；降血脂藥物瑞舒伐他、抗心律失常藥說明書伊布利特、索他洛爾說明書中均未提及磺胺類藥物交叉過敏。

3 討論

3.1 磺胺類藥物的藥品說明書中過敏事項(xiàng)標(biāo)注混亂

藥品說明書是載明藥品的重要信息的法定文件，是選用藥品的法定指南，是醫(yī)師、藥師、護(hù)師和病人治療用藥時(shí)的科學(xué)依據(jù)，也是合理用藥的基本保障，其準(zhǔn)確性和一致性直接關(guān)系到用藥安全。本研究共收集了758份國內(nèi)常用磺胺類藥品說明書，除磺酰脲類藥品說明書外，其他磺胺類藥品中46.85%標(biāo)注磺胺類藥品過敏者禁用，26.57%標(biāo)注磺胺類藥品過敏者慎用，26.57%未標(biāo)注。而磺酰脲類藥品說明書中，約48.2%的說明書中標(biāo)記磺胺類藥物過敏禁用，16.5%的說明書中標(biāo)記磺酰脲類藥物過敏禁用，33.5%的說明書中標(biāo)注對本品過敏者禁用，6份說明書中未標(biāo)注。由此可見磺胺類藥物說明書中關(guān)于磺胺類藥物過敏事項(xiàng)標(biāo)注混亂：對于藥理作用相近的藥物，磺胺類藥物過敏的禁忌標(biāo)注明顯不同；同一種藥物的不同說明書中關(guān)于磺胺類藥物過敏的禁忌標(biāo)注也明顯不一致，對于禁忌的描述也存在差異。但是就單個(gè)藥品來看，甲苯磺丁脲、格列喹酮、托拉塞米、塞來昔布、帕瑞昔布、吲達(dá)帕胺、丙磺舒、乙酰唑胺藥品說明書中均全部標(biāo)注了磺胺類藥品過敏禁用，氯噻酮、達(dá)蘆那韋、布林佐胺、醋甲唑胺藥品說明書中均標(biāo)注了磺胺類藥品過敏慎用，表明不同的生產(chǎn)廠家對于這些藥物關(guān)于磺胺類藥物過敏標(biāo)注的認(rèn)識較為一致，而尼美舒利、瑞舒伐他汀、伊布利特、索他洛爾藥品說明書中均未標(biāo)注，表明不同的生產(chǎn)廠家對于這些藥物磺胺類藥物交叉過敏的標(biāo)注認(rèn)識不足，或者還需要更多的研究來證實(shí)。

表5 其他藥物說明書中磺胺類藥物交叉過敏標(biāo)注情況(n,%)

3.2 磺胺類藥物交叉過敏存在廣泛爭議

磺胺類藥物交叉過敏是指由于所有磺胺類藥物均含有磺酰胺基，因此對磺胺類過敏的患者在使用其他磺胺類藥物時(shí)發(fā)生過敏的風(fēng)險(xiǎn)增加[7]?；前奉惪咕幰鸬某舴磻?yīng)主要與其N1位雜環(huán)取代基和N4位芳香胺取代基有關(guān)，而其他磺胺類非抗菌藥物幾乎都不含類似取代基。由于化學(xué)結(jié)構(gòu)上有著較大差異，發(fā)生交叉過敏反應(yīng)的理論可能性較低，但循證醫(yī)學(xué)的依據(jù)亦尚不充分。同時(shí)大量的個(gè)例[3,4,8-10]和研究顯示[11-12]，磺胺類藥物的交叉過敏現(xiàn)象的確存在。但同樣也有研究顯示磺胺類抗菌藥過敏史的患者使用其他磺胺類藥物后，過敏反應(yīng)發(fā)生率并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[13]。更有研究表明由于患者本身對過敏反應(yīng)易感性高，導(dǎo)致磺胺類抗菌藥過敏患者使用磺胺類非抗菌藥過敏反應(yīng)的發(fā)生率較高[14,15]。同樣值得關(guān)注的是，有其他抗菌藥物過敏史的患者，對磺胺類藥物交叉過敏的易感性也會更高[16]。由于磺胺類抗菌藥和非抗菌藥之間交叉過敏的理論和循證依據(jù)尚不充分，導(dǎo)致對于磺胺類藥物交叉過敏存在廣泛的爭議。

而本研究中磺胺類藥物藥品說明書中關(guān)于交叉過敏的標(biāo)注混亂，也反應(yīng)出各個(gè)藥品生產(chǎn)廠家對于磺胺類過敏患者使用其他磺胺類藥物時(shí)交叉過敏反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)存在不同看法，這也是導(dǎo)致磺胺類藥物說明書對于交叉過敏現(xiàn)象標(biāo)注情況不一致的直接原因。這也會直接導(dǎo)致臨床在指導(dǎo)磺胺類藥物使用時(shí)存在用藥安全隱患。

3.3 磺胺類藥物的合理應(yīng)用

對于磺胺類藥物的合理應(yīng)用，希望可以從“患者-醫(yī)生-藥師-護(hù)士-患者”四維一體建立一個(gè)完整的SOP，以此來指導(dǎo)在臨床的合理用藥。（1）在醫(yī)生端可以同信息系統(tǒng)相結(jié)合，從患者入院的第一步開始詢問并錄入信息系統(tǒng)，根據(jù)圖2a所示的流程，讓磺胺類藥物的合理應(yīng)用在第一步就被牢牢把控；（2）在護(hù)士端為病區(qū)提供所有磺胺類藥品的目錄，標(biāo)明具體的不良事件癥狀及對應(yīng)的處理措施，增強(qiáng)護(hù)理人員的培訓(xùn)，護(hù)理人員在用藥前應(yīng)詢問患者有無磺胺藥過敏史，避免使用致敏藥物及結(jié)構(gòu)類似的藥物；（3）在藥師端同樣可以和信息系統(tǒng)相結(jié)合（圖2b），在患者有磺胺類藥物過敏的條件下提示磺胺類藥物交叉過敏的可能，告知主管醫(yī)生，在確認(rèn)取藥后對患者進(jìn)行詳細(xì)的用藥交代，同時(shí)對患者進(jìn)行信息跟蹤及可能的不良反應(yīng)收集工作；（4）通過用藥科普及用藥培訓(xùn)，增加患者對磺胺類藥物交叉過敏反應(yīng)的意識。

圖2 磺胺類藥物合理應(yīng)用信息化流程圖（a：醫(yī)生端；b：藥師端）

4 結(jié)語

由于對磺胺類藥物交叉過敏存在爭議，磺胺類藥物的藥品說明書中磺胺類過敏事項(xiàng)標(biāo)注情況混亂，導(dǎo)致臨床對于磺胺類藥物交叉過敏認(rèn)識不足，影響臨床用藥安全。而對于磺胺類藥物說明書中交叉過敏現(xiàn)象的統(tǒng)一化標(biāo)注也迫在眉睫，科研工作者、藥品生產(chǎn)企業(yè)加強(qiáng)磺胺類藥物交叉過敏的研究，明確其機(jī)制和臨床意義，制定相應(yīng)的準(zhǔn)則，醫(yī)務(wù)人員和患者需要提高磺胺類藥物交叉過敏的意識，為磺胺類藥物臨床合理用藥奠定基礎(chǔ)。