精神分裂癥患者認(rèn)知功能與成纖維細(xì)胞生長因子-2的關(guān)系及其性別差異

徐 瑩, 肖文煥, 趙義林, 楊 翔, 2, 鐘育年, 2

(1. 江蘇省揚(yáng)州五臺山醫(yī)院 精神科, 江蘇 揚(yáng)州, 225003;2. 江蘇省揚(yáng)州市精神衛(wèi)生防治中心, 江蘇 揚(yáng)州, 225003)

認(rèn)知障礙是精神分裂癥患者常見癥狀之一，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后、社會功能和生活質(zhì)量，目前的抗精神病藥物并不能充分改善患者持續(xù)存在的認(rèn)知障礙，故探尋精神分裂癥認(rèn)知障礙的潛在生物標(biāo)記物至關(guān)重要。精神分裂癥患者的認(rèn)知損害存在性別差異，其中女性精神分裂癥患者的認(rèn)知障礙損害較男性輕微[1-2]。亦有研究[3]稱，精神分裂癥患者神經(jīng)營養(yǎng)因子水平存在性別差異。成纖維細(xì)胞生長因子-2(FGF-2)是生長因子家族成員之一，可促進(jìn)神經(jīng)元回路結(jié)構(gòu)精細(xì)化，調(diào)節(jié)突觸可塑性，改變海馬依賴性學(xué)習(xí)和記憶功能[4]。此外，下丘腦FGF-2水平下調(diào)與認(rèn)知功能衰退有關(guān)[5]。成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)家族成員與精神疾病存在關(guān)聯(lián)，例如FGF-1受體突變小鼠會表現(xiàn)出精神分裂癥類似行為[6]。臨床研究[7]表明，外周血FGF-2水平改變可能與精神分裂癥的病理生理機(jī)制有關(guān)。FGF-2已被證實(shí)參與認(rèn)知損害疾病的病理機(jī)制[8], 但精神分裂癥患者血清FGF-2水平與認(rèn)知功能的關(guān)系是否存在性別差異目前尚未明確。本研究探討精神分裂癥患者血清FGF-2水平與認(rèn)知功能的關(guān)系及其性別差異，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

采用橫斷面研究方法，于2019年12月—2021年6月從揚(yáng)州五臺山醫(yī)院住院患者中招募112例精神分裂癥患者作為研究對象，其中男54例、女58例，分別納入男性組、女性組。所有患者均符合美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊第4版(DSM-Ⅳ)精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并由2位有經(jīng)驗(yàn)的精神科醫(yī)生根據(jù)DSM-Ⅳ的結(jié)構(gòu)化臨床訪談(SCID)獨(dú)立完成診斷。所有患者進(jìn)入本研究前至少口服穩(wěn)定劑量的抗精神病藥物1個月，服用的抗精神病藥物包括非典型抗精神病藥物(氯氮平10例、奧氮平20例、阿立哌唑19例、利培酮17例、喹硫平18例、氨磺必利15例)和典型抗精神病藥物(氟哌啶醇3例、奮乃靜3例、氯丙嗪4例、舒必利3例)，平均抗精神病藥物劑量(氯丙嗪當(dāng)量)為(783.56±498.06) mg/d。排除標(biāo)準(zhǔn): ①合并軀體疾病(癌癥、感染、肺病、糖尿病、高血壓病和腦血管疾病)者; ② 有腦外傷史者; ③ 癡呆或智力低下者; ④ 有酒精或物質(zhì)依賴史(煙草依賴除外)者。本研究經(jīng)揚(yáng)州五臺山醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者及其監(jiān)護(hù)人均簽署書面知情同意書。從患者病歷資料中獲取人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料和臨床指標(biāo)數(shù)據(jù)，包括年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、性別、受教育程度和首次發(fā)病年齡等。

1.2 方法

1.2.1 臨床評估: 采用陽性和陰性癥狀量表(PANSS)評估精神分裂癥患者精神癥狀的嚴(yán)重程度，且當(dāng)天采集患者血液，以確保研究評級的一致性和可靠性。此外，參與本研究的精神科醫(yī)生均接受與各量表評估方法有關(guān)的培訓(xùn)。

1.2.2 認(rèn)知功能測評: ① Stroop測驗(yàn)，包括單詞、顏色和色詞3個分測驗(yàn); ② 范圍流暢性測驗(yàn)，包括動物命名、動作命名2個分測驗(yàn); ③ 連線測驗(yàn)，包括連線測驗(yàn)-A和連線測驗(yàn)-B; ④ 木塊圖測驗(yàn)，包括空間廣度(向前)、空間廣度(向后)和總分。為確保評價量表的一致性和可靠性, 2位臨床心理學(xué)家在研究前同時使用一個規(guī)范的認(rèn)知工具進(jìn)行訓(xùn)練，重復(fù)評估認(rèn)知量表組內(nèi)相關(guān)系數(shù)為0.92。

1.2.3 血清FGF-2水平檢測: 于上午7: 00—9: 00點(diǎn)抽取精神分裂癥患者空腹血樣，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)試劑盒(R&D Systems公司)以酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清FGF-2水平，所有樣品的處理由技術(shù)人員(不清楚臨床分組)操作，且每個樣品均為雙份。所有受試者的身份用首席研究員編寫的代碼編號表示，直至所有生化分析完成。組內(nèi)和組間變異系數(shù)分別為8%和5%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用IBM SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù), 2組連續(xù)變量、分類變量的比較分別采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。通過調(diào)節(jié)分析探討性別、FGF-2和認(rèn)知功能之間的關(guān)系，并探討FGF-2是否介導(dǎo)性別與認(rèn)知功能的關(guān)系，采用SPSS PROCESS宏3.4進(jìn)行調(diào)節(jié)分析(模型1)驗(yàn)證假設(shè)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料和認(rèn)知功能比較

2組患者在年齡、BMI、受教育程度、首次發(fā)病年齡、PANSS評分等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05); 男性組患者范圍流暢性測驗(yàn)-動物命名評分、木塊圖測驗(yàn)-空間廣度(向后)評分均低于女性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.131、2.215,P=0.002、0.029); 男性組血清FGF-2水平低于女性組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.308,P=0.023)。見表1。

表1 2組患者臨床資料和認(rèn)知功能比較

2.2 血清FGF-2水平與認(rèn)知功能相關(guān)性的性別差異分析

全組患者、女性組患者的血清FGF-2水平與范圍流暢性測驗(yàn)-動物命名評分均呈正相關(guān)(r=0.194、0.264,P=0.040、0.045), 與連線測驗(yàn)-B評分均呈負(fù)相關(guān)(r=-0.320、-0.401,P=0.001、0.002); 男性組患者血清FGF-2水平與各種認(rèn)知功能評分均無相關(guān)性(P>0.05)。見表2。

表2 各組患者血清成纖維細(xì)胞生長因子-2水平與認(rèn)知功能的相關(guān)性分析

2.3 FGF-2在性別與認(rèn)知功能關(guān)系中的調(diào)節(jié)作用

鑒于男性患者的認(rèn)知功能評分和血清FGF-2水平低于女性患者，且女性患者FGF-2與范圍流暢性測驗(yàn)-動物命名評分、連線測驗(yàn)-B評分具有相關(guān)性，本研究推測性別與認(rèn)知功能之間的關(guān)系可能是由FGF-2調(diào)節(jié)的，并通過調(diào)節(jié)分析檢驗(yàn)該假設(shè)。采用Hayes(2012)編制的SPSS宏中的模型1(簡單的調(diào)節(jié)模型)，以性別作為自變量，認(rèn)知功能評分(連線測驗(yàn)-B評分)作為因變量, FGF-2作為調(diào)節(jié)因素，在控制年齡、受教育程度、BMI、首次發(fā)病年齡、PANSS-陰性評分和氯丙嗪當(dāng)量的情況下對FGF-2在性別與認(rèn)知功能關(guān)系中的調(diào)節(jié)效應(yīng)進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果顯示FGF-2的調(diào)節(jié)作用顯著(β=4.373,t=2.425,P=0.017), 見表3。但以范圍流暢性測驗(yàn)-動物命名評分為因變量時，并未發(fā)現(xiàn)交互作用(P>0.05)。簡單斜率分析結(jié)果表明，對于FGF-2水平較高(均值+1個標(biāo)準(zhǔn)差)的患者而言，性別對連線測驗(yàn)-B評分有正向預(yù)測作用(β=12.593,t=2.140,P=0.035), 對于FGF-2水平較低(均值-1個標(biāo)準(zhǔn)差)的患者而言，性別對連線測驗(yàn)-B評分無預(yù)測作用(β=-7.721,t=-1.488,P=0.140), 表明隨著患者FGF-2水平的降低，性別對連線測驗(yàn)-B評分的預(yù)測作用呈逐漸降低趨勢甚至消失。

表3 FGF-2在性別與連線測驗(yàn)-B評分關(guān)系中的調(diào)節(jié)作用

3 討 論

范圍流暢性測驗(yàn)-動物命名評分和木塊圖測驗(yàn)-空間廣度(向后)評分可評估注意記憶和執(zhí)行功能，本研究結(jié)果顯示，精神分裂癥患者的認(rèn)知障礙存在性別差異，其中男性患者的注意記憶和執(zhí)行功能認(rèn)知缺陷相較于女性患者更嚴(yán)重，與ZHANG B等[9]研究結(jié)論一致。但也有研究[10]稱，女性精神分裂癥患者的認(rèn)知損害重于男性患者或并無差異。各研究結(jié)論不一致的原因可能與認(rèn)知測試工具、疾病進(jìn)展階段、病程、抗精神病藥物種類、治療劑量和治療時間等不同有關(guān)。BANGASSER D A等[11]報道，男女認(rèn)知表現(xiàn)不同的潛在神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制可能是藍(lán)斑-喚醒中心壓力受體信號傳導(dǎo)和運(yùn)輸存在性別差異。此外，在學(xué)習(xí)回路中，樹突形態(tài)同樣具有性別差異。海馬體的可塑性、認(rèn)知能力和海馬體完整性亦存在性別差異[12]。這些可能是精神分裂癥患者認(rèn)知損害情況存在性別差異的內(nèi)在機(jī)制。與男性患者相比，女性精神分裂癥患者表現(xiàn)出更好的記憶功能和執(zhí)行表現(xiàn)，提示女性或可避免與精神分裂癥相關(guān)的認(rèn)知功能衰退，這可能與性腺激素對認(rèn)知功能的影響有關(guān)，因?yàn)榇萍に睾筒G酮可能通過特定區(qū)域的多巴胺和5-羥色胺效應(yīng)影響認(rèn)知表現(xiàn)[13]。例如，雌激素能降低多巴胺濃度，調(diào)節(jié)紋狀體和海馬多巴胺受體的敏感性與數(shù)量，故女性可能比男性有更好的認(rèn)知能力。本研究推測，女性精神分裂癥患者的這種認(rèn)知保護(hù)現(xiàn)象可能與較少的陰性癥狀相關(guān)，還可能與抗精神病藥物正?；竽X中雌激素的活性相關(guān)，但女性患者認(rèn)知優(yōu)勢的確切機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。值得注意的是，女性患者在其他認(rèn)知領(lǐng)域方面并未顯示出優(yōu)勢，目前尚無法解釋女性患者為何僅在2個認(rèn)知領(lǐng)域表現(xiàn)更好。

本研究結(jié)果顯示，男性精神分裂癥患者的血清FGF-2水平顯著低于女性精神分裂癥患者。相關(guān)研究[14-17]證實(shí)血漿FGF-2水平與月經(jīng)周期激素變化存在密切關(guān)系，提示FGF-2水平受激素水平影響，且性激素在神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達(dá)和調(diào)控中發(fā)揮重要作用，高水平雌激素可能誘導(dǎo)FGF-2的產(chǎn)生和釋放。因此，女性精神分裂癥患者FGF-2水平較高可能與性激素水平有關(guān)，但不同性別精神分裂癥患者血清FGF-2水平存在差異的原因尚無法闡明，還需進(jìn)一步研究證實(shí)。值得注意的是本研究未能控制女性患者的月經(jīng)周期，存在不足之處，在今后的研究中應(yīng)予以糾正。

本研究還發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者血清FGF-2水平與一些認(rèn)知域顯著相關(guān)且存在性別差異，即女性患者血清FGF-2水平與一些認(rèn)知域具有相關(guān)性，而男性患者則無此關(guān)聯(lián)。調(diào)節(jié)FGF受體信號可以作為阿爾茨海默病的潛在療法[18], 并能夠調(diào)節(jié)衰老[19]。一項(xiàng)針對老年人群的研究[20]表明，血漿FGF-2水平是老年人認(rèn)知功能障礙的一個生物標(biāo)志物。動物實(shí)驗(yàn)[21]結(jié)果顯示，多巴胺能D2受體激活調(diào)節(jié)大鼠前額葉皮層和海馬中FGF-2基因的表達(dá)。向腦室內(nèi)輸注FGF-2后，海馬中新齒狀回顆粒細(xì)胞的產(chǎn)生和樹突生長增強(qiáng)[22]。FGF受體具有神經(jīng)保護(hù)和記憶增強(qiáng)特性, FGF-2基因敲除小鼠海馬長時程增強(qiáng)能力明顯受損，這種損傷可通過上調(diào)FGF-2或予以重組FGF-2治療改善[21-22]。由此表明, FGF-2在學(xué)習(xí)和改善認(rèn)知功能過程中起著重要作用，為本研究的相關(guān)發(fā)現(xiàn)提供了生物學(xué)基礎(chǔ)。

本研究進(jìn)一步行調(diào)節(jié)分析后發(fā)現(xiàn), FGF-2可調(diào)控性別與連線測驗(yàn)-B評分的關(guān)系。精神分裂癥患者血清FGF-2水平與認(rèn)知功能關(guān)系的性別差異可能與性激素有關(guān)，例如雌二醇可誘導(dǎo)FGF-2表達(dá)，海馬中雌二醇的作用可能由FGF-2介導(dǎo)[14, 17]。動物實(shí)驗(yàn)[15-16]顯示，雌激素治療可增加海馬中FGF-2的表達(dá)。此外, RUBIN L H等[23]研究表明，催產(chǎn)素水平較高的女性精神分裂癥患者在面部情緒處理測試中感覺更快樂，表明催產(chǎn)素可能改善女性精神分裂癥患者的情緒狀態(tài)和社會交往?？傊?，性激素與認(rèn)知功能存在密切關(guān)系，且可能由FGF-2調(diào)控。精神分裂癥患者血清FGF-2水平與認(rèn)知功能關(guān)系的性別差異還可能與氧化應(yīng)激有關(guān)，因?yàn)檠趸瘧?yīng)激增強(qiáng)會影響神經(jīng)元功能并導(dǎo)致精神分裂癥患者神經(jīng)認(rèn)知功能和社會認(rèn)知功能受損[24-25]。在生理?xiàng)l件下，女性似乎不太容易受到氧化應(yīng)激的影響，因?yàn)榇萍に乜梢园l(fā)揮抗氧化作用，對精神分裂癥患者的認(rèn)知功能起到保護(hù)作用[25-26]。因此，本研究發(fā)現(xiàn)僅女性精神分裂癥患者的FGF-2水平與執(zhí)行功能和注意記憶顯著相關(guān)。

本研究存在一些局限性: ① 2種性別的樣本量均較小，且未將非典型抗精神病藥物的類型作為協(xié)變量，可能混淆研究結(jié)果; ② 未考慮一些混雜因素，如難治性精神分裂癥和性激素水平，今后的研究有必要同時確定雌激素、FGF-2與認(rèn)知功能的關(guān)系，闡明可能導(dǎo)致性別差異的分子機(jī)制，例如雌激素是否通過影響FGF-2而改善認(rèn)知功能; ③ 作為一項(xiàng)橫斷面研究，本研究無法確定血清FGF-2水平與精神分裂癥患者認(rèn)知缺陷之間的因果關(guān)系，未來需在首次發(fā)病且從未服藥的精神分裂癥患者中進(jìn)行縱向研究。

綜上所述，精神分裂癥患者血清FGF-2水平與認(rèn)知障礙具有相關(guān)性，且存在性別差異。與女性精神分裂癥患者相比，男性精神分裂癥患者在注意記憶和執(zhí)行功能方面的認(rèn)知損害更嚴(yán)重，且血清FGF-2水平更低。此外，F(xiàn)GF-2與部分認(rèn)知域的關(guān)聯(lián)僅在女性精神分裂癥患者中發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步支持血清FGF-2水平失調(diào)可能與女性精神分裂癥患者認(rèn)知障礙有關(guān)的假設(shè)。