T2WI-FS影像組學聯(lián)合影像學特征在預測HIFU消融子宮肌瘤療效中的價值

秦石澤，黃小華*，王芳，唐玲玲，蔣雨

子宮肌瘤是子宮常見的良性腫瘤，發(fā)病率約為70%[1]，部分患者會出現(xiàn)月經(jīng)異常、貧血等癥狀，嚴重影響生活質(zhì)量[2]。高強度聚焦超聲(high intensity focused ultrasound，HIFU)可誘導子宮肌瘤凝固性壞死，在子宮肌瘤的治療中得以廣泛應用[3-5]，而保證HIFU 長期療效的關(guān)鍵是術(shù)后獲得較高的消融率[6-8]。因此實現(xiàn)子宮肌瘤消融率的精準預測，將有助于評估HIFU療效，及時剔除不適合HIFU治療的病例。

目前影像參數(shù)，例如T2WI信號強度[9-10]、表觀擴散系數(shù)[11]和超聲灌注參數(shù)[12-13]等常用于消融率的預測中，但這些參數(shù)會受到多種因素的干擾，即便是術(shù)前具有相同信號的子宮肌瘤，術(shù)后消融率仍有較大差異，缺乏精準定量測量。而影像組學基于組織異質(zhì)性分析，高通量地從影像數(shù)據(jù)中挖掘定量特征，用于臨床決策支持系統(tǒng)[14]，反映子宮肌瘤本身的紋理變化。MRI 因其對比度分辨率高、多平面和多參數(shù)成像等特點，成為評價子宮肌瘤較準確的成像方式[15]。

然而基于T2加權(quán)脂肪抑制成像(T2-weighted imaging fat suppression，T2WI-FS)影像組學模型預測HIFU療效的研究較少，模型也較單一，且有研究[16]未單獨進行模型效能驗證。因此本研究旨在進一步完善試驗，探討基于T2WI-FS影像組學聯(lián)合影像學特征建立的兩種聯(lián)合模型在預測HIFU消融子宮肌瘤療效中的價值。

1 材料和方法

1.1 研究對象

本研究經(jīng)川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，免除受試者知情同意，批準文號：2022ER017-1。回顧性分析2019年11月至2021年8月在本院臨床確診為子宮肌瘤且行高強度聚焦超聲(high intensity focused ultra-sound，HIFU)消融的患者資料，于術(shù)前和術(shù)后3 d 內(nèi)行MRI，共收集142 例，包括172 個肌瘤，選用術(shù)前MR圖像勾畫靶區(qū)。

1.2 納入和排除標準

納入標準：(1)＞18歲，絕經(jīng)前或圍絕經(jīng)期女性；(2)臨床及影像學檢查確診為子宮肌瘤,并明確肌瘤數(shù)量、位置、大小及性質(zhì)；(3)行HIFU治療的子宮肌瘤個數(shù)不超過10，3 cm≤直徑≤10 cm；(4)既往無相關(guān)手術(shù)或藥物治療史；(5)非月經(jīng)期。排除標準：(1)妊娠期及哺乳期婦女；(2)合并其他子宮或附件疾病；(3)合并心臟、肝臟、腎臟等臟器功能衰竭；(4)子宮肌瘤提示有惡性傾向；(5)廣泛的腹部瘢痕組織；(6)圖像質(zhì)量差無法勾畫靶區(qū)。

1.3 分組

有研究指出HIFU 療效與消融率相關(guān)，消融率≥70%的肌瘤在術(shù)后一年內(nèi)體積明顯縮小[17]，且2 年累積臨床復發(fā)率＜10%[18]。因此本研究中以術(shù)后消融率70%為界，分為兩組：低消融率組(消融率＜70%)和高消融率組(消融率≥70%)。其中低消融率組77 個肌瘤，高消融率組95個肌瘤。

消融率(%)=無灌注區(qū)體積靶肌瘤體積×100% (1)

1.4 檢查方法

MRI采用GE Discovery MR750 3.0 T，32通道體部相控陣列線圈。掃描序列和參數(shù)見表1。增強掃描在注射對比劑后約15 s (動脈早期)、30 s (動脈中期)、45 s (動脈晚期)進行，對比劑釓貝葡胺以2.0 mL/s 的流率靜脈注射(0.1 mmol/kg，上海博萊科信誼藥業(yè)有限責任公司)，后用10 mL 生理鹽水沖洗。動脈晚期圖像用于影像學特征的獲取。

表1 MRI各序列主要參數(shù)Tab.1 MRI main parameters of each sequence

1.5 影像學特征觀察指標

收集可能與HIFU 消融療效有關(guān)的影像學特征，包括子宮肌瘤體積、T2WI-FS 信號強度(低信號：肌瘤信號強度低于或等于骨骼肌信號強度；等信號：肌瘤信號強度高于骨骼肌，但低于子宮肌層信號強度；高信號：肌瘤信號強度等于或高于子宮肌層信號強度)、彩色多普勒血流成像(color Doppler flow imaging，CDFI)信號(少量：Adler I 級，可見1～2 個短棒狀或點狀血流信號；稍豐富：Adler Ⅱ級，可見1個較長血管或3～4 個點狀血管，長血管長度可超過或接近腫塊半徑；豐富：Adler Ⅲ級，可見2 個較長血管或5 個以上點狀血管)、T1WI 增強肌瘤強化程度(輕度：肌瘤強化程度低于子宮肌層；中等：肌瘤強化程度與子宮肌層相當；明顯：肌瘤強化程度高于子宮肌層)、T1WI增強肌瘤信號均勻度、子宮肌瘤類型。

1.6 圖像感興趣區(qū)分割及影像組學特征提取

兩名具有豐富盆腔診斷經(jīng)驗的放射醫(yī)師采用開源軟件3D Slicer (V4.10.2,https://www.slicer.org)進行感興趣區(qū)(region of interest，ROI)分割及特征提取(圖1)。沿子宮肌瘤邊緣勾畫ROI包括病變的囊性和壞死區(qū)，舍棄邊緣輪廓顯示不清的圖像。從ROI中提取7 個常見特征組：形狀特征、灰度共生矩陣(gray level co-occurrence matrix，GLCM)、灰度游程長度矩陣(gray level run-length matrix，GLRLM)、灰度大小區(qū)域矩陣(gray level size zone matrix，GLSZM)、鄰域灰度差矩陣(neighboring gray tone difference matrix，NGTDM)、灰度依賴矩陣(gray level dependence matrix，GLDM)及一階特征。

圖1 勾畫ROI 示意圖?；疑糠直硎竟串嫷陌袇^(qū)，選用矢狀位T2WI-FS序列，沿子宮肌瘤邊緣勾畫。Fig. 1 Delineation of ROI. The gray part indicates the outlined target area, and sagittal T2WI-FS sequence is selected to outline along the edge of hysteromyoma.

1.7 評估測量者間的一致性檢驗

從全部對象中隨機抽取約1/3 的T2WI-FS 序列圖像，由兩名醫(yī)師同時勾畫感興趣區(qū)并提取特征，進行觀者間影像組學特征的一致性評價(interclass correlation coefficients，ICC)，ICC＞0.75認為具有較好的一致性。

1.8 影像組學特征篩選

為篩選出可重復性好、信息量大且無冗余的特征,減少過擬合問題的產(chǎn)生，本研究針對T2WI-FS序列的影像組學特征，采用方差閾值法、單變量選擇法和最小絕對收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)實現(xiàn)特征篩選。

1.9 預測模型的構(gòu)建

數(shù)據(jù)集以7∶3的比例隨機分成訓練集和測試集，訓練集∶測試集=120 (高消融率∶低消融率=67∶53)∶52 (高消融率∶低消融率=28∶24)。將降維后保留的最佳影像組學特征和兩組間差異有統(tǒng)計學意義的影像學特征采用Logistic 回歸和隨機森林分別建立兩種聯(lián)合模型。繪制出模型的AUC、敏感度、特異度、準確度及精確度等參數(shù)指標來對模型的預測價值進行評估，通過Delong 檢驗對比兩種模型AUC 的差值，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。影像組學特征分析、聯(lián)合模型建立及模型內(nèi)部驗證，均在聯(lián)影uAI Research Portal (V730)軟件完成(圖2)。

圖2 影像組學研究流程圖。注：包括感興趣區(qū)域分割、特征提取、特征選擇、模型建立及驗證4個部分。Fig. 2 Flow chart of radiomics research. Including four parts: ROI segmentation, feature extraction,feature selection,model establishment and verification.

1.10 統(tǒng)計學分析

常規(guī)影像參數(shù)采用開源軟件R(V4.1.1，https://www.r-project.org)語言進行統(tǒng)計學分析。采用Kolmogorov-Smirnov 方法對計量資料進行正態(tài)性檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示；不符合正態(tài)分布的計量資料以M (QR)表示。兩組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)或構(gòu)成比表示，兩組間比較采用χ2檢驗或連續(xù)校正χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共納入142例患者，包括172個肌瘤。患者年齡27～58 歲，低消融率組年齡(44.86±5.70)歲，高消融率組年齡(43.86±5.64)歲。

2.2 影像學特征分析

低消融率組和高消融率組的影像學特征分析見表2。兩組子宮肌瘤體積、T2WI-FS信號強度、T1WI增強肌瘤強化程度差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，CDFI信號、子宮肌瘤類型、T1WI 增強肌瘤信號均勻度差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。將上述兩個組間差異有統(tǒng)計學意義的影像學特征納入聯(lián)合模型。

表2 影像學特征分析結(jié)果Tab.2 Analysis results of imaging features

2.3 影像組學特征分析

通過觀察者間特征ICC 一致性評價，將ICC＞0.75的特征保留，剩余808個穩(wěn)定特征(圖3)。采用方差閾值法，將特征方差低于0.8 的去除；采用selectKBest 方法，將在低消融率組和高消融率組間差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)的特征去除；最后采用最小絕對收縮和選擇算子(least absolute shrinkage and selection operator，LASSO)算法，篩選出預測HIFU 消融療效最為重要的特征(圖4)。LASSO 選擇的非零系數(shù)特征名稱及各特征系數(shù)(表3)。

圖3 組間一致性檢驗示意圖。ICC＞0.75(紅線以上)表示特征具有較好一致性，篩選后剩余808個穩(wěn)定特征。Fig.3 Consistency test.ICC＞0.75(above the red line)indicates that the features have good consistency,and 808 stable features remain after screening.

圖4 LASSO系數(shù)變化曲線圖。縱軸為系數(shù)，橫軸表示-Log(Alpha)值。利用LASSO算法篩選影像組學特征，當Alpha=0.301時，共12個影像組學特征系數(shù)不等于0。該圖展示-Log(0.301)時，12 個不等于0 的影像組學特征的LASSO系數(shù)變化曲線。Fig. 4 LASSO coefficient variation curve. LASSO algorithm is used to screen radiomics features. When alpha=0.301, a total of 12 feature coefficients are not equal to 0.This figure shows-Log(0.301),the LASSO coefficient variation curve of 12 radiomics features that are not equal to 0.

表3 篩選后12個影像組學特征及系數(shù)Tab.3 12 radiomics features and coefficients after screening

2.4 聯(lián)合模型建立及評估

通過Logistic 回歸和隨機森林分別建立基于12 個影像組學特征和3 個影像學特征的聯(lián)合模型。兩種模型在測試集中AUC 分別為0.855、0.796。訓練集和測試集Delong檢驗結(jié)果顯示兩種聯(lián)合模型預測效能差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。詳見表4。

表4 兩種模型預測效能及Delong檢驗結(jié)果Tab.4 Prediction efficiency and Delong test results of the two models

3 討論

本研究基于T2WI-FS 的12 個影像組學特征和3個影像學特征，采用Logistic回歸和隨機森林構(gòu)建了兩種模型，用于無創(chuàng)性預測子宮肌瘤患者HIFU 消融療效。發(fā)現(xiàn)兩種模型在訓練集和測試集中均取得較好效能。本研究創(chuàng)新地將影像學特征與影像組學聯(lián)合并使用不同機器學習模型，在定性的基礎上加入定量測量，更準確地預測了療效,為術(shù)前評估HIFU消融難度提供新方法，對于指導子宮肌瘤的治療具有一定臨床價值。

3.1 相關(guān)研究比較

目前，已有部分研究探討了影像組學在預測HIFU療效中的價值。如Zheng 等[19]在研究中基于T2WI 序列和DWI序列提取影像組學特征，通過多種機器學習分類器構(gòu)建HIFU消融療效預測模型，其結(jié)果表明支持向量機構(gòu)建的模型預測效能較優(yōu)。韋超等[16]基于臨床特征和影像組學特征構(gòu)建消融率多元線性聯(lián)合回歸模型，發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤HIFU 術(shù)后實際消融率和預測消融率相關(guān)性較高，具有一定的潛在應用價值。但是韋等未單獨劃分數(shù)據(jù)集以證明模型的穩(wěn)定性及消除模型潛在的過擬合問題。本研究將數(shù)據(jù)集以7∶3 的比例隨機分成訓練集和測試集,在訓練集和測試集中模型的AUC 相近，在一定程度上避免了過擬合問題、評估了模型的泛化能力。并進一步證實了影像組學模型的可靠性和穩(wěn)定性以及其在預測療效方面的應用前景。

3.2 影像學特征研究結(jié)果分析

本研究中低消融率組和高消融率組子宮肌瘤體積和T2WI-FS信號強度、T1WI增強肌瘤強化程度差異有統(tǒng)計學意義。說明T2WI-FS高信號、T1WI增強明顯強化和體積較小的子宮肌瘤不利于HIFU 消融治療，這一發(fā)現(xiàn)與之前的研究[20-21]一致。T2WI 高信號表明子宮肌瘤內(nèi)血管生成、細胞密集[22]，T1WI 強化程度越高表明子宮肌瘤內(nèi)血液供應越豐富[20]。超聲能量難以聚焦于這兩種類型的子宮肌瘤，不利于消融治療。然而信號強度會受到組織類型、主磁場強度和磁場均勻度的影響，且測量時受主觀因素影響較大，增加了預測結(jié)果的不確定性。

3.3 影像組學在預測子宮肌瘤HIFU消融療效中的應用價值分析

影像組學可以揭示腫瘤空間分布的異質(zhì)性，紋理特征在一定程度上反映組織的病理學改變[23]。子宮肌瘤的病理變化在圖像信號、形狀、紋理等方面引起的微小差異可以通過影像組學的方法進行量化。同時，影像組學有可能成為基于人工智能的生物標記物，非侵入性捕捉子宮肌瘤的異質(zhì)性。相較于T1WI 增強序列，T2WI-FS 序列不需要使用對比劑，對肝腎的損傷較小，其信號受磁場強度的影響較小，獲得的圖像更加穩(wěn)定、可靠，且大部分組織信號的改變主要顯示于T2WI-FS 序列。不僅如此，T2WI-FS 序列作為評價子宮肌瘤重要的基礎序列，其信號變化與子宮肌瘤病理分型有一定關(guān)系。因此本文選擇基于T2WI-FS 序列提取影像組學特征建立聯(lián)合模型。本研究提取了12 個影像組學特征，包括5 個CLCM、2 個GLDM、2 個GLRLM、1 個NGTDM、1 個GLSZM 和1 個一階特征。其中GLCM反映了灰度圖像中不同體素的排列規(guī)則及圖像灰度在步長、方向等變化的綜合信息，GLCM中熵越高，說明腫瘤的異質(zhì)性越高[24-25]。而腫瘤的異質(zhì)性可能來自于腫瘤內(nèi)部細胞變化、血管生成和細胞外基質(zhì)[26]，本研究中低消融率組GLCM 的熵大于高消融率組，提示異質(zhì)性較高的子宮肌瘤不適于HIFU消融治療，這可能是因為低消融率的子宮肌瘤內(nèi)細胞數(shù)目增多、血管生成導致異質(zhì)性升高。療效預測一直都是HIFU技術(shù)臨床應用面臨的挑戰(zhàn)之一，術(shù)前預判消融療效將有助于臨床醫(yī)生選擇最適于HIFU治療的患者，從而盡可能保證成功率，降低失敗風險，使用最少的醫(yī)療成本卻能最大程度地減輕患者痛苦。

3.4 局限性

本研究中仍存在一些不足：(1)數(shù)據(jù)均來源于單中心，在患者選擇方面可能存在偏移；(2)樣本量較??；(3)僅納入單一序列建模，獲取信息可能不夠全面。因此,期待未來能納入更大樣本的多中心數(shù)據(jù),基于多參數(shù)MRI建立更加綜合、完善的預測模型。

綜上所述，基于T2WI-FS序列建立的影像組學聯(lián)合模型，對于預測子宮肌瘤HIFU 消融療效具有良好的效能，將有助于臨床醫(yī)生更好地篩選HIFU 治療中獲益最大的患者，為治療決策提供參考，制訂精準診療方案。

作者利益沖突聲明：全部作者均聲明無利益沖突。