糖尿病非酮癥性偏身舞蹈癥一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

高凌峰 章正祥 裘 濤

1 病歷資料

患者，女性，82 歲。因“左側(cè)肢體不自主運(yùn)動(dòng)1周，加重3 d”入院。查體：體溫36.7 ℃，脈搏76 次/分，呼吸16 次/分，血壓135/68 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神清語(yǔ)利，視野粗測(cè)無偏盲，雙側(cè)瞳孔等大等圓，光反映靈敏，眼球各向運(yùn)動(dòng)自如，自發(fā)性眼震（-）。閉眼無露白，鼻唇溝無變淺，伸舌居中。無吞咽功能障礙。頸軟無抵抗。四肢肌力Ⅴ級(jí)，肌張力無亢進(jìn)或減弱，四肢腱反射對(duì)稱，左下肢不自主舞蹈樣動(dòng)作。雙側(cè)巴氏征陰性，無共濟(jì)失調(diào)，雙側(cè)深淺感覺無異常，指鼻穩(wěn)準(zhǔn)。無定向障礙，無認(rèn)知障礙，無性格、行為改變。既往有高血壓、2 型糖尿病、慢性心力衰竭病史10 余年，平時(shí)口服比索洛爾5 mg/d，氨氯地平5 mg/阿托伐他汀鈣10 mg/d，未予正規(guī)降糖治療。輔助檢查：隨機(jī)血糖15.6 mmol/L，空腹血糖9.8 mmol/L，HbA1c 9.2%，動(dòng)脈血?dú)馕匆娝釅A平衡紊亂，尿酮體陰性，肝腎功能、甲狀腺功能正常，甲狀腺抗體、ANA、ANCA、抗磷脂抗體陰性、腫瘤類、HIV 抗體、梅毒抗體陰性。腦電圖無明顯異常。頭顱CT 顯示大腦半球白質(zhì)和基底節(jié)區(qū)多發(fā)缺血梗死灶。T1WI 示右側(cè)豆?fàn)詈瞬灰?guī)則高信號(hào)（見圖1），T2WI 示右側(cè)豆?fàn)詈松愿咝盘?hào)（見圖2），DWI 未見明顯異常信號(hào)。入院后不自主運(yùn)動(dòng)擴(kuò)展至左上肢和左側(cè)面部，口角抽動(dòng)、頻繁眨眼，軀干不受累，無頭暈頭痛，無視物模糊、復(fù)視，無肢體麻木或無力。頭顱SWI 示左側(cè)島葉斑片狀低信號(hào)影（見圖3）。根據(jù)患者體征、影像學(xué)，定位在右側(cè)豆?fàn)詈??；颊吒啐g起病，基本排除外遺傳因素，首要考慮獲得性舞蹈癥；體征及影像學(xué)均不符合新近腦梗死或腦出血，暫不考慮卒中相關(guān)；亞急性起病，不符合神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病特點(diǎn)；既往無腫瘤病史，腫瘤指標(biāo)不高，單純以舞蹈癥起病的副腫瘤綜合征不多見；免疫及感染類指標(biāo)無明顯異常，無發(fā)熱頭痛、精神行為異常、認(rèn)知障礙，腦電圖正常，自身免疫性腦炎及顱內(nèi)感染可能性低；而代謝性病因中最常見的為糖尿病。初步診斷為偏身舞蹈癥，原因待查。治療予混合優(yōu)泌林針6 U 每日早餐前皮下注射，控制空腹血糖水平于5.6～6.8 mmol/L，阿司匹林0.1 g/d抗血小板。入院5 d 內(nèi)不自主運(yùn)動(dòng)頻率和幅度無明顯進(jìn)展，復(fù)查頭顱CT 示病灶較前相仿，予氯硝西泮0.5 mg 3 次/d 對(duì)癥治療。入院第8 天運(yùn)動(dòng)頻率和幅度有所減低，左上肢及面部好轉(zhuǎn)，左下肢仍有，清醒時(shí)頻繁，入睡后消失，因嗜睡而減量氯硝西泮，逐漸停藥，改舒必利50 mg 2 次/d，逐步加量至100 mg 3 次/d?；颊?1 d 后出院，遺留左下肢輕微抖動(dòng)，出院后繼續(xù)用藥，控制血糖。2 周后隨訪，左下肢偶有震顫，逐漸減量舒必利至停用。3 個(gè)月后隨訪，不自主運(yùn)動(dòng)不明顯，血糖控制可。綜上考慮，患者血糖正常后癥狀短時(shí)間內(nèi)不再進(jìn)展，先后加用氯硝西泮和舒必利后癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，通過診斷性治療收效而驗(yàn)證了糖尿病非酮癥性偏身舞蹈癥的診斷。

圖2 T2WI 顯示同部位的稍低信號(hào)灶

圖3 SWI 顯示左側(cè)島葉低信號(hào)灶

2 討論

糖尿病非酮癥性偏身舞蹈癥是一種糖尿病罕見并發(fā)癥，梅奧診所在1 項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)15 年的登記中發(fā)現(xiàn)7例，其中6 例單側(cè)發(fā)作，1 例雙側(cè)發(fā)作[1]。亞裔、高齡、女性多發(fā)揭示了潛在的遺傳易感性。既往報(bào)道多見于2 型糖尿病患者，近年來也有1 型糖尿病案例，發(fā)病年齡最小為8 歲[2]。舞蹈病多見于高血糖非酮癥患者，但也有酮癥及低血糖的案例[3]。此外，該病可能與棘紅細(xì)胞增多癥、Fahr 綜合征或某些線粒體病并存。

2.1 發(fā)病機(jī)制 該病的發(fā)病機(jī)制尚不明確，有學(xué)者提出以下幾種可能的機(jī)制。

2.1.1 代謝障礙 紋狀體中等多棘神經(jīng)元對(duì)葡萄糖代謝障礙敏感，無氧代謝消耗γ-氨基丁酸（GABA）與醋酸鹽，乙酰膽堿合成減少和代謝性酸中毒引起神經(jīng)元功能障礙。間接通路中，紋狀體—蒼白球外側(cè)（GPe）通路GABA 能傳遞中斷導(dǎo)致丘腦底核（STN）中GPe 神經(jīng)元抑制活性升高，蒼白球內(nèi)側(cè)（GPI）興奮性降低，從而導(dǎo)致GPI 對(duì)丘腦抑制減弱，運(yùn)動(dòng)皮層興奮性增高；直接通路中，GPI 神經(jīng)元接受紋狀體的抑制信號(hào)。通路間失衡導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)丘腦去抑制，丘腦-皮層投射抑制減弱，運(yùn)動(dòng)皮層興奮性增高。酮體作為GABA 合成底物，可解釋酮癥舞蹈病發(fā)生率較低[4]。

2.1.2 缺血損傷 高滲高黏滯破壞血腦屏障，引起紋狀體缺血[4]。糖尿病患者可能既往就存在基底節(jié)區(qū)缺血[5]。而血糖控制后起病的舞蹈病可能與遲發(fā)性缺血有關(guān)[6]。有學(xué)者報(bào)道1 例高血糖偏側(cè)舞蹈病伴有顳葉受損，推測(cè)高血糖可損傷紋狀體以外的其他腦區(qū)，可能與代謝和缺血機(jī)制共同作用有關(guān)[7]。有學(xué)者報(bào)道，3 例患者的外周血發(fā)現(xiàn)棘紅細(xì)胞，推測(cè)引起紅細(xì)胞形變的高滲和代謝紊亂也可破壞神經(jīng)細(xì)胞膜，導(dǎo)致紋狀體功能障礙。本例患者CT 表現(xiàn)為基底節(jié)區(qū)缺血梗死灶，符合局部缺血表現(xiàn)。

2.1.3 多巴胺減少 運(yùn)動(dòng)增多癥與紋狀體多巴胺能通路受損相關(guān)。雌激素可維持多巴胺活性，絕經(jīng)后雌激素減少而多巴胺活性降低。研究表明，患者多巴胺能SPECT 顯示對(duì)側(cè)殼核多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體結(jié)合活性降低。本例患者為老年女性，符合絕經(jīng)后雌激素減少的特征。

2.1.4 異常通路形成 長(zhǎng)期高血糖可引起丘腦皮層間形成異常通路。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)1 例丘腦及放射冠梗死減輕了舞蹈病發(fā)作[8]。有學(xué)者提出，殼核的體表投影假說，即殼核背側(cè)對(duì)映下肢，中心對(duì)映上肢，腹側(cè)對(duì)映面部。本例病灶范圍大，患者的舞蹈癥從左下肢起病，后延伸到左上肢及面部。

2.2 影像表現(xiàn) 該病具有特異性影像表現(xiàn)。CT 表現(xiàn)為對(duì)側(cè)紋狀體高密度影，T1WI 顯示基底節(jié)區(qū)高信號(hào)，T2WI 低信號(hào)或高信號(hào)，但CT 與MRI 顯示的病灶不完全吻合且范圍隨病程變化[9]?；坠?jié)區(qū)T1WI高信號(hào)區(qū)以基底節(jié)區(qū)為界，無周圍水腫及占位效應(yīng)，不累及內(nèi)囊，與腦出血不同[9]，可能與金屬離子沉積有關(guān)，需與肝功能不全引起的銅沉積或Wilson 病、假性甲狀旁腺功能減退癥、錳中毒等鑒別[1]；或?yàn)槿A勒變性早期髓鞘溶解的表現(xiàn)[10]。病程早期DWI 彌散受限，為高黏滯和低灌注所致的一過性缺血或增生的膠質(zhì)細(xì)胞中的水合蛋白層的表現(xiàn)[1]，而膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)的鋅輔助因子、金屬硫蛋白及某些含錳物質(zhì)等順磁性物質(zhì)表現(xiàn)為短T1 信號(hào)[10]。后期T2WI 和DWI 信號(hào)降低，T1WI 信號(hào)異常持續(xù)存在數(shù)月到數(shù)年不等。本例患者CT 示缺血梗死灶，不符合特異表現(xiàn)；T1WI 可見右側(cè)基底節(jié)區(qū)高信號(hào)，T2WI 稍高信號(hào)，具有特異表現(xiàn)。

病程早期SPECT 和PET 可見基底節(jié)區(qū)高灌注、高代謝，與血管自身調(diào)節(jié)代償機(jī)制有關(guān)，后期低灌注、低代謝與血管功能不全引起缺血和代謝紊亂有關(guān)。MRS 顯示N-乙酰天門冬氨酸/肌酸（NAA/Cr）比值降低、膽堿化合物（Cho/Cr）比值和乳酸峰增高，分別提示神經(jīng)元損傷、膠質(zhì)增生和缺血。

SWI 顯示病灶低信號(hào)靜脈影，與病灶缺血后小靜脈擴(kuò)張有關(guān)。本例中SWI 可見左側(cè)島葉斑片狀低信號(hào)，基底節(jié)區(qū)未見明顯異常，可能是左側(cè)島葉少量陳舊性出血，筆者認(rèn)為與該病關(guān)系不大。

2.3 治療方案 首要是對(duì)因治療，即控制血糖。有學(xué)者認(rèn)為，使用胰島素后癥狀改善基于胰島素對(duì)腦的直接調(diào)節(jié)作用，而非調(diào)節(jié)血糖的間接作用[11]。運(yùn)動(dòng)癥狀控制不佳需對(duì)癥治療，可選用多巴胺受體阻滯劑（如氟哌啶醇、舒必利、奧氮平、利培酮）或多巴胺耗竭劑（如丁苯那嗪）、GABA 能藥物（如氯硝西泮）等[12]。藥物無效可選丘腦和蒼白球深部電刺激（DBS）、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）或切開術(shù)控制癥狀，反映了皮質(zhì)-丘腦通路在發(fā)病中的作用[12-13]。本例患者通過注射混合優(yōu)泌林在短時(shí)間內(nèi)控制血糖在正常范圍，氯硝西泮和舒必利改善運(yùn)動(dòng)癥狀，1 周時(shí)間即有效減少了異常運(yùn)動(dòng)。

2.4 預(yù) 后 多數(shù)患者預(yù)后良好，血糖水平正常后癥狀在數(shù)天內(nèi)緩解直至消失，也有持續(xù)6 年的罕見病例。影像學(xué)異常通常在運(yùn)動(dòng)癥狀減輕后的數(shù)周至數(shù)月內(nèi)恢復(fù)正常[4]。本例患者出院時(shí)異常動(dòng)作已很大程度緩解，隨訪3 個(gè)月未見復(fù)發(fā)。不適當(dāng)停藥可能引起復(fù)發(fā)或惡化，影像改變程度與是否復(fù)發(fā)無明顯相關(guān)性[14]。這種糖尿病紋狀體病在病程早期完全可逆，不及時(shí)治療，可進(jìn)展為不可逆的結(jié)構(gòu)性病變，運(yùn)動(dòng)癥狀也無法控制。有報(bào)道稱連續(xù)5 年控制不良的糖尿病引起尾狀核萎縮[15]。此病可并發(fā)周期性偏側(cè)癇樣放電（PLEDs），二者均與代謝障礙相關(guān)，預(yù)后不良[16]。

具備亞裔、高齡、女性、糖尿病病史等易患因素的人口學(xué)數(shù)量巨大，而偏身舞蹈癥為罕見病，推測(cè)存在尚待挖掘的其他危險(xiǎn)因素發(fā)揮作用。其次，代謝障礙機(jī)制難以解釋病灶多位于單側(cè)的原因，癥狀嚴(yán)重程度與哪些因素相關(guān)值得進(jìn)一步探索。系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果顯示，1/6 的病例發(fā)現(xiàn)CT 和MRI 結(jié)果存在差異，而MRI 比CT 敏感性更高[2]。1/10 的病例中運(yùn)動(dòng)癥狀和影像學(xué)異常沒有同時(shí)出現(xiàn)，這為確診帶來了困擾。1/4 的患者可僅通過血糖控制而控制運(yùn)動(dòng)癥狀，其他患者需要加用多巴胺阻滯劑等藥物。患者對(duì)治療反應(yīng)的差異性與哪些因素相關(guān)也值得探索。該病目前相對(duì)罕見，尚缺乏規(guī)范的診療指南，因此本案例報(bào)道具有借鑒意義。