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    認(rèn)識(shí)降糖藥新寵GLP-1受體激動(dòng)劑

    2022-07-26 06:59:54濟(jì)南醫(yī)院糖尿病診療中心主任醫(yī)師王建華
    江蘇衛(wèi)生保健 2022年7期
    關(guān)鍵詞:胰島素糖尿病

    ●濟(jì)南醫(yī)院糖尿病診療中心主任醫(yī)師 王建華

    最近,經(jīng)常有糖尿病患者及基層醫(yī)生向我咨詢關(guān)于胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑的一些問(wèn)題,筆者從中發(fā)現(xiàn)人們對(duì)這類藥物普遍缺乏了解。由于此類藥物也是針劑,有些患者將其與胰島素混為一談,甚至有些1型糖尿病患者想把胰島素停掉,改用一周打一次的GLP-1RA周制劑。因此,很有必要科普一下這方面的知識(shí)。

    1.何謂胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)?

    上世紀(jì)60年代,國(guó)外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn),口服葡萄糖的促胰島素分泌作用明顯強(qiáng)于靜脈注射葡萄糖,提示腸道可能存在能夠促進(jìn)胰島素分泌的降糖物質(zhì)。隨后發(fā)現(xiàn)它是由小腸上皮細(xì)胞中的L細(xì)胞分泌的一類降糖激素,命名為“腸促胰島素”,其主要成分是胰高血糖素樣肽-1(GLP-1),它所刺激的胰島素分泌量約占全部胰島素分泌量的50%~70%。

    關(guān)于2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制,除了大家熟知的“胰島素分泌不足”及“胰島素抵抗”之外,腸道GLP-1生成減少以及由此導(dǎo)致的腸促胰島素效應(yīng)減弱也是一個(gè)非常重要的致病原因。

    由于自身分泌的GLP-1在體內(nèi)存在時(shí)間很短,幾分鐘內(nèi)就會(huì)被“二肽基肽酶”降解失活,因此,天然GLP-1不適合直接用于臨床治療,但這一發(fā)現(xiàn)還是給2型糖尿病治療提供了新的思路。

    2.GLP-1受體激動(dòng)劑是如何發(fā)揮降糖作用的?

    經(jīng)過(guò)科學(xué)家的不懈努力,終于研發(fā)出胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(GLP-1RA)這種新型降糖藥物。GLP-1RA與體內(nèi)天然GLP-1氨基酸序列有部分或完全同源性,具備同樣的生物活性,但不容易被降解、作用維持時(shí)間較長(zhǎng),能很好地滿足臨床治療需要。

    GLP-1RA主要是通過(guò)刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素、抑制胰島α細(xì)胞分泌胰高糖素(一種升血糖激素)、抑制食欲、延緩胃排空等多重機(jī)制發(fā)揮降糖作用。

    更加神奇的是,由于GLP-1的降糖作用是葡萄糖依賴性的,當(dāng)血糖濃度低于4~5毫摩/升時(shí),它就不再發(fā)揮作用,單獨(dú)使用時(shí)一般不會(huì)引起低血糖。換句話說(shuō),它既能降糖卻又不增加低血糖風(fēng)險(xiǎn),故被譽(yù)為“智能”降糖藥物。

    3.GLP-1RA與胰島素有何區(qū)別?是否可以代替胰島素?

    首先,兩者來(lái)源不同,天然的GLP-1是經(jīng)食物刺激后由腸道L細(xì)胞分泌入血、能夠刺激胰島素分泌的激素,而胰島素是由人體胰腺β細(xì)胞分泌的降糖激素。

    其次,兩者的作用也不完全一樣,除了都有降糖之外,GLP-1RA還可有多重獲益,如減輕體重、心血管獲益等,而胰島素則可促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)(糖、蛋白質(zhì)和脂肪)合成和儲(chǔ)存,使患者體重增加。

    第三,GLP-1RA的降糖機(jī)制主要是刺激胰島素分泌,因此,不適合胰島功能完全喪失的糖尿病患者(如1型糖尿病患者),而胰島素可用于各類糖尿病患者的降糖治療。

    由此可知,GLP-1RA和胰島素雖然都是針劑,但卻是兩類完全不同的藥物。GLP-1RA能否代替胰島素(或口服降糖藥),不能一概而論,要因人而異。對(duì)于尚保留部分胰島功能的2型糖尿病患者,可以根據(jù)情況,嘗試用GLP-1RA代替胰島素,也可以考慮將兩者聯(lián)用,減少原來(lái)的胰島素用量。

    4.GLP-1受體激動(dòng)劑有哪些優(yōu)勢(shì)?

    “一專多能”是GLP-1受體激動(dòng)劑的一大特點(diǎn),除了降糖之外,還可減輕體重(尤其是內(nèi)臟脂肪)、降低血壓、改善血脂紊亂、減輕脂肪肝,尤其是對(duì)心臟和腎臟具有保護(hù)作用,可以減少心血管事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),延緩糖尿病腎病的進(jìn)展,而這些對(duì)于糖尿病患者尤為重要。

    有資料顯示:GLP-1受體激動(dòng)劑可使患者糖化血紅蛋白(HbA1c)下降1.0%~1.5%,體重平均減少3~5千克,收縮壓下降2~6毫米汞柱。

    5.GLP-1受體激動(dòng)劑有哪些副作用?

    胃腸道反應(yīng) 這是最常見(jiàn)的副作用,主要表現(xiàn)為食欲下降、惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛等,多為輕、中度。故建議剛開(kāi)始應(yīng)用此類藥物時(shí),應(yīng)從小劑量開(kāi)始,逐漸增大用藥劑量,以增強(qiáng)患者的耐受性。

    低血糖 單獨(dú)使用一般不會(huì)導(dǎo)致低血糖,但若與磺脲類或胰島素聯(lián)用,應(yīng)注意防范低血糖發(fā)生。

    罕見(jiàn)不良反應(yīng) 有胰腺炎、皮疹等。

    這個(gè)小說(shuō),討論經(jīng)由情感和行動(dòng)的試煉而得到的關(guān)于人與自我、外界關(guān)系的見(jiàn)證。這個(gè)命題我感興趣。它其實(shí)是關(guān)于人的個(gè)體存在,關(guān)于叛逆心靈置身及對(duì)峙工業(yè)化社會(huì)和墮落時(shí)代的代價(jià)。最終我們一直在尋找的是精神的故鄉(xiāng),而非一個(gè)俗世的時(shí)代之中的位置。

    6.GLP-1受體激動(dòng)劑適合哪些患者?

    該藥適用于單用口服降糖藥或者注射基礎(chǔ)胰島素,血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者。鑒于它能明顯減重并使心腎獲益,因此,尤其適合肥胖、合并心血管疾病或慢性腎臟疾病的2型糖尿病患者,同樣也適合那些暫無(wú)心血管疾病但具有心血管病危險(xiǎn)因素的糖尿病患者,如年齡≥55歲,有高血壓、血脂異常、動(dòng)脈粥樣硬化(頸動(dòng)脈、下肢動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈等)及微量白蛋白尿的患者。

    7.哪些糖尿病患者禁用GLP-1受體激動(dòng)劑?

    (1)由于GLP-1受體激動(dòng)劑主要通過(guò)促進(jìn)胰島素分泌來(lái)發(fā)揮降糖作用,故1型糖尿病、胰島功能嚴(yán)重衰竭的2型糖尿病患者、糖尿病酮癥酸中毒患者禁用;

    (2)有甲狀腺髓樣癌(MTC)病史或家族史者,或2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤綜合征(MEN2)者禁用;

    (3)有急、慢性胰腺炎的糖尿病患者,以及對(duì)該類產(chǎn)品活性成分或任何其他輔料過(guò)敏者禁用;

    (4)由于缺乏相關(guān)的用藥經(jīng)驗(yàn),目前不建議在妊娠、哺乳期婦女及18歲以下少年兒童中使用。

    8.GLP-1受體激動(dòng)劑的分類、用法及代表藥物

    目前上市的GLP-1受體激動(dòng)劑均為針劑,通過(guò)皮下注射給藥。根據(jù)藥物的作用維持時(shí)間長(zhǎng)短不同,可分為:

    (1)短效制劑:如貝那魯肽(誼生泰)、艾塞那肽(百泌達(dá))等,側(cè)重于降低餐后血糖;

    (3)長(zhǎng)效制劑:即每周打一次的“周制劑”,有司美格魯肽(諾和泰)、度拉糖肽(度易達(dá))、艾塞那肽微球(百達(dá)楊),對(duì)空腹及餐后血糖均有效,降低空腹血糖更明顯。

    GLP-1受體激動(dòng)劑既可單用,也可與口服降糖藥(如雙胍類、SGL-2抑制劑、α-糖苷酶抑制劑等)或胰島素聯(lián)用。當(dāng)GLP-1受體激動(dòng)劑與磺脲類藥物或基礎(chǔ)胰島素(如地特胰島素或甘精胰島素)聯(lián)用時(shí),應(yīng)酌情減少磺脲類藥物或基礎(chǔ)胰島素的劑量,以降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。此外,由GLP-1受體激動(dòng)劑與基礎(chǔ)胰島素組成的的復(fù)方制劑(德古胰島素利拉魯肽注射液,商品名“諾和益”)新近已在國(guó)內(nèi)上市。

    總之,GLP-1的發(fā)現(xiàn)具有里程碑意義,它對(duì)糖尿病的發(fā)病機(jī)制研究及臨床治療必將產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。鑒于GLP-1受體激動(dòng)劑優(yōu)越的減重效果和良好的安全性,部分產(chǎn)品已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)正式批準(zhǔn)用于肥胖或超重成人的慢性體重管理,為肥胖癥治療開(kāi)啟了新的篇章。

    降糖藥口服時(shí)機(jī)有講究

    口服降糖藥種類較多,因降糖機(jī)制不同而用法不同,且多與進(jìn)餐時(shí)間有關(guān),好幾種降糖藥是不能在餐后補(bǔ)服的。

    1.拜糖平、卡博平、倍欣等a-葡萄糖苷酶抑制劑,應(yīng)在餐時(shí)與第一口飯同時(shí)嚼服。如餐后服用則起不到降糖效果。

    2.常用的諾和龍、唐力等格列奈類降糖藥,屬胰島素促泌劑,其降糖作用迅速而短暫,主要用于控制餐后高血糖。餐前半小時(shí)或進(jìn)餐后服用均可引起低血糖,應(yīng)在餐前5~30分鐘服用,不進(jìn)餐不服藥。

    3.常用的優(yōu)降糖、達(dá)美康、美吡達(dá)、迪沙片、糖適平等磺脲類藥物,降糖作用需要半小時(shí)才起效,作用高峰一般在服藥后2~3小時(shí)出現(xiàn),應(yīng)在餐前20~30分鐘服用。

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