恩度腔內(nèi)灌注聯(lián)合熱療治療老年惡性漿膜腔積液的效果探究

唐春蔓，李 俊

（德陽(yáng)市第二人民醫(yī)院腫瘤科，四川 德陽(yáng) 618000）

惡性漿膜腔積液通常是由原發(fā)于漿膜的惡性腫瘤或腫瘤轉(zhuǎn)移至漿膜腔所致。本病是晚期惡性腫瘤患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，常見(jiàn)于肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃腸道腫瘤及惡性間皮瘤等惡性腫瘤患者[1]?；颊咭坏┏霈F(xiàn)惡性漿膜腔積液，往往伴隨著心肺功能受損、營(yíng)養(yǎng)消耗等表現(xiàn)，可嚴(yán)重降低其生存質(zhì)量，同時(shí)也影響抗腫瘤治療的實(shí)施及治療效果，預(yù)示著患者的生存時(shí)間更短。惡性漿膜腔積液的治療方法主要包括腔內(nèi)置管引流術(shù)、腔內(nèi)灌注生物制劑、化療、胸膜固定術(shù)、腹腔靜脈分流術(shù)等，但治療后患者的療效多不理想，常出現(xiàn)病情反復(fù)或進(jìn)行性加重，故仍需要臨床試驗(yàn)甚至前瞻性研究來(lái)指導(dǎo)治療[2-4]。重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液（恩度）是我國(guó)自主創(chuàng)新和研發(fā)的新型重組人血管內(nèi)皮抑制素，已獲批用于非小細(xì)胞肺癌的一線治療[5]。相關(guān)的臨床觀察及研究表明，用化療藥物聯(lián)合恩度腔內(nèi)灌注治療惡性漿膜腔積液可提高患者的療效，改善其生存質(zhì)量，且不會(huì)增加患者的毒副反應(yīng)[6-7]。熱療作為一種安全有效的綠色療法，是臨床上治療惡性腫瘤的重要手段之一，可增加患者的治療效果，且無(wú)明顯的副反應(yīng)[8]?？紤]到老年惡性漿膜腔積液患者對(duì)化療相關(guān)不良反應(yīng)的耐受性較差，故本研究觀察用恩度腔內(nèi)灌注聯(lián)合熱療對(duì)此類(lèi)患者進(jìn)行治療的效果及安全性。

1 資料和方法

1.1 基線資料

選擇2018 年4 月至2021 年4 月期間德陽(yáng)市第二人民醫(yī)院收治的71 例老年惡性漿膜腔積液患者作為觀察對(duì)象。隨機(jī)將其分為A 組（n=35）和B 組（n=36）。在A 組患者中，有男19 例，女16 例；其平均年齡為（68.69±6.05）歲；其中，積液部位為胸腔積液、腹腔積液的患者分別有19 例、16例，積液性狀為血性、非血性的患者分別有17 例、18 例，積液量≥1000mL、＜1000mL 的患者分別有21 例、14 例。在B 組患者中，有男16 例，女20 例；其平均年齡為（69.69±5.97）歲；其中，積液部位為胸腔積液、腹腔積液的患者分別有17例、19 例，積液性狀為血性、非血性的患者分別有14 例、22 例，積液量≥1000mL、＜1000mL的患者分別有20 例、16 例。兩組患者的性別、年齡、積液部位、積液性狀及積液量等基線資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者基線資料的比較

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

研究對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)是：1）經(jīng)病理組織學(xué)/細(xì)胞學(xué)檢查被診斷為惡性腫瘤。2）合并有中等量及中等量以上的胸腹腔積液，經(jīng)脫落細(xì)胞學(xué)或胸膜活檢證實(shí)為惡性漿膜腔積液，曾經(jīng)腔內(nèi)給予常規(guī)化療藥物和（或）生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑治療無(wú)效。3）年齡為60 ～80 周歲。4）美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）一般狀態(tài)評(píng)分為0 ～2 分。5）預(yù)計(jì)的生存期＞2 個(gè)月。6）主要器官功能正常。7）距行大手術(shù)的時(shí)間＞4 周。8）自愿入組，簽署了知情同意書(shū)，對(duì)治療的依從性好，能配合隨訪。研究對(duì)象的排除標(biāo)準(zhǔn)是：1）有出血傾向，特別是近1 個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)過(guò)明顯的消化道出血或正在接受溶栓、抗凝治療。2）近30 d 內(nèi)使用過(guò)其他治療藥物，或同期參加其他臨床研究。3）合并有嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)疾病或慢性阻塞性肺疾病急性加重期等呼吸系統(tǒng)疾病。4）對(duì)治療的依從性差或患有精神疾病。5）已知對(duì)本研究中所用的藥物或其輔料過(guò)敏。6）存在嚴(yán)重感染。

1.3 方法

用恩度腔內(nèi)灌注聯(lián)合熱療對(duì)A 組患者進(jìn)行治療，單用恩度腔內(nèi)灌注對(duì)B 組患者進(jìn)行治療。兩組患者均在充分穿刺抽液或引流后給藥，且均于給藥前給予利多卡因5 mL+ 地塞米松5 mg 腔內(nèi)灌注。A 組患者的治療方法是：為其腔內(nèi)注射恩度，45mg/ 次（胸腔給藥）或60mg/ 次（腹腔給藥），用藥60min 后對(duì)其進(jìn)行熱療，將溫度調(diào)至42℃～43℃，每次進(jìn)行熱療的時(shí)間為40 min。B組患者的治療方法是：為其腔內(nèi)注射恩度，45mg/次（胸腔給藥）或60mg/ 次（腹腔給藥）。連續(xù)注射3 次恩度為1 個(gè)療程，兩組患者恩度的給藥時(shí)間均為每個(gè)療程的d1、d4、d7，最多治療2 個(gè)療程。腔內(nèi)灌注治療結(jié)束后關(guān)閉引流管，指導(dǎo)患者每10 ～15 min 變換1 次體位，以保證藥液與漿膜腔充分接觸，至少于閉管24 h 后再開(kāi)放引流。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 主要觀察指標(biāo)客觀緩解率（ORR）。參照世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的惡性漿膜腔積液的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，用完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進(jìn)展（PD）評(píng)估兩組患者的近期療效。CR ：經(jīng)治療患者的漿膜腔積液完全消失，且該療效持續(xù)4 周以上。PR ：經(jīng)治療患者的漿膜腔積液較治療前減少50% 以上，且該療效持續(xù)4 周以上。SD ：經(jīng)治療患者的漿膜腔積液較治療前減少不足50% 或增加不超過(guò)25%，且該療效持續(xù)4 周以上。PD ：經(jīng)治療患者的漿膜腔積液較治療前增加超過(guò)25%。ORR=（CR 例數(shù)+PR 例數(shù)）/ 總例數(shù)×100%。

1.4.2 次要觀察指標(biāo)疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）、生活質(zhì)量（QOL）的改善情況、不良反應(yīng)的發(fā)生率。TTP 定義為從隨機(jī)入組至首次發(fā)現(xiàn)積液增加超過(guò)基線25% 的時(shí)間。QOL 的改善情況采用Karnofsky 功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（KPS）進(jìn)行評(píng)估，治療后KPS 評(píng)分增加≥10 分為改善，增加＜10分為穩(wěn)定，減少≥10 分為降低。初次療效評(píng)估在1 個(gè)療程結(jié)束后，第2 個(gè)療程結(jié)束后再次進(jìn)行療效評(píng)估，以后每個(gè)月進(jìn)行1 次隨訪評(píng)估，有癥狀隨時(shí)復(fù)查評(píng)估，直至PD。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)本研究中的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料用% 表示，組間比較用χ2或Fisher 確切概率法檢驗(yàn)；計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用t檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，采用log-rank 檢驗(yàn)比較TTP 的差異，采用Cox 回歸模型進(jìn)行多因素分析，明確影響患者ORR 的分層因素。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療后兩組患者ORR 的比較

治療后，A 組患者的ORR 為65.7%（23/35），B 組患者的ORR 為41.7%（15/36）。治療后，A組患者的ORR 高于B 組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

表2 治療后兩組患者ORR 的比較[ 例（%）]

2.2 影響患者ORR 的分層因素分析

以積液性狀及積液部位對(duì)影響患者的ORR進(jìn)行分層因素分析，發(fā)現(xiàn)存在血性漿膜腔積液的患者共有33 例，其中包括A 組患者17 例，其ORR 為70.6%，包括B 組患者16 例，其ORR 為50.0%；存在非血性漿膜腔積液的患者共有38 例，其中包括A 組患者18 例，其ORR 為61.1%，包括B 組患者20 例，其ORR 為30.0%。結(jié)果顯示，無(wú)論漿膜腔積液是否為血性，均不會(huì)對(duì)兩組患者的ORR 產(chǎn)生影響（P＞0.05）。存在胸腔積液的患者共有36 例，其中包括A 組患者19 例，其ORR 為57.9%，包括B 組患者17 例，其ORR 為35.3% ；存在腹腔積液的患者共有35 例，其中包括A 組患者16 例，其ORR 為81.3%，包括B 組患者9 例，其ORR 為47.4%。結(jié)果顯示，漿膜腔積液部位無(wú)論是在胸腔還是腹腔，均不會(huì)對(duì)兩組患者的ORR 產(chǎn)生影響（P＞0.05）。詳見(jiàn)表3。

表3 影響患者ORR 的分層因素分析[ 例（%）]

2.3 治療后兩組患者TTP 的比較

治療后對(duì)兩組患者的TTP 進(jìn)行l(wèi)og-rank 生存分析，結(jié)果顯示A 組患者的中位TTP 為92 d，B 組患者的中位TTP 為73 d，組間相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.12）。消除分層因素中的積液量、積液部位和積液性狀等混雜因素后，對(duì)兩組患者的中位TTP 進(jìn)行Cox 回歸分析，結(jié)果顯示兩組患者中位TTP 的差異仍無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.10）。詳見(jiàn)圖1。

圖1 兩組患者TTP 的Log-rank 生存分析

2.4 治療后兩組患者QOL 改善情況的比較

治療后，A 組患者中QOL 改善、穩(wěn)定、降低的患者分別有21 例、7 例、7 例，B 組患者中QOL 改善、穩(wěn)定、降低的患者分別有13 例、13例、10 例。治療后，A 組患者QOL 的改善率為60.0%，B 組患者QOL 的改善率為36.1%，組間相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.06，P=0.044）。

2.5 治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

治療期間，A 組患者、B 組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為22.9%（8/35）、19.4%（7/36），組間相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者在治療期間發(fā)生的不良反應(yīng)以惡心、乏力、骨髓抑制為主，部分患者出現(xiàn)發(fā)熱、代謝毒性及疼痛反應(yīng)，所有不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，經(jīng)對(duì)癥處理后均可耐受，不影響治療，未觀察到出血、心臟毒性、過(guò)敏、皮膚反應(yīng)、神經(jīng)毒性等其他不良反應(yīng)。治療期間，A 組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)為骨髓抑制2例（占5.7%）、惡心4 例（占11.4%）、代謝毒性2 例（占5.7%）、發(fā)熱1 例（占2.9%）、乏力5 例（占14.3%）、疼痛1 例（占2.9%），B 組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)為骨髓抑制3 例（占8.3%）、惡心3 例（占8.3%）、代謝毒性1 例（占2.8%）、發(fā)熱1 例（占2.8%）、乏力4 例（占11.1%）、無(wú)疼痛發(fā)生。治療期間，兩組患者骨髓抑制、惡心、代謝毒性、發(fā)熱、乏力、疼痛的發(fā)生率相比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表4。

表4 治療期間兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較[ 例（%）]

3 討論

惡性漿膜腔積液是惡性腫瘤患者常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。既往報(bào)道，惡性漿膜腔積液患者的中位生存時(shí)間為3 ～12 個(gè)月[9]。本病患者的預(yù)后差異較大，繼發(fā)于卵巢癌的惡性漿膜腔積液患者其生存時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)10 ～24 個(gè)月，而以胃腸道腫瘤等其他腫瘤來(lái)源的惡性漿膜腔積液患者其生存時(shí)間僅有1 ～5 個(gè)月[3]。目前惡性漿膜腔積液患者的治療效果多不理想，常出現(xiàn)病情反復(fù)或進(jìn)行性加重的情況，仍需要臨床試驗(yàn)甚至前瞻性研究來(lái)指導(dǎo)治療[2-4]。因此，積極尋找高效、安全的治療策略，使本病患者獲得較好的生存受益具有重要的意義和價(jià)值。惡性漿膜腔積液形成的機(jī)制可能是[9-10]：1）原發(fā)和（或）轉(zhuǎn)移性腫瘤阻塞淋巴管，導(dǎo)致淋巴系統(tǒng)出現(xiàn)回流障礙，造成漿膜腔積液回流受阻。2）惡性腫瘤侵襲漿膜，致使血管內(nèi)皮細(xì)胞受損、血管通透性增加，導(dǎo)致滲出液增多。3）惡性腫瘤釋放各種細(xì)胞因子，如白細(xì)胞介素-2（IL-2）、腫瘤壞死因子（TNF）等炎性因子，導(dǎo)致血管通透性增加，并促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、血管緊張素（ANG）等的分泌。其中VEGF 被認(rèn)為是引起惡性漿膜腔積液的關(guān)鍵因子[11]。研究表明，VEGF 在惡性漿膜腔積液與良性滲出性積液中均有所升高，但惡性漿膜腔積液患者VEGF 的水平明顯高于良性滲出性積液患者，VEGF 的表達(dá)水平與惡性腫瘤患者的預(yù)后有關(guān)[12]。VEGF 能促進(jìn)新血管及淋巴管的生成，具有強(qiáng)大的血管擴(kuò)張及增加血管通透性的作用，在胸腔積液的形成及腫瘤擴(kuò)散的過(guò)程中發(fā)揮著重要作用[13-15]。恩度是我國(guó)自主研發(fā)的一種多靶點(diǎn)血管內(nèi)皮抑制劑，其對(duì)腫瘤血管生成的多條信號(hào)通路均有廣泛的抑制或調(diào)節(jié)作用。相關(guān)的研究表明，恩度可降低惡性漿膜腔積液中VEGF-A、VEGF-C 的水平，從而抑制腫瘤血管和淋巴管的生成，發(fā)揮治療惡性漿膜腔積液的作用[16-18]。恩度能全面關(guān)閉腫瘤異常的“血管生成開(kāi)關(guān)”，重新恢復(fù)腫瘤血管生成的平衡，使其結(jié)構(gòu)和功能趨于正常化，使血管的通透性恢復(fù)正常，并能增加抗腫瘤治療的敏感性[19]。雖然恩度的具體作用機(jī)制目前尚未完全明確，但已有多項(xiàng)臨床觀察表明恩度具有治療惡性漿膜腔積液的作用。鄭鴻等[6]對(duì)恩度加用化療聯(lián)合局部熱療治療惡性腹腔積液的效果進(jìn)行臨床觀察，發(fā)現(xiàn)用本方案治療惡性腹腔積液的近期療效顯著且安全性較高，能提高患者的生活質(zhì)量。秦叔逵等[7]進(jìn)行了一項(xiàng)腔內(nèi)應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素和（或）順鉑治療惡性漿膜腔積液的前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、全國(guó)多中心Ⅲ期臨床研究，結(jié)果顯示兩藥聯(lián)用較單用一種藥物能顯著改善患者的ORR，且亞組分析的結(jié)果顯示恩度單藥組患者和恩度聯(lián)合順鉑組患者的療效均優(yōu)于順鉑單藥組患者，具有延長(zhǎng)中位TTP 的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)恩度單藥組患者的生存質(zhì)量顯著優(yōu)于順鉑單藥組患者及聯(lián)合用藥組患者。熱療主要是利用腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞對(duì)熱敏感性的差異，在保證正常組織細(xì)胞溫度較低、不受損的情況下，形成局部高溫，選擇性地作用于腫瘤組織，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。熱療還能通過(guò)改變腫瘤細(xì)胞膜的通透性及增加腫瘤細(xì)胞的血供來(lái)促進(jìn)藥物的擴(kuò)散，提高細(xì)胞內(nèi)藥物的濃度，進(jìn)而增強(qiáng)化療的療效。研究表明，熱療聯(lián)合胸腔灌注化療可明顯提高惡性漿膜腔積液患者的治療效果，治療后其生存質(zhì)量得到了明顯改善，且不會(huì)增加其毒副反應(yīng)[20-21]。本研究主要針對(duì)老年惡性漿膜腔積液患者，觀察分析了用恩度腔內(nèi)灌注聯(lián)合熱療對(duì)此類(lèi)患者進(jìn)行治療的效果，結(jié)果顯示，治療后A組患者的ORR 高于B 組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示熱療具有增敏的作用，與恩度聯(lián)合使用可提高老年惡性漿膜腔積液患者的臨床療效。既往秦叔逵等[7]進(jìn)行的三期臨床研究表明，用恩度治療胸腔積液及血性積液的療效分別優(yōu)于腹腔積液及非血性積液。本研究結(jié)果則提示積液性質(zhì)與積液部位對(duì)老年惡性漿膜腔積液患者的療效無(wú)明顯影響，這可能與本研究納入的病例數(shù)量較少有關(guān)。既往的研究表明，恩度腔內(nèi)灌注較化療藥物腔內(nèi)灌注具有更低的不良反應(yīng)，且能更好地改善患者的生活質(zhì)量。這與本研究的結(jié)論相符。本研究觀察了患者治療后的TTP，結(jié)果顯示A 組患者的中位TTP 長(zhǎng)于B 組患者，但組間相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究的結(jié)果顯示，治療后A 組患者QOL 的改善率為60.0%，B 組患者QOL 的改善率為36.1%，組間相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.06，P=0.044）。提示用恩度腔內(nèi)灌注聯(lián)合熱療對(duì)老年惡性漿膜腔積液患者進(jìn)行治療能改善其生存質(zhì)量。本研究中兩組患者在治療過(guò)程中發(fā)生的不良反應(yīng)均較少，以惡心、乏力、骨髓抑制為主，部分患者出現(xiàn)發(fā)熱、代謝毒性及疼痛反應(yīng)，所有不良反應(yīng)均為Ⅰ～Ⅱ級(jí)。提示聯(lián)用恩度與熱療導(dǎo)致的毒副反應(yīng)與單用恩度相比無(wú)增加，治療的安全性高。

綜上所述，用恩度腔內(nèi)灌注聯(lián)合熱療對(duì)老年惡性漿膜腔積液患者進(jìn)行治療的效果顯著，能有效緩解其病情，提高其近期療效，改善其QOL，且治療的安全性較高。但本研究納入的樣本量較小，可能存在偏倚，未來(lái)需要擴(kuò)大樣本量來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證本研究，并篩選出獲益最大的群體。