MR影像組學(xué)在鑒別腮腺良惡性腫瘤中的臨床應(yīng)用價(jià)值

齊金博，高安康，白潔，程敬亮，文寶紅，王斐斐，張贊霞，馬瀟越

腮腺腫瘤約占頭頸部腫瘤的3%～6%，其中80%為良性腫瘤，良性腫瘤最常見的是多形性腺瘤，其次是Warthin 瘤，惡性腫瘤中，最常見的是黏液表皮樣癌[1]。因腮腺多形性腺瘤、Warthin 瘤和惡性腫瘤的生物學(xué)行為存在差異，臨床對(duì)三者的治療方法不同[2-3]。穿刺活檢是臨床腮腺腫瘤術(shù)前常用檢查，但取材局限，且具有腫瘤細(xì)胞種植轉(zhuǎn)移、誘發(fā)腮腺炎等風(fēng)險(xiǎn)[1,4]。因此，術(shù)前準(zhǔn)確、無(wú)創(chuàng)的腮腺腫瘤鑒別診斷方法對(duì)臨床治療和判斷預(yù)后有指導(dǎo)意義。磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)具有無(wú)創(chuàng)、多方位成像及軟組織分辨率高的特點(diǎn)，雖然已有研究顯示MRI 表現(xiàn)對(duì)鑒別腮腺良惡性腫瘤具有一定的價(jià)值，如腫瘤的位置、邊界、囊變或壞死及周圍結(jié)構(gòu)侵犯等[5-6]，但是結(jié)果往往會(huì)受到放射科醫(yī)師的主觀影響。

影像組學(xué)可從醫(yī)學(xué)圖像中提取出大量的影像組學(xué)特征，通過(guò)高通量的方法構(gòu)建影像組學(xué)預(yù)測(cè)模型，能夠無(wú)創(chuàng)評(píng)估腫瘤的多種生物學(xué)行為，對(duì)腫瘤進(jìn)行定性診斷，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于腫瘤的鑒別診斷及預(yù)后評(píng)估[7-8]。但國(guó)內(nèi)外應(yīng)用影像組學(xué)研究腮腺良惡性腫瘤的鑒別診斷尚較少，且這些研究缺乏與腫瘤血管生成直接相關(guān)的信息[9-10]。本研究基于MRI T2 脂肪抑制序列(fat saturated T2 weighted imaging, FS-T2WI)、表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)及對(duì)比增強(qiáng)T1 加權(quán)成像(contrast enhanced T1 weighted imaging，CE-T1WI)的影像組學(xué)特征構(gòu)建單序列、雙序列和多序列聯(lián)合影像組學(xué)模型，探討其在鑒別腮腺良惡性腫瘤中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，免除受試者知情同意，批準(zhǔn)文號(hào)：2019-KY-0015-001。回顧性分析2019 年1 月至2021 年7 月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診并接受術(shù)前常規(guī)MRI 檢查的腮腺腫瘤患者資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)病理證實(shí)為腮腺腫瘤患者；(2)術(shù)前無(wú)穿刺及放射化學(xué)治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)最大直徑＜5 mm 的腫瘤，以避免部分容積效應(yīng)；(2)圖像質(zhì)量欠佳。

1.2 儀器與方法

采用西門子3.0 T (Skyra, Prisima, Verio)MRI 掃描儀和頭頸聯(lián)合線圈。MRI 掃描序列及參數(shù)：FS-T2WI：TR 4000 ms，TE 83 ms，矩陣224×320，F(xiàn)OV 230 mm×230 mm，層厚4.0 mm，層間距0.4 mm；DWI：b=0、1000 s/mm2，TR 3300 ms，TE 54 ms，矩陣160×160，F(xiàn)OV 240 mm×240 mm，層厚4.0 mm，層間距1.2 mm，掃描后自動(dòng)重建表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)圖；CE-T1WI：使用高壓注射器經(jīng)肘靜脈注入Gd-DTPA 用于對(duì)比增強(qiáng)成像，TR 776 ms，TE 10 ms，矩陣224×320，F(xiàn)OV 230 mm×230 mm，層厚4.0 mm，層間距0.4 mm。

1.3 圖像分析

腫瘤的MRI 影像學(xué)特征包括腫瘤的邊界(清晰/不清晰)、是否涉及深葉(通過(guò)下頜后靜脈最背側(cè)點(diǎn)與頸椎骨同側(cè)最背側(cè)點(diǎn)的連線劃分淺深葉)、T2 加權(quán)成像(T2 weighted imaging，T2WI)信號(hào)均勻(腫瘤內(nèi)部不同的信號(hào)＜10%)、囊腫或壞死(FS-T2WI 高信號(hào)，CE-T1WI 未強(qiáng)化區(qū)域)、周圍結(jié)構(gòu)侵犯(浸潤(rùn)?quán)徑募∪廛浗M織、骨及皮下間隙)及淋巴結(jié)有無(wú)擴(kuò)散(頸部淋巴結(jié)壞死或短軸直徑＞10 mm)。上述圖像分析由分別具有10 年和8 年工作經(jīng)驗(yàn)的2 名放射科主治醫(yī)師共同判定。如果意見有分歧，則由另1名高級(jí)職稱醫(yī)師對(duì)其進(jìn)行評(píng)判。

1.4 圖像分割與特征提取

通過(guò)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的圖像存檔與通信系統(tǒng)(picture archiving and communication system, PACS)將患者的術(shù)前MRI圖像以DICOM 格式導(dǎo)出，由2名有經(jīng)驗(yàn)的放射科診斷醫(yī)師使用ITK-SNAP軟件(http://www.itksnap.org/pmwiki/pmwiki.php?n=Downloads.SNAP3)在軸位FS-T2WI上沿腫瘤邊緣手動(dòng)勾畫全層感興趣區(qū)(region of interest，ROI) (圖1)，然后配準(zhǔn)到CE-T1WI和ADC圖上。采用華東師范大學(xué)上海市磁共振重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的FAE軟件[11](https://github.com/salan668/FAE)對(duì)每例患者每個(gè)序列的ROI均提取1316個(gè)特征，包括(1)形狀特征；(2)一階直方圖特征；(3)二階紋理特征，包括灰度共生矩陣、灰度相關(guān)矩陣、灰度游程長(zhǎng)度矩陣、灰度尺寸區(qū)域矩陣及鄰域灰度差分矩陣特征；(4)高階特征，對(duì)以上形狀特征、一階直方圖特征和二階紋理特征進(jìn)行對(duì)數(shù)、指數(shù)、梯度、平方、平方根及小波(包括LLL,HLL,LHL,LLH,HHL,HLH,LHH,和HHH)變換。

圖1 三組腮腺腫瘤示例及相對(duì)應(yīng)的病理證實(shí)圖片。1A～1B：男，35歲，T2脂肪抑制序列顯示右側(cè)腮腺腫瘤，病理證實(shí)為多形性腺瘤（HE×40）；1C～1D：男，57歲，T2脂肪抑制序列顯示左側(cè)腮腺腫瘤，病理證實(shí)為Warthin瘤（HE×100）；1E～1F：女，48歲，T2脂肪抑制序列顯示左側(cè)腮腺腫瘤，病理證實(shí)為黏液表皮樣癌（HE×40）。 圖2 ROC 曲線及校準(zhǔn)曲線。2A：?jiǎn)?、雙序列模型鑒別診斷腮腺良惡性腫瘤的ROC 曲線；2B：多序列聯(lián)合模型鑒別診斷腮腺良惡性腫瘤的ROC 曲線；2C：?jiǎn)?、雙序列模型鑒別診斷多形性腺瘤和Warthin 瘤的ROC 曲線；2D：多序列聯(lián)合模型鑒別診斷多形性腺瘤和Warthin 瘤的ROC 曲線；2E：多序列聯(lián)合模型鑒別診斷腮腺良惡性腫瘤的校準(zhǔn)曲線；2F：多序列聯(lián)合模型鑒別診斷多形性腺瘤和Warthin瘤的校準(zhǔn)曲線。Fig.1 Three groups of parotid tumors and pathological confirmation pictures corresponding to them.1A-1B:a 35-year-old man with a right parotid tumor on fat saturated T2 weighted imaging(FS-T2WI),the corresponding pathological picture confirmed pleomorphic adenoma(HE×40);1C-1D:a 57-year-old man with a left parotid tumor on FS-T2WI,the corresponding pathological picture confirmed Warthin tumor(HE×100);1E-1F:a 48-year-old woman with a left parotid tumor on FS-T2WI,the corresponding pathological picture confirmed mucoepidermoid carcinoma(HE×40).Fig.2 The ROC curves and the calibration curve.2A:the ROC curves of single sequence and double sequences models in differentiating benign from malignant tumor of parotid gland;2B:the ROC curve of multi-sequence joint model in differentiating benign from malignant tumor of parotid gland;2C：the ROC curves of single sequence and double sequences models in differentiating pleomorphic adenomas from Warthin tumor;2D:the ROC curve of multi-sequence joint model in differentiating pleomorphic adenomas from Warthin tumor;2E:the calibration curve of multi-sequence joint model for differentiation between parotid benign tumor and malignant tumor;2F:the calibration curve of multi-sequence joint model.

1.5 特征選擇與模型構(gòu)建

首先將所有的特征歸一化在[0,1]之間，計(jì)算所有特征間的Pearson 相關(guān)系數(shù)(Pearson correlation coefficient，PCC)值，如果兩個(gè)特征之間的PCC 值＞0.99，則刪除其中一個(gè)。為了確定模型中要保留的最佳特征數(shù)量，采用循環(huán)特征消除(recursive feature elimination，RFE)方法進(jìn)行特征選擇，它在重復(fù)構(gòu)建分類模型過(guò)程中可消除對(duì)分類效果貢獻(xiàn)最小的特征。利用篩選的特征建立支持向量機(jī)分類模型，驗(yàn)證方式選擇5 折交叉驗(yàn)證，應(yīng)用受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線評(píng)估分類模型的效能，指標(biāo)包括曲線下面積(area undercurve，AUC)、準(zhǔn)確度、敏感度、特異度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值(positive predictive value，PPV)和陰性預(yù)測(cè)值(negative predictive value，NPV)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 26.0 軟件及R (4.1.0)語(yǔ)言進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。首先對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)和方差齊性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用±s 表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布者以中位數(shù)±四分位間距表示，采用非參數(shù)Mann-WhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行比較。對(duì)于分類資料，采用卡方檢驗(yàn)進(jìn)行比較。采用組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(intra-group correlation coefficient，ICC)評(píng)價(jià)2 名醫(yī)師提取特征的一致性。采用Delong檢驗(yàn)評(píng)估單序列、雙序列及多序列聯(lián)合模型之間的差異。此外，繪制校準(zhǔn)曲線評(píng)估模型預(yù)測(cè)概率與實(shí)際結(jié)果的一致性。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

共納入176例腮腺腫瘤患者，其中，124例為腮腺良性腫瘤患者(64 例多形性腺瘤，60 例Warthin 瘤)，52例為腮腺惡性腫瘤患者。52例惡性腫瘤中包括黏液表皮樣癌13例，腺泡囊性癌9例，腺泡細(xì)胞癌6例，鱗狀細(xì)胞癌8 例，涎腺導(dǎo)管癌5 例，上皮-肌上皮癌5 例，多形性腺瘤4 例，涎腺分泌性癌1 例，基底細(xì)胞腺癌1例。

2.1 臨床資料及MRI表現(xiàn)

2.1.1 腮腺良性腫瘤和惡性腫瘤

腮腺良性腫瘤和惡性腫瘤的年齡分布及性別的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。與良性腫瘤相比，惡性腫瘤多位于深葉或雙葉(P＜0.001)，邊界欠清晰(P＜0.001)，腫瘤內(nèi)部信號(hào)欠均勻(P=0.003)，多發(fā)生囊變、壞死(P=0.002)。腫瘤侵犯周圍結(jié)構(gòu)或出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提示惡性腫瘤的可能性較大(P＜0.001) (表1)。

2.1.2 腮腺多形性腺瘤和Warthin瘤

腮腺Warthin瘤好發(fā)于中老年男性；兩組患者腫瘤的解剖位置、邊界、T2WI 信號(hào)均勻、囊變或壞死、周圍組織結(jié)構(gòu)侵犯及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面的差異不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05) (表1)。

表1 腮腺腫瘤的臨床資料及MRI表現(xiàn)比較Tab.1 Comparison of clinical data and MRI characteristics of parotid gland tumors

2.2 影像組學(xué)模型的效能評(píng)價(jià)

2.2.1 一致性評(píng)估

2 名醫(yī)師提取影像組學(xué)特征的ICC 范圍為0.754～0.923，一致性較好。

2.2.2 腮腺良性腫瘤和惡性腫瘤

按照7∶3 的比例，123 例患者(87 例良性腫瘤，36 例惡性腫瘤)被分到訓(xùn)練集，53 例患者(37 例良性腫瘤，16 例惡性腫瘤)被分到測(cè)試集，利用測(cè)試集對(duì)模型進(jìn)行驗(yàn)證?；贔S-T2WI、ADC 及CE-TIWI 序列構(gòu)建7 個(gè)影像組學(xué)模型鑒別腮腺腫瘤的良惡性，其AUC值如下(圖2A)：FS-T2WI模型為0.798，ADC模型為0.838，CE-T1WI 模型為0.856，F(xiàn)S-T2WI+ADC 模型為0.815，F(xiàn)S-T2WI+CE-T1WI 模型為0.858，ADC+CE-T1WI模型為0.863，多序列聯(lián)合模型為0.878,其準(zhǔn)確率分別為76.9%、82.7%、86.5%、84.6%、88.5%、75.0%、88.5%。Delong檢驗(yàn)揭示了FS-T2WI模型與多序列聯(lián)合模型、CE-T1WI 模型與多序列聯(lián)合模型之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.014、0.023)。多序列聯(lián)合模型的校準(zhǔn)曲線(圖2C)顯示測(cè)試集的擬合曲線在對(duì)角線周圍小幅度擺動(dòng)，表示預(yù)測(cè)值接近實(shí)際值，擬合效果較好。

2.2.3 腮腺多形性腺瘤和Warthin瘤

按照7∶3 的比例，87 例患者(45 例多形性腺瘤，42例Warthin瘤)被分到訓(xùn)練集，37例患者(19例多形性腺瘤，18 例Warthin 瘤)被分到測(cè)試集。以同樣的方法構(gòu)建7 個(gè)影像組學(xué)模型鑒別腮腺多形性腺瘤和Warthin 瘤，其AUC 值分別為(圖2B)：0.724、0.910、0.848、0.887、0.876、0.915、0.954，準(zhǔn)確率分別為77.8%、88.9%、75.0%、83.3%、80.6%、88.9%、91.7%。Delong 檢驗(yàn)揭示了FS-T2WI 模型與多序列聯(lián)合模型之間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.021)。多序列聯(lián)合模型的校準(zhǔn)曲線(圖2D)顯示測(cè)試集的擬合曲線與對(duì)角線幾乎重合，表示預(yù)測(cè)值接近實(shí)際值，擬合效果好。

各個(gè)模型的AUC、準(zhǔn)確度、敏感度、特異度、NPV及PPV見表2。多序列聯(lián)合模型中選定的影像組學(xué)特征見表3。

表2 影像組學(xué)模型鑒別診斷腮腺腫瘤的效能Tab.2 Diagnostic performance of radiomics models for differentiation parotid gland tumors

表3 多序列聯(lián)合模型的影像組學(xué)特征Tab.3 Radiomics feature of multi-sequence joint model

3 討論

本研究基于FS-T2WI、ADC 及CE-T1WI 序列獲得不同的影像組學(xué)特征，分別構(gòu)建7個(gè)影像組學(xué)模型鑒別腮腺腫瘤的良惡性及區(qū)分多形性腺瘤和Warthin瘤，旨在提高其術(shù)前診斷的準(zhǔn)確率。運(yùn)用測(cè)試集對(duì)模型進(jìn)行驗(yàn)證，發(fā)現(xiàn)多序列聯(lián)合模型較單一序列或雙序列模型有更高的診斷效能。同時(shí)，采用校準(zhǔn)曲線來(lái)驗(yàn)證模型預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)際結(jié)果的吻合情況，結(jié)果顯示多序列聯(lián)合模型在腮腺腫瘤鑒別中的準(zhǔn)確性較穩(wěn)定。此外，MR 影像學(xué)特征分析發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤較良性腫瘤相比多位于深葉或雙葉，邊界欠清晰，囊變、壞死的發(fā)生率較高，腫瘤侵犯周圍結(jié)構(gòu)或出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移提示惡性腫瘤的可能性較大。

3.1 影像組學(xué)相關(guān)研究比較

目前，國(guó)外已有研究探討影像組學(xué)在鑒別診斷腮腺良惡性腫瘤中應(yīng)用價(jià)值[10,12-13]，但國(guó)內(nèi)相對(duì)較少。Piludu等[14]基于ADC和T2WI序列構(gòu)建的影像組學(xué)模型在鑒別腮腺良惡性腫瘤方面表現(xiàn)出良好的鑒別效能，并通過(guò)外部隊(duì)列證實(shí)。Zheng等[15-16]比較了臨床模型，影像組學(xué)模型及臨床數(shù)據(jù)結(jié)合影像組學(xué)模型在鑒別診斷腮腺腫瘤的良惡性及區(qū)分多形性腺瘤和Warthin瘤中的效能，結(jié)果都顯示臨床數(shù)據(jù)結(jié)合影像組學(xué)模型優(yōu)于單一模型。上述的研究?jī)H用了單一序列或雙序列構(gòu)建影像組學(xué)模型，并且缺少能夠直接反映腫瘤血管信息的增強(qiáng)序列。本研究基于FS-T2WI、ADC及CE-T1WI的影像組學(xué)特征構(gòu)建單序列、雙序列模型和多序列聯(lián)合模型，探討其在鑒別腮腺良惡性腫瘤中的臨床應(yīng)用價(jià)值。

3.2 多序列聯(lián)合影像組學(xué)模型的對(duì)比分析

有研究證明，多序列聯(lián)合影像組學(xué)模型結(jié)合了不同序列的特點(diǎn)，可綜合量化評(píng)估腫瘤的異質(zhì)性，具有更高的診斷效能[17-20]。多序列聯(lián)合模型在膠質(zhì)瘤基因分型、孤立性纖維瘤/血管外皮細(xì)胞瘤與血管瘤型腦膜瘤的鑒別診斷等研究中具有較好的效果[21-22]。本研究結(jié)果表明多序列聯(lián)合影像組學(xué)模型能較好地鑒別腮腺腫瘤的良惡性及區(qū)分多形性腺瘤和Warthin瘤。CE-T1WI反映了腫瘤區(qū)域的血管生成，ADC可提供有關(guān)腫瘤細(xì)胞結(jié)構(gòu)和密度的信息，F(xiàn)S-T2WI包含了腫瘤的解剖特征及異質(zhì)性[23-25]，三者聯(lián)合能夠更全面地反映腮腺腫瘤的生物學(xué)信息。

3.3 單序列和雙序列影像組學(xué)模型的對(duì)比分析

單序列的結(jié)果顯示基于CE-T1WI 的影像組學(xué)模型鑒別腮腺良性腫瘤與惡性腫瘤的效能優(yōu)于FS-T2WI及ADC，并且在多序列聯(lián)合模型選擇的影像組學(xué)特征中，CE-T1WI特征所占比例相對(duì)較大，該結(jié)果可能與兩組腫瘤內(nèi)部的血管異質(zhì)性有關(guān)，導(dǎo)致在CE-T1WI上的差異較明顯，這與Fruehwald-Pallamar 等[26]發(fā)現(xiàn)CE-T1WI包含最相關(guān)的紋理信息，可用于區(qū)分腮腺良性腫瘤和惡性腫瘤的結(jié)果相一致。同時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)CE-T1WI 結(jié)合FS-T2WI 或ADC 構(gòu)建的影像組學(xué)模型優(yōu)于單一序列模型。

在區(qū)分腮腺多形性腺瘤和Warthin瘤時(shí)，單序列的結(jié)果顯示基于ADC 的影像組學(xué)模型的鑒別效能優(yōu)于FS-T2WI 和CE-T1WI，一定程度上驗(yàn)證了ADC 值定量分析在二者鑒別診斷中的應(yīng)用[10,27]。多形性腺瘤含有豐富的黏液樣和軟骨樣組織間質(zhì)，細(xì)胞外間隙較大，水分子擴(kuò)散不明顯，而Warthin 瘤淋巴細(xì)胞增生，細(xì)胞排列緊密，水分子擴(kuò)散明顯受限，導(dǎo)致其在ADC 上有著較大異質(zhì)性[28-29]。另外，F(xiàn)S-T2WI 或CE-T1WI結(jié)合ADC構(gòu)建的影像組學(xué)模型一定程度上提高了單序列模型的效能，這與以往的研究相符[17,30]。

3.4 局限性

本研究存在以下不足：(1)這是一項(xiàng)單中心的回顧性研究，可能會(huì)存在選擇偏倚；(2)惡性腫瘤的樣本量相對(duì)較少，且病理類型較多，可能影響結(jié)果的準(zhǔn)確性；(3)本研究?jī)H納入FS-T2WI、ADC 及CE-T1WI 序列的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，在后期的研究中會(huì)補(bǔ)充收集T1WI 及T2WI序列對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，基于FS-T2WI、ADC 及CE-T1WI 序列構(gòu)建的多序列聯(lián)合影像組學(xué)模型能夠更全面、客觀、準(zhǔn)確地鑒別腮腺腫瘤的良惡性及區(qū)分多形性腺瘤和Warthin 瘤，從而輔助臨床醫(yī)生制訂手術(shù)治療方案，判斷預(yù)后。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無(wú)利益沖突。