中西藥聯(lián)合應(yīng)用下評價中藥作用的模式探索＊

趙藝如，金 德，安學(xué)冬，包 琦，趙生慧，2，連鳳梅＊＊

（1. 中國中醫(yī)科學(xué)院廣安門醫(yī)院 北京 100053；2. 北京中醫(yī)藥大學(xué) 北京 100029）

中西藥合用是臨床防治疾病常為使用的干預(yù)策略和治療手段，它不是簡單地將二者疊加使用，而是在中西醫(yī)兩種醫(yī)學(xué)體系取長補短的原則下實現(xiàn)二者的有機結(jié)合，從而發(fā)揮其優(yōu)勢互補的作用[1-2]。由于中西醫(yī)理論體系具有各自獨立又互相補充的特點，故把握兩者的融合點和契合點對發(fā)揮中西醫(yī)優(yōu)勢互補，提高臨床療效，促進醫(yī)學(xué)發(fā)展尤為重要?？v觀中西醫(yī)碰撞、融合、匯通近400 多年的發(fā)展歷史，目前中西藥合用雖然提高了臨床療效，但大多數(shù)為經(jīng)驗用藥，缺乏規(guī)范的科學(xué)研究方法和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，發(fā)生不良反應(yīng)的情況亦不少見。如何真正將中醫(yī)、西醫(yī)兩種醫(yī)學(xué)進行結(jié)合，如何保證中藥、西藥疊加使用的效果是增效，實現(xiàn)兩者優(yōu)勢互補，最大程度地提高臨床治療效果，保障人民身體健康，已成為當(dāng)今社會極待解決的熱點課題[3]。

1 中西藥合用的優(yōu)勢與不足

目前中西藥合用廣泛應(yīng)用于內(nèi)科、外科、婦科、兒科、五官科等，并且中西藥合用的形式多種多樣。西藥成分單一，藥效迅速，中藥成分復(fù)雜，藥效穩(wěn)定[4]。中西藥合理配伍使用可增加藥物的療效，并可在一定程度上可減輕藥物的毒副作用，如長期使用抗生素使細菌耐藥性逐漸增強，對現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和人類健康都是巨大挑戰(zhàn)，中藥可增強細菌對抗生素的敏感性，是治療耐藥菌感染的有效途徑[5-6]。在減輕毒副作用方面，有研究發(fā)現(xiàn)，巴比妥類藥物可減輕治療哮喘時麻黃興奮中樞神經(jīng)興奮的作用[7]。知柏地黃丸加減可緩解應(yīng)用激素后的不良反應(yīng)、鏈霉素中度引起的不良反應(yīng)[8-9]。然而，中西藥配伍使用仍然存在一些不足之處，根據(jù)2018 年國家食品藥品管理總局發(fā)布的不良反應(yīng)報告，在所有不良反應(yīng)中，中西醫(yī)聯(lián)合應(yīng)用所致的不良反應(yīng)占了近40%，如增強或產(chǎn)生新的毒副作用、降低藥物療效等。中西醫(yī)聯(lián)合應(yīng)用治療疾病在我國發(fā)展勢頭迅猛，但是中西藥合用是否可以起到1+1>2 的作用仍并不明確，中西醫(yī)聯(lián)合應(yīng)用的配伍與劑量，最佳配伍比、相互作用、藥代動力學(xué)等仍需深入研究[10-12]。此外，中西藥合用時的配伍禁忌受到越來越多的關(guān)注，合用時出現(xiàn)更多不合理的藥物反應(yīng)，如產(chǎn)生藥物拮抗作用，影響酶的代謝，發(fā)生藥物沉淀，有的甚至產(chǎn)生毒副作用，故尋求有效的探討中西藥合用的研究模式極為迫切[13-14]。比如中西藥合用在某些情況下會影響藥物的吸收、分布等，黃芩注射液在堿性條件下穩(wěn)定，與葡萄糖等酸性注射液合用后，會降低黃酮、蒽醌類藥物的溶解度[15]。在西藥使用基礎(chǔ)上加用中藥，是否能起到增效的作用，在哪些人群中能發(fā)揮更高的臨床療效，如何能起到療效的疊加效應(yīng)，這些問題，因缺乏高級別循證證據(jù)而無法得到客觀的回答，使得中藥的臨床獲益無法惠及廣大患者。

2 中西藥合用的研究模式

從清末時期開始，一些有識之士開始嘗試中西醫(yī)結(jié)合治療疾病。隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，中藥和西藥聯(lián)合使用已經(jīng)越來越普遍，運用西藥研究手段對中藥進行現(xiàn)代科學(xué)化的研究逐漸成為中藥研究的趨勢。近年來，諸多學(xué)者在不斷探索新的、可行的中西醫(yī)結(jié)合研究模式[16]。裴正學(xué)等人[1]提出“西醫(yī)診斷、中醫(yī)辨證、中藥為主、西藥為輔”中西醫(yī)結(jié)合臨床模式。如在胃脘痛的治療中，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)應(yīng)用鋇劑造影、胃鏡檢查、病理活檢等西醫(yī)手段確診疾病，之后再采用中醫(yī)辨證。該團隊認(rèn)為此模式在實踐中增加了中醫(yī)辨證的精確性，提高了臨床療效，有利于中醫(yī)的發(fā)展。戴恩來[2]將中西醫(yī)聯(lián)用理念歸結(jié)為四個模式，即“減毒增效”、“菌毒并治”、“中西藥分期運用”、“中藥西用”。該團隊認(rèn)為這四個模式抓住了中西藥結(jié)合的優(yōu)勢，體現(xiàn)了中西醫(yī)對疾病認(rèn)識的融合。盧依平等人[17]提出“三位一體”診療模式，即“辨病-辨證-辨體質(zhì)”。以糖尿病為例，在臨床實踐中首先明確糖尿病的診斷與分型、并發(fā)癥與嚴(yán)重程度，然后在辨病的基礎(chǔ)上再進行糖尿病的辨證。辨體質(zhì)主要用于中老年糖尿病患者無明顯癥狀，對其進行生活方式的指導(dǎo)干預(yù)。該團隊認(rèn)為此模式是符合現(xiàn)代臨床實踐并且能夠代表中西醫(yī)結(jié)合臨證特點的診療模式，對臨床實踐具有重要的指導(dǎo)性作用，提高了臨床應(yīng)用的可操作性，加強了糖尿病的中西醫(yī)結(jié)合診療的規(guī)范化，使中醫(yī)藥在糖尿病臨床工作中更好地發(fā)揮其作用。肖小河等人[18]認(rèn)為中醫(yī)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)途徑，即“源于臨床-證于實驗-回歸臨床”的模式，促進基礎(chǔ)研究向臨床研究的轉(zhuǎn)化。如在面向臨床的重要標(biāo)準(zhǔn)化研究中，近年來建立了GAP、GMP 等中藥治療保障體系，但這些標(biāo)準(zhǔn)主要是面對生產(chǎn)的，與中醫(yī)臨床關(guān)系不大。陳世波等[19]提出“癥狀-中藥-診斷”模型，對住院2 型糖尿病臨床癥狀、診斷、中藥等數(shù)據(jù)信息進行規(guī)律分析和挖掘，總結(jié)2 型糖尿病及并發(fā)癥的特征。該團隊認(rèn)為這些數(shù)據(jù)較為真實地反映了臨床療效，但該研究中選用的是首次診療數(shù)據(jù)，中醫(yī)癥機的動態(tài)演變過程未予以分析。王少卿等人[20]提出證候類中藥新藥的臨床研究方法“證病結(jié)合”模式，該團隊認(rèn)為該模式符合中醫(yī)的診療模式，體現(xiàn)了中醫(yī)新藥的研究特色。如六味地黃丸治療腎陰虛證，在長期的臨床應(yīng)用中得到不斷發(fā)展和創(chuàng)新，六味地黃丸可用于治療腫瘤、慢性腎炎、更年期綜合征等表現(xiàn)為腎陰虛證者。但目前證候療效評價缺乏一個統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，在一定程度上阻礙了該模式的推廣，客觀全面的評價證候與疾病是該模式現(xiàn)存一個難題。

以上研究模式中，雖然諸多研究者從研究方法、臨床應(yīng)用等多角度對中西藥合用進行了探討，但沒有進行嚴(yán)格而又科學(xué)的療效評價，缺乏高質(zhì)量的循證證據(jù)。循證醫(yī)學(xué)（Evidence-based medicine，EBM）其核心思想是醫(yī)療決策應(yīng)在現(xiàn)有的最好的臨床研究依據(jù)基礎(chǔ)上作出，重視結(jié)合個人的臨床經(jīng)驗，強調(diào)任何醫(yī)療決策應(yīng)建立在最佳科學(xué)研究證據(jù)基礎(chǔ)上。循證醫(yī)學(xué)的出現(xiàn)對于中醫(yī)藥如何進行科學(xué)的療效評價具有較大的指導(dǎo)作用和應(yīng)用價值。

圖1 COMTSM模式圖

3 COMTSM模式的提出

中醫(yī)藥治療疾病已有千年的歷史，為人類健康做出重大貢獻，大量的中醫(yī)人也在為中醫(yī)藥對疾病的防治工作孜孜探索。目前臨床上，中藥與西藥聯(lián)合應(yīng)用治療慢性疾病的現(xiàn)象普遍存在，大部分西藥的理化性質(zhì)、作用機制、不良反應(yīng)比較清楚，而中藥的藥理機制、配伍禁忌尚不清楚，中西醫(yī)如何合理的配伍達到增效減毒的效果，找到適合的干預(yù)人群，找到臨床獲益點，是各界學(xué)者一直在探討的熱點問題[21-22]。中醫(yī)臨床缺少證據(jù)不等于中醫(yī)臨床缺少療效，可靠的證據(jù)是中醫(yī)藥在臨床中發(fā)揮作用的前提。中醫(yī)藥循證醫(yī)學(xué)的開展極大地提高了中醫(yī)臨床醫(yī)療的科學(xué)性，使一些無效甚至有害的防治措施得以摒棄。循證醫(yī)學(xué)的應(yīng)用和普及，產(chǎn)生了新的研究思路，推動了中醫(yī)藥臨床研究的進步，使個案療效上升到規(guī)律層面，使中醫(yī)藥得以標(biāo)準(zhǔn)化[23-26]。

基于目前研究模式的局限性和評價中藥作用模式的探索，以糖尿病為例，我國糖尿病患者血糖達標(biāo)率不足三分之一。據(jù)醫(yī)生臨床應(yīng)用經(jīng)驗反饋，對已經(jīng)使用西藥降糖的2型糖尿?。═2DM）患者，加用中藥有減少西藥用量、更好地控制血糖、改善臨床癥狀等臨床獲益，然而因缺乏高級別的循證證據(jù)支持，沒有規(guī)范的研究方法可以獲得使用中藥的精準(zhǔn)人群，限制了中藥的臨床應(yīng)用。我們團隊提出COMTSM 模式作為中西藥聯(lián)合應(yīng)用的規(guī)范化研究方法，即結(jié)合（C:Combine）門診數(shù)據(jù)挖掘（O: retrospective analysis of Outpatient cases）、Meta 分析（M: Meta-analysis）、隨機對照試驗（T:randomized controlled Trial）、精準(zhǔn)人群分析（S: Stratified analysis of clinical research）、機理機制研究（M:Mechanism research），以提供中西藥合用獲得中藥療效證據(jù)的模式方法或者規(guī)范化研究（圖1）。

中醫(yī)藥是我國最具自主知識產(chǎn)權(quán)優(yōu)勢和自主創(chuàng)新潛力的領(lǐng)域之一，走向自主知識產(chǎn)權(quán)、發(fā)展具備自身特色的中醫(yī)中藥等中國原創(chuàng)醫(yī)療科技已經(jīng)成為時代的需要。中醫(yī)藥臨床在數(shù)千年歷史長河中不斷發(fā)展完善，逐漸形成了針對疾病確有療效的經(jīng)典方藥，直接觀察和經(jīng)驗總結(jié)對中醫(yī)藥理論形成和學(xué)術(shù)發(fā)展起了重要的作用，但還不是真正意義上的現(xiàn)代科學(xué)研究，長期以來因其相關(guān)作用機制未得到有效闡釋而備受質(zhì)疑，由此其產(chǎn)生的結(jié)果或結(jié)論難免具有一定的偏倚。

借助循證醫(yī)學(xué)，通過前瞻性研究或回顧性研究方法分析門診病例數(shù)據(jù)，挖掘臨床療效的相關(guān)信息，以尋找中藥的作用特點、療效優(yōu)勢以及組方遣藥等方面的用藥規(guī)律，總結(jié)發(fā)現(xiàn)臨床療效確切的中藥，為整個研究確定相關(guān)優(yōu)勢疾病的提供研究方向。再通過Meta 分析提供循證醫(yī)學(xué)高級別證據(jù)，即對相關(guān)疾病的防治現(xiàn)狀、相關(guān)藥物或療法的水平進行系統(tǒng)評價，找到初步使用人群，為下一步臨床研究的人群選擇做出鋪墊。其次采用規(guī)范的臨床研究，如隨機對照臨床試驗（randomized control trial，RCT），獲得使用中藥后患者的確切臨床獲益，從臨床研究層次為中藥的使用提供高質(zhì)量循證證據(jù)。即立足臨床研究并將其作為證據(jù)來源，通過系統(tǒng)、全面地分析、評價證據(jù)，從臨床層次切入，獲得高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。系統(tǒng)評價和隨機對照試驗是循證醫(yī)學(xué)臨床最佳證據(jù)的主要來源。繼而根據(jù)臨床研究數(shù)據(jù)展開二次數(shù)據(jù)分析，通過分析患者的年齡、性別、病程、病情、基礎(chǔ)治療情況等數(shù)據(jù)進一步探索中藥的最佳敏感人群，為臨床精準(zhǔn)用藥提供臨床數(shù)據(jù)的證據(jù)支撐。最后通過動物實驗、細胞實驗等基礎(chǔ)研究，為整個研究提供中藥作用的機理證據(jù)，逆向溯源分析中西藥合用的作用機制。最終形成了基于COMTSM 模式中西藥聯(lián)合應(yīng)用于優(yōu)勢病種的作用機制，形成了評價中藥療效證據(jù)鏈[27-29]。

4 COMTSM模式的應(yīng)用成果

目前，我們應(yīng)用COMTSM 模式評價中藥作用成果顯著，COMTSM 模式主要用于中藥的規(guī)范化研究，以獲得高質(zhì)量的循證證據(jù)，推動中藥進入指南并得到廣泛推廣應(yīng)用?；贑OMTSM 模式，我們證實了中藥津力達顆粒（JLD）在應(yīng)用降糖西藥基礎(chǔ)上，可發(fā)揮出進一步的降糖、改善胰島β細胞等作用，用高質(zhì)量的循證證據(jù)表明中西藥聯(lián)合應(yīng)用情況下中藥有明顯的增效作用。JLD 通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT 信號通路、線粒體功能等發(fā)揮多靶點作用，改善胰島素抵抗。JLD 對于基線HbAlc 大于8.5%的男性、年齡大于60 歲、BMI ≤24 kg?m-2、病程大于5 年的T2DM 患者降糖效果更明顯。對于胰島素基線水平大于20μm?L-1的患者，JLD 改善胰島素抵抗更加明顯。胰島素基線水平小于20μm?L-1的患者，更能促進胰島素分泌。通過結(jié)合臨床研究和基礎(chǔ)研究，用高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明中西藥聯(lián)合應(yīng)用情況下中藥明顯的增效作用，研究成果獲得眾多業(yè)內(nèi)專家學(xué)者的廣泛關(guān)注[30-38]。基于相關(guān)研究成果，中藥JLD 成為唯一一個以中西藥聯(lián)合應(yīng)用的中藥被納入《中國2 型糖尿病防治指南(2017 年版)》、《糖尿病中醫(yī)藥臨床循證實踐指南(2016)》、《國際中醫(yī)藥糖尿病診療指南》。此外JLD 還被納入國家基本醫(yī)療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2017 年版）、國家基本藥物目錄（2018 年版），是目前臨床常用糖尿病大品種中成藥之一。此外，我們應(yīng)用COMTSM 模式對復(fù)方丹參滴丸治療糖尿病視網(wǎng)膜病變療效進行評價。Meta 分析發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸可能是治療或延遲糖尿病視網(wǎng)膜病變的有效方法，可以改善視力或者延遲視力喪失，為復(fù)方丹參滴丸下一步臨床研究人群選擇做出鋪墊[39]。臨床研究方面進行了一項223 名糖尿病視網(wǎng)膜病變患者的多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，結(jié)果顯示復(fù)方丹參滴丸使用24周可改善早期糖尿病視網(wǎng)膜病變患者眼底熒光造影結(jié)果和眼底改變，在臨床研究層次為應(yīng)用復(fù)方丹參滴丸提供了的高級別證據(jù)[40]。鑒于目前臨床研究數(shù)據(jù)還沒有進行更深一步地分析，接下來將繼續(xù)應(yīng)用COMTSM 模式加強對復(fù)方丹參滴丸的研究，以更好地評價復(fù)方丹參滴丸的作用，為臨床應(yīng)用復(fù)方丹參滴丸提供更多高級別證據(jù)。我們還應(yīng)用COMTSM模式對自擬中藥方（糖痹方、糖腎方、糖網(wǎng)方）在西藥基礎(chǔ)上治療糖尿病并發(fā)癥進行研究。

總歸，我們團隊提出的COMTSM 模式，為刪除中西藥聯(lián)合應(yīng)用提供了規(guī)范化研究示范，也為未來更多的中醫(yī)藥在COMTSM 模式下進行研究提供了借鑒，同時為發(fā)揮中藥防治疾病、改善不適癥狀，提高患者生活質(zhì)量，推廣中醫(yī)藥，使其憑借高質(zhì)量循證證據(jù)走向世界提供了可行性的方案。