昆明山海棠湯劑及制劑治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎有效性及安全性Meta 分析*

何鳳霞，黃櫻華

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣東 廣州 510405）

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是以破壞性與對(duì)稱性關(guān)節(jié)滑膜炎、關(guān)節(jié)病變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)的自身免疫性疾?。?］，常表現(xiàn)為關(guān)節(jié)紅、腫、熱、痛、活動(dòng)受限、晨僵，若不及時(shí)治療可致畸致殘，亦可累及心臟、肺部等［2］。目前，RA在我國的發(fā)病率為0.42%，患者數(shù)約500萬，若得不到規(guī)范、有效的治療，3年內(nèi)致殘率大于75%［3］。RA尚無法根治，其治療目的以緩解臨床癥狀和控制病情為主，西醫(yī)多以緩解病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs），如甲氨蝶呤（MTX）+來氟米特（LEF）、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素及生物制劑治療為主［4］，前3 類藥物會(huì)引起肝毒性、胃腸道刺激和骨質(zhì)疏松等明顯藥品不良反應(yīng)（ADR），生物制劑雖療效顯著，但會(huì)增加感染風(fēng)險(xiǎn)，且因價(jià)格昂貴而難以普及［5］。昆明山海棠Tripterygium hypoglaucum（Lévl.）Hutch.（簡(jiǎn)稱TH）是衛(wèi)矛科雷公藤屬植物，又名粉背雷公藤、火把花等，藥用部位為根及莖，具有祛風(fēng)除濕、活血舒筋之功效，臨床多用于治療RA 等自身免疫性疾?。?］?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤屬植物中含有大量具有較強(qiáng)生物活性的化學(xué)成分，如二萜、倍半萜、三萜、生物堿及木脂素等［7］。TH與雷公藤同屬衛(wèi)矛科雷公藤屬植物，兩者化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理作用相似，但TH 毒性小于雷公藤［8］，故更易在臨床推廣使用。本研究中擬收集國內(nèi)外TH 湯劑及制劑治療RA 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）的研究數(shù)據(jù)，采用Meta 分析方法，對(duì)TH 治療RA 的有效性和安全性開展評(píng)價(jià)。現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索中國知網(wǎng)（CNKI）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)絡(luò)出版總庫（CAJD）、維普期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase 數(shù)據(jù)庫、Cochrane數(shù)據(jù)庫等，同時(shí)檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。中文文獻(xiàn)檢索主題詞為“昆明山海棠”“火把花”“類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎”“關(guān)節(jié)炎”“昆仙膠囊”“昆母湯”；英文文獻(xiàn)檢索主題詞為“RA”“rheumatoid arthritis”“kunxian”“tripterygium hypoglaucum hutch”“TH”等。采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式檢索，檢索年限為自建庫起至2021年9月。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：研究類型為RCT，對(duì)盲法無嚴(yán)格要求；研究對(duì)象均為RA 患者，年齡≥18 歲，但對(duì)其病情、性別、種族、國籍等無限制；診斷需符合美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）1987年或2009年的RA分類標(biāo)準(zhǔn)；試驗(yàn)組的干預(yù)措施為服用以TH 為君藥的湯劑或制劑（劑型不限），對(duì)照組的干預(yù)措施為給予治療RA 的常用西藥；TH 或TH聯(lián)合西藥與西藥的比較均被納入，且隨訪時(shí)間應(yīng)不短于12周。

排除標(biāo)準(zhǔn)：研究對(duì)象為動(dòng)物；內(nèi)容為綜述、經(jīng)驗(yàn)介紹、個(gè)案報(bào)道；非口服藥；重復(fù)發(fā)表的研究；非中文或非英文的臨床研究；統(tǒng)計(jì)學(xué)方法不恰當(dāng)?shù)呐R床研究；對(duì)照組干預(yù)措施為中醫(yī)藥治療手段；樣本量少于20例。

結(jié)局指標(biāo)：療效指標(biāo)，總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率；臨床癥狀指標(biāo)，關(guān)節(jié)壓痛指數(shù)（TJC）、關(guān)節(jié)腫痛指數(shù)（SJC）、28 處關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度（DAS28）評(píng)分、晨僵時(shí)間；實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)，紅細(xì)胞沉降率（ESR）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、類風(fēng)濕因子（RF）。

1.3 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究人員獨(dú)立篩選文獻(xiàn)和提取數(shù)據(jù)，然后相互核對(duì)。若有分歧，協(xié)商解決；若2名研究人員對(duì)文獻(xiàn)的納入意見不一致時(shí)，由第三人協(xié)助判斷。提取文獻(xiàn)內(nèi)容包括作者、發(fā)表時(shí)間、診斷標(biāo)準(zhǔn)、病例樣本量、治療手段、療程、療效指標(biāo)等。根據(jù)Jadad 評(píng)分原則［9］評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，評(píng)價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)方法、隨機(jī)分配隱藏、盲法、退出與撤出分析。低質(zhì)量文獻(xiàn)計(jì)1～3 分，高質(zhì)量文獻(xiàn)計(jì)4～7分。

1.4 數(shù)據(jù)處理

采用RevMan 5.4 軟件進(jìn)行分析。二分類型數(shù)據(jù)采用效應(yīng)量為比值比（OR），連續(xù)型數(shù)據(jù)采用效應(yīng)量為加權(quán)均數(shù)差（MD）或標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差（SMD），兩者總體參數(shù)的估計(jì)區(qū)間為95%置信區(qū)間（CI）；并進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α= 0.1、I2= 50%。如P＞0.1、I2＜50%，異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型；如P ＜0.1、I2＞50%，異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并可根據(jù)不同干預(yù)措施，分亞組進(jìn)行進(jìn)一步分析；采用Z檢驗(yàn)分析合并效應(yīng)量的結(jié)果是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；采用森林圖顯示合并結(jié)果，用倒漏斗圖檢驗(yàn)發(fā)表偏倚，通過固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型的轉(zhuǎn)換，或按順序逐個(gè)排除納入文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果

共檢索出567篇文獻(xiàn)，按流程（圖1）篩選，最終納入14篇。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程Fig.1 Flow chart of literature screening

2.2 納入研究基本特征

14 篇文獻(xiàn)［10?23］均為中文。納入文獻(xiàn)的基本信息見表1（T 為試驗(yàn)組，C 為對(duì)照組，表3、表4 同；結(jié)局指標(biāo)，①為總有效率，②為TJC，③為SJC，④為DAS28 評(píng)分，⑤為晨僵時(shí)間，⑥為ESR，⑦為CRP，⑧為RF，⑨為ADR）。方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本信息Tab.1 Basic information of included studies

表2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab.2 Methodological quality evaluation of included studies

2.3 Meta 分析結(jié)果

2.3.1 TH 與西藥對(duì)照治療RA

有5 篇文獻(xiàn)［10?14］報(bào)道。其中總有效率及ADR 發(fā)生率數(shù)據(jù)均為二分類變量，采用效應(yīng)量為OR，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P＞0.1，I2＜50%，表明異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，TH 與西藥治療RA 的總有效率及ADR發(fā)生率無顯著差異（P＞0.05）。

TJC、晨僵時(shí)間、ESR 及CRP 數(shù)據(jù)均為連續(xù)型變量，采用效應(yīng)量為MD，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P ＜0.1、I2＞50%，表明異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，TH 與西藥治療RA 對(duì)TJC、晨僵時(shí)間、ESR 的影響無顯著差異（P＞0.05），但對(duì)CRP的影響大于西藥（P ＜0.05）；SJC、DAS28評(píng)分、RF數(shù)據(jù)也為連續(xù)型變量，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P＞0.1、I2＜50%，表明異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，TH 與西藥治療RA 對(duì)SJC 的影響無顯著差異（P＞0.05），但對(duì)DAS28 評(píng)分及RF 的影響優(yōu)于西藥（P ＜0.05）。結(jié)果見表3、圖2。

圖2 TH與西藥治療RA的Meta分析森林圖Fig.2 Forest plot of Meta-analysis：Clinical efficacy of TH versus Western medicine in the treatment of RA

表3 TH與西藥對(duì)照治療RA的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果Tab.3 Systematic evaluation results of TH versus Western medicine in the treatment of RA

2.3.2 TH 聯(lián)合西藥與西藥對(duì)照治療RA

有10 篇 文 獻(xiàn)［13?14，16?23］報(bào) 道。其 中 總 有 效 率 及ADR 發(fā)生率數(shù)據(jù)均為二分類變量，采用效應(yīng)量為OR，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P＞0.1，I2＜50%，表明異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，TH 聯(lián)合西藥治療RA 療效優(yōu)于單用西藥（P ＜0.05）；TH 聯(lián)合西藥治療RA 的ADR發(fā)生率與單用西藥比較無顯著差異（P＞0.05）。

TJC、DAS28 評(píng)分、ESR 及CRP 的數(shù)據(jù)均為連續(xù)型變量，采用效應(yīng)量為MD，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P＞0.1、I2＜50%，表明異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，TH 聯(lián)合西藥治療RA 對(duì)TJC、DAS28 評(píng)分、ESR 及CRP 的影響優(yōu)于單純西藥（P ＜0.05）；晨僵時(shí)間數(shù)據(jù)為連續(xù)型變量，因有1 項(xiàng)研究［20］的晨僵時(shí)間以h 為單位，而另外7 個(gè)研究以min 為單位，故采用效應(yīng)量為SMD，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P＞0.1、I2＜50%，表明異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，TH 聯(lián)合西藥治療RA 對(duì)晨僵時(shí)間的影響大于單純西藥（P ＜0.05）；SJC，RF 數(shù)據(jù)為連續(xù)型變量，采用效應(yīng)量為MD，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果P ＜0.1、I2＞50%，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，TH聯(lián)合西藥治療RA 對(duì)SJC 及RF 的影響大于西藥（P ＜0.05）。結(jié)果見圖3、表4。

表4 TH聯(lián)合西藥與西藥治療RF的系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果Tab.4 Systematic evaluation results of TH+Western medicine versus Western medicine in the treatment of RA

圖3 TH聯(lián)合西藥與西藥治療RFA的Meta分析森林圖Fig.3 Forest plot of Meta-analysis：Clinical efficacy of TH+Western medicine versus Western medicine in the treatment of RA

2.3.3 ADR

14 篇文獻(xiàn)中有11 個(gè)RCT 開展了ADR 研究，記錄的ADR 包括胃腸道不適、肝功能損害（轉(zhuǎn)氨酶升高）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、血紅蛋白水平降低、月經(jīng)紊亂、皮疹、乏力頭暈、脫發(fā)、骨髓抑制、肺間質(zhì)病變等，但采取治療措施或停藥后可自行恢復(fù)正常。2 個(gè)亞組的研究結(jié)果顯示，TH 與西藥、TH 聯(lián)合西藥與西藥之間的ADR 發(fā)生率無顯著差異（P＞0.05）。

2.4 發(fā)表偏倚

2 個(gè)亞組中，有11 個(gè)RCT 對(duì)臨床有效率進(jìn)行了研究，根據(jù)相關(guān)結(jié)果進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果見圖4。倒漏斗圖較對(duì)稱，研究點(diǎn)大多集中分布于圖形的中部和頂部，說明研究的樣本量較大；無研究點(diǎn)落在漏斗圖外側(cè)，表明研究間基本不存在異質(zhì)性，發(fā)表偏倚較小。

圖4 總有效率倒漏斗圖Fig.4 Funnel plot of total effective rate

2.5 敏感性分析

對(duì)TH 與西藥對(duì)照亞組的6個(gè)結(jié)局指標(biāo)（總有效率、SJC、晨僵時(shí)間、ESR、RF、ADR）及TH 聯(lián)合西藥與西藥對(duì)照亞組的9個(gè)結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行敏感性分析，按納入順序逐一剔除1篇文獻(xiàn)后，森林圖的趨勢(shì)及分析結(jié)果均無逆轉(zhuǎn)，表明上述研究結(jié)果較可靠。

3 討論

TH 為中醫(yī)臨床治療“痹證”的常用特色藥材，痹病是因受風(fēng)寒濕熱痰瘀之邪、閉阻經(jīng)脈、氣血運(yùn)行不順，引起以肢體關(guān)節(jié)疼痛、發(fā)炎、腫脹為主要癥狀的病證，中醫(yī)“痹證”以RF 常見［24］，是中醫(yī)臨床治療的優(yōu)勢(shì)病種。有研究顯示，TH 湯劑或制劑治療RA 的療效與雷公藤相當(dāng)，且ADR 發(fā)生率更低，所含的雷公藤甲素、雷公藤內(nèi)酯醇和雷公藤紅素等化合物有很明確的抗炎、鎮(zhèn)痛 作 用［7］。目 前，TH 治 療RA 的Meta 分 析 報(bào) 道 較少［25?26］，且納入的文獻(xiàn)把以南蛇藤Celastrus orbiculatusThunb.為君藥的中藥湯劑或制劑也視為昆明山海棠一并統(tǒng)計(jì)。本研究中嚴(yán)格限定試驗(yàn)組干預(yù)措施均為TH 藥劑或制劑，剔除其他以南蛇藤為干預(yù)措施的試驗(yàn)，評(píng)價(jià)TH 治療RA 的有效性及安全性，且將納入文獻(xiàn)分2個(gè)亞組分析，以期降低文獻(xiàn)的異質(zhì)性。

TH 組與西藥亞組分析結(jié)果表明，兩組總有效率、不良反應(yīng)發(fā)生率、TJC、SJC、晨僵時(shí)間、ESR 等結(jié)局指標(biāo)均無顯著差異（P＞0.05），表明以TH 為君藥的湯劑或中藥制劑治療RA時(shí)，有效性及安全性與西藥相當(dāng)；并且，TH 組對(duì)RF 和DAS28 評(píng)分的影響大于對(duì)照組（P ＜0.05），表明TH 可更好地改善RF 和DAS28 評(píng)分。

TH 與西藥聯(lián)合組與西藥組分析結(jié)果表明，前者總有效率、TJC、SJC、DAS28評(píng)分、晨僵時(shí)間、ESR、CRP、RF的結(jié)局指標(biāo)優(yōu)于對(duì)照組（P ＜0.05），表明TH 聯(lián)合西藥對(duì)上述結(jié)局指標(biāo)的影響優(yōu)于西藥。同時(shí)兩組ADR 發(fā)生率無顯著差異，表明以TH 聯(lián)合西藥治療RA 時(shí)，ADR 發(fā)生率與單用西藥相當(dāng)。

本研究中納入的文獻(xiàn)均為國內(nèi)文獻(xiàn)，其Jadad 評(píng)分為2～4分，整體質(zhì)量較低，且數(shù)量有限，樣本量較小，部分文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)不完整，未明確說明隨機(jī)化方法、分配隱藏、是否采用雙盲法等因素，可能對(duì)Meta 分析結(jié)果有影響。因此，仍需開展隨機(jī)雙盲、大樣本、多中心聯(lián)合、多指標(biāo)的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證TH 治療RA 的療效及安全性，以期把TH 列入我國治療RA 的臨床診療藥物指南。

綜上所述，運(yùn)用TH 湯劑及制劑治療RA 可行，療效與目前臨床廣泛應(yīng)用的西藥MTX，LEF 相當(dāng)，而TH 聯(lián)合西藥的療效優(yōu)于單純西藥。因此，以TH 為君藥的湯劑及制劑治療RA 具有一定臨床應(yīng)用價(jià)值，值得深入研究。