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    認(rèn)識降糖藥新寵GLP-1受體激動劑

    2022-07-26 06:59:54濟(jì)南醫(yī)院糖尿病診療中心主任醫(yī)師王建華
    江蘇衛(wèi)生保健 2022年7期
    關(guān)鍵詞:胰島素糖尿病

    ●濟(jì)南醫(yī)院糖尿病診療中心主任醫(yī)師 王建華

    最近,經(jīng)常有糖尿病患者及基層醫(yī)生向我咨詢關(guān)于胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑的一些問題,筆者從中發(fā)現(xiàn)人們對這類藥物普遍缺乏了解。由于此類藥物也是針劑,有些患者將其與胰島素混為一談,甚至有些1型糖尿病患者想把胰島素停掉,改用一周打一次的GLP-1RA周制劑。因此,很有必要科普一下這方面的知識。

    1.何謂胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)?

    上世紀(jì)60年代,國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),口服葡萄糖的促胰島素分泌作用明顯強于靜脈注射葡萄糖,提示腸道可能存在能夠促進(jìn)胰島素分泌的降糖物質(zhì)。隨后發(fā)現(xiàn)它是由小腸上皮細(xì)胞中的L細(xì)胞分泌的一類降糖激素,命名為“腸促胰島素”,其主要成分是胰高血糖素樣肽-1(GLP-1),它所刺激的胰島素分泌量約占全部胰島素分泌量的50%~70%。

    關(guān)于2型糖尿病的發(fā)病機制,除了大家熟知的“胰島素分泌不足”及“胰島素抵抗”之外,腸道GLP-1生成減少以及由此導(dǎo)致的腸促胰島素效應(yīng)減弱也是一個非常重要的致病原因。

    由于自身分泌的GLP-1在體內(nèi)存在時間很短,幾分鐘內(nèi)就會被“二肽基肽酶”降解失活,因此,天然GLP-1不適合直接用于臨床治療,但這一發(fā)現(xiàn)還是給2型糖尿病治療提供了新的思路。

    2.GLP-1受體激動劑是如何發(fā)揮降糖作用的?

    經(jīng)過科學(xué)家的不懈努力,終于研發(fā)出胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RA)這種新型降糖藥物。GLP-1RA與體內(nèi)天然GLP-1氨基酸序列有部分或完全同源性,具備同樣的生物活性,但不容易被降解、作用維持時間較長,能很好地滿足臨床治療需要。

    GLP-1RA主要是通過刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素、抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高糖素(一種升血糖激素)、抑制食欲、延緩胃排空等多重機制發(fā)揮降糖作用。

    更加神奇的是,由于GLP-1的降糖作用是葡萄糖依賴性的,當(dāng)血糖濃度低于4~5毫摩/升時,它就不再發(fā)揮作用,單獨使用時一般不會引起低血糖。換句話說,它既能降糖卻又不增加低血糖風(fēng)險,故被譽為“智能”降糖藥物。

    3.GLP-1RA與胰島素有何區(qū)別?是否可以代替胰島素?

    首先,兩者來源不同,天然的GLP-1是經(jīng)食物刺激后由腸道L細(xì)胞分泌入血、能夠刺激胰島素分泌的激素,而胰島素是由人體胰腺β細(xì)胞分泌的降糖激素。

    其次,兩者的作用也不完全一樣,除了都有降糖之外,GLP-1RA還可有多重獲益,如減輕體重、心血管獲益等,而胰島素則可促進(jìn)營養(yǎng)物質(zhì)(糖、蛋白質(zhì)和脂肪)合成和儲存,使患者體重增加。

    第三,GLP-1RA的降糖機制主要是刺激胰島素分泌,因此,不適合胰島功能完全喪失的糖尿病患者(如1型糖尿病患者),而胰島素可用于各類糖尿病患者的降糖治療。

    由此可知,GLP-1RA和胰島素雖然都是針劑,但卻是兩類完全不同的藥物。GLP-1RA能否代替胰島素(或口服降糖藥),不能一概而論,要因人而異。對于尚保留部分胰島功能的2型糖尿病患者,可以根據(jù)情況,嘗試用GLP-1RA代替胰島素,也可以考慮將兩者聯(lián)用,減少原來的胰島素用量。

    4.GLP-1受體激動劑有哪些優(yōu)勢?

    “一專多能”是GLP-1受體激動劑的一大特點,除了降糖之外,還可減輕體重(尤其是內(nèi)臟脂肪)、降低血壓、改善血脂紊亂、減輕脂肪肝,尤其是對心臟和腎臟具有保護(hù)作用,可以減少心血管事件的發(fā)生風(fēng)險,延緩糖尿病腎病的進(jìn)展,而這些對于糖尿病患者尤為重要。

    有資料顯示:GLP-1受體激動劑可使患者糖化血紅蛋白(HbA1c)下降1.0%~1.5%,體重平均減少3~5千克,收縮壓下降2~6毫米汞柱。

    5.GLP-1受體激動劑有哪些副作用?

    胃腸道反應(yīng) 這是最常見的副作用,主要表現(xiàn)為食欲下降、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等,多為輕、中度。故建議剛開始應(yīng)用此類藥物時,應(yīng)從小劑量開始,逐漸增大用藥劑量,以增強患者的耐受性。

    低血糖 單獨使用一般不會導(dǎo)致低血糖,但若與磺脲類或胰島素聯(lián)用,應(yīng)注意防范低血糖發(fā)生。

    罕見不良反應(yīng) 有胰腺炎、皮疹等。

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    6.GLP-1受體激動劑適合哪些患者?

    該藥適用于單用口服降糖藥或者注射基礎(chǔ)胰島素,血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者。鑒于它能明顯減重并使心腎獲益,因此,尤其適合肥胖、合并心血管疾病或慢性腎臟疾病的2型糖尿病患者,同樣也適合那些暫無心血管疾病但具有心血管病危險因素的糖尿病患者,如年齡≥55歲,有高血壓、血脂異常、動脈粥樣硬化(頸動脈、下肢動脈、冠狀動脈等)及微量白蛋白尿的患者。

    7.哪些糖尿病患者禁用GLP-1受體激動劑?

    (1)由于GLP-1受體激動劑主要通過促進(jìn)胰島素分泌來發(fā)揮降糖作用,故1型糖尿病、胰島功能嚴(yán)重衰竭的2型糖尿病患者、糖尿病酮癥酸中毒患者禁用;

    (2)有甲狀腺髓樣癌(MTC)病史或家族史者,或2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征(MEN2)者禁用;

    (3)有急、慢性胰腺炎的糖尿病患者,以及對該類產(chǎn)品活性成分或任何其他輔料過敏者禁用;

    (4)由于缺乏相關(guān)的用藥經(jīng)驗,目前不建議在妊娠、哺乳期婦女及18歲以下少年兒童中使用。

    8.GLP-1受體激動劑的分類、用法及代表藥物

    目前上市的GLP-1受體激動劑均為針劑,通過皮下注射給藥。根據(jù)藥物的作用維持時間長短不同,可分為:

    (1)短效制劑:如貝那魯肽(誼生泰)、艾塞那肽(百泌達(dá))等,側(cè)重于降低餐后血糖;

    (3)長效制劑:即每周打一次的“周制劑”,有司美格魯肽(諾和泰)、度拉糖肽(度易達(dá))、艾塞那肽微球(百達(dá)楊),對空腹及餐后血糖均有效,降低空腹血糖更明顯。

    GLP-1受體激動劑既可單用,也可與口服降糖藥(如雙胍類、SGL-2抑制劑、α-糖苷酶抑制劑等)或胰島素聯(lián)用。當(dāng)GLP-1受體激動劑與磺脲類藥物或基礎(chǔ)胰島素(如地特胰島素或甘精胰島素)聯(lián)用時,應(yīng)酌情減少磺脲類藥物或基礎(chǔ)胰島素的劑量,以降低低血糖的風(fēng)險。此外,由GLP-1受體激動劑與基礎(chǔ)胰島素組成的的復(fù)方制劑(德古胰島素利拉魯肽注射液,商品名“諾和益”)新近已在國內(nèi)上市。

    總之,GLP-1的發(fā)現(xiàn)具有里程碑意義,它對糖尿病的發(fā)病機制研究及臨床治療必將產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。鑒于GLP-1受體激動劑優(yōu)越的減重效果和良好的安全性,部分產(chǎn)品已被美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)正式批準(zhǔn)用于肥胖或超重成人的慢性體重管理,為肥胖癥治療開啟了新的篇章。

    降糖藥口服時機有講究

    口服降糖藥種類較多,因降糖機制不同而用法不同,且多與進(jìn)餐時間有關(guān),好幾種降糖藥是不能在餐后補服的。

    1.拜糖平、卡博平、倍欣等a-葡萄糖苷酶抑制劑,應(yīng)在餐時與第一口飯同時嚼服。如餐后服用則起不到降糖效果。

    2.常用的諾和龍、唐力等格列奈類降糖藥,屬胰島素促泌劑,其降糖作用迅速而短暫,主要用于控制餐后高血糖。餐前半小時或進(jìn)餐后服用均可引起低血糖,應(yīng)在餐前5~30分鐘服用,不進(jìn)餐不服藥。

    3.常用的優(yōu)降糖、達(dá)美康、美吡達(dá)、迪沙片、糖適平等磺脲類藥物,降糖作用需要半小時才起效,作用高峰一般在服藥后2~3小時出現(xiàn),應(yīng)在餐前20~30分鐘服用。

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