多囊卵巢綜合征患者中藥臨床應(yīng)用策略＊

張多加，吳效科

（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院 哈爾濱 150040）

多囊卵巢綜合征（PCOS）是一種異質(zhì)性內(nèi)分泌疾病，根據(jù)不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)，全世界的患病率范圍為4%-21%[1-2]。2011 年，在中國(guó)衛(wèi)生部的支持下，中華醫(yī)學(xué)會(huì)婦科內(nèi)分泌學(xué)組根據(jù)中國(guó)人口制定了PCOS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。該標(biāo)準(zhǔn)以月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血作為診斷的必要條件。同時(shí)，要求符合以下2 項(xiàng)中的任1項(xiàng)：①高雄激素的臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥；②超聲表現(xiàn)為PCO[4]。PCOS 的病因病機(jī)至今仍是醫(yī)學(xué)未解之題，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在該病的治療上存在一定的局限性及副作用。我國(guó)醫(yī)學(xué)中并無(wú)多囊卵巢綜合征這一病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)歸屬于中醫(yī)“月經(jīng)后期”“閉經(jīng)”“崩漏”“不孕”等病范疇。我國(guó)醫(yī)藥對(duì)于本病的防治具有療效好，副反應(yīng)低的優(yōu)勢(shì)。

1 PCOS的辯證分型

國(guó)家中醫(yī)藥管理局醫(yī)政司在2011年出版的《24個(gè)專(zhuān)業(yè)105 個(gè)病種的中醫(yī)診療方案》中對(duì)多囊卵巢綜合征的中醫(yī)診療方案[5]中規(guī)定，PCOS 的證候診斷共分為四個(gè)證型：①脾虛痰濕證：患者表現(xiàn)為婚久不孕，形體肥胖，經(jīng)行后期，甚至閉經(jīng)。帶下量多，色白質(zhì)粘無(wú)臭。頭暈心悸，胸悶泛惡，面目虛浮或晄白。舌淡胖有齒痕，苔白膩，脈沉滑。②腎虛肝郁證：患者表現(xiàn)為婚久不孕，月經(jīng)后期量少甚至閉經(jīng)，多毛，痤瘡。頭昏、腰酸、郁郁寡歡，帶下量少或無(wú)、陰道干澀疼痛、乳房脹痛、心煩，或少量益乳，經(jīng)行腹痛。舌暗紅，苔白，脈細(xì)弦。③腎虛血瘀證：患者表現(xiàn)為婚久不孕，月經(jīng)稀少，漸至閉經(jīng)，多毛，面部痤瘡。伴腰酸腿軟、頭暈耳鳴、性欲淡漠、帶下量少或無(wú)、陰道干澀疼痛、口干、心煩，便秘，肌膚甲錯(cuò)。舌質(zhì)暗紅或紫暗，舌邊有瘀點(diǎn)、瘀斑，脈沉細(xì)。④痰瘀互結(jié)證：患者表現(xiàn)為婚久不孕，月經(jīng)失調(diào)，肥胖、多毛、痤瘡。伴帶下量多色白質(zhì)清晰，或胸脅滿悶，或嘔惡痰多，或神疲嗜睡，頭暈?zāi)垦?，怕冷或腹冷，伴?jīng)行小腹脹痛拒按，塊下痛減，甚至經(jīng)閉不行，多毛、痤瘡。舌黯紅舌邊有瘀點(diǎn)，脈弦細(xì)。

2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)于PCOS病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)

PCOS 患者的神經(jīng)內(nèi)分泌異常包括GnRH 脈沖頻率增加、LH 脈沖頻率增加、FSH 相對(duì)降低。有研究發(fā)現(xiàn)，青春期高雄加肥胖的女孩LH 呈脈沖性分泌增加[6]。既往的研究表明，GnRH 脈沖與LH 的脈沖釋放有顯著同步性。低濃度的GnRH 受體誘導(dǎo)FSHβ 亞單位表達(dá)，高濃度的GnRH 受體誘導(dǎo)LHβ 亞單位表達(dá)。高GnRH 脈沖頻率（0.5 h/次）優(yōu)先促進(jìn)LH 基因的表達(dá)；低GnRH脈沖頻率（2 h/次）優(yōu)先促進(jìn)FSH基因的表達(dá)[7-8]。FSH 相對(duì)低水平使優(yōu)勢(shì)卵泡無(wú)法產(chǎn)生，過(guò)量的LH 會(huì)促進(jìn)卵巢基質(zhì)細(xì)胞和濾泡卵泡膜細(xì)胞的增殖，并導(dǎo)致卵巢中雄激素的產(chǎn)生增加[9-10]。而雄激素水平過(guò)高又減弱孕酮對(duì)GnRH脈沖頻率的負(fù)反饋抑制[11-12]。

研究發(fā)現(xiàn)，位于下丘腦弓狀核的kisspeptin神經(jīng)元細(xì)胞[13-14]分泌的kisspeptin 多肽類(lèi)激素，其靶器官是下丘腦的GnRH 神經(jīng)細(xì)胞，是GnRH 和LH 脈動(dòng)釋放的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。研究顯示，合并月經(jīng)稀發(fā)的PCOS 患者血清kisspeptin 濃度及脈沖頻率均明顯增高[15]。實(shí)驗(yàn)研究表明，在兩種分泌GnRH 的神經(jīng)元細(xì)胞系中加入Kisspeptin，可以在一定劑量下以時(shí)間依賴(lài)的方式增加GnRH 分泌及GnRH mRNA 水平。同時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)kisspeptin 可激活細(xì)胞系的MAPK 和Akt 信號(hào)通路[16]。當(dāng)以不同的亞型和劑量給予人類(lèi)時(shí)，kisspeptin 強(qiáng)烈刺激LH 分泌和LH 脈沖頻率[17-21]。有趣的是，kisspeptin與糖代謝途徑息息相關(guān)。胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）顯著增加GT1-7 GnRH的神經(jīng)元和胎鼠腦的原代培養(yǎng)物中Kiss-1 mRNA 的表達(dá)[22]。同樣，給予一定劑量的kisspeptin，在體內(nèi)可直接促進(jìn)葡萄糖刺激的胰島素分泌（GSIS）[23]。而在體外人類(lèi)胰島細(xì)胞的培養(yǎng)中加入不同濃度的kisspeptin，可劑量依賴(lài)地增強(qiáng)胰島β 細(xì)胞胰島素的分泌[23]。

PCOS 患者存在不同程度的血清胰島素水平的升高及胰島素抵抗。胰島素增強(qiáng)P450c17 羥化酶（雄激素合成酶）的活性[24]，并協(xié)同LH 促進(jìn)卵泡雄激素的產(chǎn)生[25-27]。一項(xiàng)大樣本的關(guān)于血清胰島素及HOMA?IR與經(jīng)歷促排卵誘導(dǎo)的PCOS 患者的生育結(jié)局的調(diào)查，通過(guò)在全國(guó)22 家分中心收集1000 例PCOS 患者研究顯示，血清胰島素水平和HOMA-IR 的升高與排卵、受孕、妊娠及活產(chǎn)率的降低具有極顯著的相關(guān)性，認(rèn)為血清胰島素水平及HOMA-IR 可預(yù)測(cè)PCOS 患者的妊娠結(jié)局[28-29]。

3 補(bǔ)腎類(lèi)中藥對(duì)PCOS的治療運(yùn)用

《傅青主女科》云：“經(jīng)原非血，乃天一之水，出自腎中?！蹦I中真陰是卵子成熟的物質(zhì)基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)[30]，滋腎益陰方的濃度與顆粒細(xì)胞分泌（雌二醇）E2、（孕酮）P成一定的量效關(guān)系，并可下調(diào)PCOS大鼠顆粒細(xì)胞雄激素受體mRNA 的表達(dá)，提高顆粒細(xì)胞上清液中的E2，干細(xì)胞因子（SCF，一種對(duì)優(yōu)勢(shì)卵泡的生長(zhǎng)發(fā)育有積極影響的細(xì)胞因子）[31]的水平。俞瑾[32]教授對(duì)滋腎陰藥的研究發(fā)現(xiàn)，滋腎陰藥可使雄激素致PCOS大鼠產(chǎn)生睪酮能力下降，糖耐量上升，血清胰島素水平下降。連方[33]教授在體外受精-胚胎移植過(guò)程的研究發(fā)現(xiàn)，二至天癸方與HMG 聯(lián)合應(yīng)用與單純應(yīng)用HMG 比較，可增加卵細(xì)胞形態(tài)學(xué)評(píng)分及受精率、卵裂率。出自《景岳全書(shū)》[34]具有補(bǔ)腎滋陰作用的左歸丸可有效改善下丘腦-垂體-腎上腺軸功能亢進(jìn)狀態(tài)，可明顯降低血中皮質(zhì)酮（CORT）及促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）及下丘腦促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）的含量。補(bǔ)腎助陽(yáng)藥如“菟絲子、巴戟天、肉從蓉、仙茅和淫羊霍”可以使卵巢部位的LH 受體數(shù)目增加，從而提高卵巢對(duì)LH 的反應(yīng)性。而熟地、枸杞子滋腎陰類(lèi)藥未見(jiàn)增加卵巢LH受體的作用[35]。

4 健脾祛濕活血類(lèi)中藥對(duì)PCOS的治療運(yùn)用

4.1 健脾祛濕類(lèi)中藥

PCOS 患者常表現(xiàn)為肥胖，胰島素抵抗。《素問(wèn)·至真要大論》云：“諸濕腫滿，皆屬于脾?！薄陡登嘀髋啤し逝植辉械谌濉吩疲骸皨D人有身體肥胖，痰涎甚多，不能受孕者。人以為氣虛之故，誰(shuí)知是濕盛之故乎……而肥胖之濕，實(shí)非外邪，乃脾土之內(nèi)病也……濕停于腸胃之間，不能化精而化涎矣。夫脾本濕土，又因痰多，愈加其濕。脾不能受，必浸潤(rùn)于胞胎，日積月累，則胞胎竟變?yōu)橥粞笾咭?。且肥胖之?huà)D，內(nèi)肉必滿，遮隔子宮，不能受精，此必然之勢(shì)也……又何能成妊哉。治法必須以泄水化痰為主。然徒泄水化痰，而不急補(bǔ)脾胃之氣，則陽(yáng)氣不旺，濕痰不去……”

因此，針對(duì)PCOS 患者的肥胖并胰島素抵抗主要應(yīng)用健脾除濕類(lèi)藥物，如蒼術(shù)、茯苓、神曲、半夏、山楂、黃連、荷葉、薏苡仁、白術(shù)等來(lái)健脾燥濕或利濕，以增加胰島素敏感性。有學(xué)者[36]在對(duì)糖代謝紊亂并胰島素抵抗的用藥規(guī)律進(jìn)行總結(jié)，通過(guò)對(duì)90張?zhí)幏竭M(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析共72味中藥，總頻數(shù)為1 120次，其中蒼術(shù)是使用頻率最高的藥物，蒼術(shù)味辛、苦，性溫，其氣芳香，功專(zhuān)燥濕健脾。出自葉天士《女科全書(shū)》的“蒼附導(dǎo)痰湯”和《丹溪心法》的“丹溪治濕痰方”均是以蒼術(shù)為主藥。有研究報(bào)道，茅蒼術(shù)多糖能改善四氧嘧啶致糖尿病小鼠糖耐量受損情況，改善胰島β細(xì)胞的受損情況，調(diào)解血脂代謝紊亂[37-38]。蒼術(shù)-玄參藥對(duì)中的活性成分能通過(guò)多靶點(diǎn)、多通路起到治療2 型糖尿病的作用[39]。

茯苓甘、淡，性平，歸脾經(jīng)，具有健脾利濕作用。茯苓多糖可通過(guò)p38 MAPK 及PPAR-γ 信號(hào)通路降低肥胖伴有高血糖、高度胰島素抵抗的db/dbⅡ型糖尿病小鼠空腹血糖，血清肌酐及尿素氮水平[40]。脂肪組織是一種活躍的內(nèi)分泌腺，可以分泌大量的脂肪因子、細(xì)胞因子以及其他因子，而這些炎癥因子與胰島素抵抗密切相關(guān)。從PCOS 患者內(nèi)臟和皮下抽取出的脂肪細(xì)胞進(jìn)行基因表達(dá)研究顯示炎癥因子的表達(dá)上調(diào)，其中包括促進(jìn)脂肪組織巨噬細(xì)胞（ATM）滲透的趨化因子（CC基序）配體2（CCL2）和血紅素加氧酶去環(huán)1（HMOX1）[41-42]。研究提示，薏苡仁油能調(diào)理混亂的趨化因子等細(xì)胞因子體系，改善機(jī)體炎性反應(yīng)[43]。荷葉堿是荷葉中的一種阿樸啡型生物堿，具有降糖降脂的作用，研究發(fā)現(xiàn)，荷葉堿通過(guò)AMPK信號(hào)通路以及G蛋白-PLC-PKC 信號(hào)通路促進(jìn)GLUT4 的表達(dá)和轉(zhuǎn)位，進(jìn)而促進(jìn)L6細(xì)胞的葡萄糖攝取[44]。

黃連性苦、寒，歸中焦脾胃經(jīng)，具有清熱燥濕的作用。黃連提取物黃連素可有效改善PCOS 患者的胰島素抵抗情況?！皣?guó)家十一五”科技支撐計(jì)劃，在全國(guó)19個(gè)分中心，收集880例PCOS患者，以黃連素、來(lái)曲唑進(jìn)行隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，觀察排卵率、妊娠率、活產(chǎn)率等妊娠結(jié)局，首次發(fā)現(xiàn)黃連素治療PCOS的6個(gè)月活產(chǎn)率為22%（44/214），黃連素聯(lián)合來(lái)曲唑的療效達(dá)到34%（74/215），療效水平類(lèi)似西醫(yī)一線促排卵藥物克羅米芬[45-46]。以黃連素處理經(jīng)地塞米松誘導(dǎo)致卵巢卵泡膜細(xì)胞胰島素抵抗模型，可顯著改善[3H]-葡萄糖攝取量，并顯著提高IRS-1，PI-3K，Akt2 及GLUT4 的表達(dá)水平，降低總睪酮水平[47]。

4.2 活血類(lèi)中藥

《丹溪心法》有云：“自氣成積，自積成痰，痰夾瘀血，遂成窠囊”。痰濕常與瘀血互結(jié)。因此，在臨床上，常合并應(yīng)用活血類(lèi)中藥如丹參、山楂、澤蘭、當(dāng)歸、紅花、川芎等來(lái)活血化瘀消痰，輔助健脾祛濕類(lèi)中藥改善PCOS患者臨床證候，增加胰島素敏感性。

丹參性苦，微寒，具有活血祛瘀，涼血養(yǎng)血之功效。研究顯示，丹參提取物隱丹參酮在體內(nèi)可通過(guò)調(diào)節(jié)PCOS 模式動(dòng)物卵巢局部的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)蛋白表達(dá)和雄激素合成酶表達(dá)降低高雄激素水平，提高其胰島素敏感性[48]。在體外隱丹參酮能夠降低胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)卵泡膜細(xì)胞在Foskolin 刺激前后的CYP17、3β-HSD、PPARγ 和STAR 的mRNA 表達(dá)，同時(shí)也降低了培養(yǎng)液中睪酮的水平[49]。有學(xué)者從中藥系統(tǒng)藥理學(xué)分析平臺(tái)研究半夏-當(dāng)歸藥中可能的藥效成分，研究其對(duì)PCOS 治療機(jī)制的潛在作用靶點(diǎn)，在中藥半夏中共篩選出潛在活性成分26 個(gè)，當(dāng)歸活性成分14 個(gè)，二者活性成分的作用靶點(diǎn)分別為169 個(gè)和56 個(gè)。其中作用于PCOS 的核心靶點(diǎn)有PTGS2、PGR、ESR1、NOS3 等。研究認(rèn)為半夏-當(dāng)歸藥對(duì)具有燥濕化痰、養(yǎng)血活血的主要活性成分具有協(xié)同增效治療PCOS的藥理作用[50]。

香附性辛、微甘苦，歸肝、脾、三焦經(jīng)，具有疏肝理氣,活血調(diào)經(jīng)之效。香附提取物香附總黃酮可有效地降低糖尿病大鼠血糖，甘油三酯、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白，并可改善肝腎組織氧化應(yīng)激因子（CAT、GSH-PX、SOD）紊亂狀態(tài)[51]。

山楂味酸，性溫，具有抗炎，抗氧化，降血脂之效，山楂葉總黃酮可有效降低糖尿病大鼠的血糖及血脂[52-53]。對(duì)澤蘭的提取物進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，發(fā)現(xiàn)其可通過(guò)p38-MAPK/NF-KB信號(hào)通路改善DR（糖尿病性視網(wǎng)膜病變）的炎癥、氧化應(yīng)激和促進(jìn)血液循環(huán)[54]。西紅花有效活性成分西紅花酸分別通過(guò)促進(jìn)和抑制下丘腦前腹側(cè)室周核（AVPV）和弓狀核（ARC）的kisspeptin 表達(dá)改善PCOS的病理變化[55]。臨床通過(guò)補(bǔ)腎活血類(lèi)中藥治療PCOS的臨床觀察顯示出較好的治療效果[56-57]。

綜上所述，PCOS 以腎虛為本，痰瘀為標(biāo)。臨床應(yīng)著重應(yīng)用補(bǔ)腎、燥濕健脾化痰、活血類(lèi)中藥對(duì)PCOS 患者進(jìn)行診療，以從根本上改善PCOS 患者的病理基礎(chǔ)，以期達(dá)到“適其至所”的目的。