對1例救治成功的人感染H5N6禽流感重癥病例的報道

石亞軍，徐世成，張仕國，郭翔云，王 峰，李 思，孫自國，黃楔山，蔡 懿 ，馬 力，陳 朋，黎嘉嘉

（1. 巴中市中心醫(yī)院，四川 巴中 636000，2. 四川省人民醫(yī)院，四川 成都 610031）

2014 年5 月，中國正式確認(rèn)首例人感染新型H5N6 禽流感病毒(AIV) 病例。該病表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等典型癥狀，進(jìn)展迅速，致死率極高。肺部病變迅速進(jìn)展導(dǎo)致的進(jìn)行性低氧血癥及無法逆轉(zhuǎn)的惡性缺氧是導(dǎo)致該病患者死亡的主要原因。體外膜肺氧合（ECMO）技術(shù)可部分或全部代替肺的換氣功能，糾正低氧狀態(tài)，促進(jìn)二氧化碳的排出，從而可減輕患者肺的負(fù)擔(dān)，為醫(yī)務(wù)人員爭取更多的救治時間。我院于2021 年7 月收治了1 例人感染H5N6 禽流感重癥病例，在進(jìn)行臨床常規(guī)治療無效的情況下使用ECMO 技術(shù)對其進(jìn)行治療，取得了良好的效果?，F(xiàn)報道如下。

1 病例資料

1.1 臨床表現(xiàn)

患 者 男，54 歲， 農(nóng) 民， 于2021 年6 月30日接觸死禽、宰殺病禽后出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫達(dá)39.6℃，予以抗感染治療仍反復(fù)高熱，并逐漸感到呼吸困難，活動時為甚。起病第5 天在鎮(zhèn)衛(wèi)生院行胸部CT 檢查示：右肺上葉- 中葉、左肺上葉可見大片狀密度增高影，邊界模糊，密度不均，可見充氣支氣管影。于2021 年7 月5 日（起病第6 天）至我院發(fā)熱門診就診，市疾控中心實驗室采樣初步報告為H5N6，采用負(fù)壓救護(hù)車轉(zhuǎn)運(yùn)至我院隔離病區(qū)，以“人感染H5N6 禽流感、重癥肺炎、呼吸衰竭”收入院。入院時T39.5℃，P110 次/min，R30 次/min，BP104/78mmHg， 指 血 氧 飽 和 度77%。精神差，緩步入病房，急性熱病容，全身皮膚黏膜無瘀斑瘀點，無黃染，淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，球結(jié)膜無充血水腫，口唇無發(fā)紺，頸軟，肝頸征(-)，胸廓無畸形，右肺叩診實音，語顫增強(qiáng)，無胸膜摩擦感，右肺呼吸音弱，左肺呼吸音粗，心腹（-），雙下肢無水腫，病理反射未引出。輔助檢查示：指血氧飽和度83%，凝血酶原時間13.4s，活化部分凝血活酶時間33.3s，D- 二聚體6.09μg/mL，F(xiàn)DP 14.50μg/mL。 血 氣 分 析 示：血液酸堿度（pH）7.43，血二氧化碳分壓（PCO2）27.7mmHg， 血 氧 分 壓（PO2）43.5mmHg， 血乳 酸（Lac）1.78mmol/L。 血 常 規(guī) 示：白 細(xì) 胞計數(shù)2.97×109/L，淋巴細(xì)胞計數(shù)0.18×109/L，中性粒細(xì)胞計數(shù)2.75×109/L，中性粒細(xì)胞比率92.5%，血紅蛋白濃度172.0g/L，血小板計數(shù)133.0×109/L。 查 肝 腎 功 示：ALT 42U/L，AST 117U/L，ALB 28.1g/L。心肌酶學(xué)檢查示：C K 2 0 1 U/L，C K-M B 1 1 0 U/L，L D H 1 0 0 3 U/L，HBDH718U/L。 電 解 質(zhì) 檢 查 示：K5.30mmol/L，Na129.8mmol/L，Ca2.15mmol/L。CRP 340mg/L，ESR 32mm/hr，PCT8.347ng/mL，TROCH 陰 性。胸部CT 提示病情較前加重?；颊咴谧≡浩陂g反復(fù)出現(xiàn)嚴(yán)重的低氧血癥，給予鼻導(dǎo)管吸氧及無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣后缺氧狀態(tài)無改善，于7 月6 日14時進(jìn)行有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣。2021 年7 月6 日經(jīng)四川省疾控中心檢測確認(rèn)為H5N6 核酸陽性，確診為人感染H5N6 禽流感。次日，患者的缺氧癥狀及胸部CT 表現(xiàn)進(jìn)一步加重。

1.2 治療方法及結(jié)果

治療方法：1）抗病毒治療：使用奧司他韋；2）抗感染治療：使用亞胺培南西司他汀、去甲萬古霉素、哌拉西林他唑巴坦、左氧氟沙星；3）祛痰：使用乙酰半胱氨酸、鹽酸氨溴索；4）激素治療：使用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉；5）糾正缺氧：進(jìn)行呼吸機(jī)輔助通氣聯(lián)合ECMO 治療；6）鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛及肌松治療：使用咪達(dá)唑侖、瑞芬太尼、維庫溴銨；7）調(diào)節(jié)腸道菌群：使用雙歧桿菌；8）提高免疫：使用人免球蛋白、注射用胸腺法新；9）糾正低蛋白血癥：使用人血白蛋白；10）護(hù)肝：使用還原谷胱甘肽；11）抗凝：使用肝素鈉、利伐沙班；12）進(jìn)行維持水電解質(zhì)、酸堿平衡及營養(yǎng)能量支持等綜合治療。經(jīng)上述治療后，患者的病情逐漸好轉(zhuǎn)，多次行血?dú)夥治鎏崾狙醴謮褐饾u恢復(fù)，床旁支氣管鏡、床旁超聲及胸片提示肺部感染病灶逐漸好轉(zhuǎn)，治療有效。于2021 年7 月16 日成功脫離ECMO。7 月17 日成功脫離有創(chuàng)呼吸機(jī)。7 月19 日成功脫離無創(chuàng)呼吸機(jī)。8 月4 日復(fù)查肝腎功、心肌酶譜、電解質(zhì)、血便常規(guī)均正常，H5N6 核酸陰性（兩次檢查、間隔24 h 以上）。8月5 日康復(fù)出院，共住院31 d。出院診斷：1）人感染H5N6 禽流感（危重癥）；2）重癥肺炎；3）急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）；4）多器官功能障礙綜合征；5）電解質(zhì)紊亂及酸堿失衡；6）營養(yǎng)不良、低蛋白血癥；7）頸內(nèi)靜脈及股靜脈附壁血栓形成。8 月24 日門診隨訪見患者恢復(fù)良好。

2 討論

2.1 人感染H5N6 禽流感的病原學(xué)特點

禽流感病毒屬正黏病毒科，有多個血清型，能感染人和多種動物。甲型流感病毒包膜上的血凝素（HA）和神經(jīng)氨酸酶（NA）決定了病毒的血清分型。目前臨床上共發(fā)現(xiàn)6 種HA 亞型（H1 ～H6）和9 種NA 亞 型（N1 ～N9）[1]。H5N6 病毒是近年來我國家禽和活禽市場中流行的主要流感病毒[2]。Sun 等[3]的研究表明，H5N6 病毒對禽受體SAa2-3Gal 和人受體SAa2-6Gal 都有一定的親和力，具備感染人的能力。H5N6 的PB2蛋白未發(fā)生適應(yīng)人體的突變[4]是人感染H5N6 禽流感未廣泛流行的原因。但目前仍不能排除H5N6因發(fā)生與人類適應(yīng)有關(guān)的新突變而在人群中廣泛流行的可能。

2.2 人感染H5N6 禽流感的臨床特征

2014 年至2019 年中國共確認(rèn)23 例人感染H5N6 禽流感病例[5]。這些患者的平均年齡為34歲，其中最小的3 歲，最大的65 歲，其中有22例患者存在明確的活禽或活禽市場暴露史，其病死率達(dá)65.2%。其早期咽拭子采樣檢測結(jié)果均為陰性[6]，這對其病情的早期診斷造成了影響。本研究中我院收治的病例為單個散發(fā)病例，密切接觸者無感染，早期臨床表現(xiàn)無特異性，主要表現(xiàn)為發(fā)熱，5 d 后進(jìn)展為呼吸困難，胸部影像提示雙肺滲出性改變（進(jìn)展迅速），白細(xì)胞計數(shù)先正常后下降，淋巴細(xì)胞計數(shù)下降明顯，發(fā)病前有明顯的病死禽接觸史。

2.3 治療方法

處置人感染H5N6 禽流感的基本原則是早發(fā)現(xiàn)、早報告、早診斷、早治療，重視對危重癥病例的積極救治（中西醫(yī)并重）。重癥病例最好轉(zhuǎn)移到有隔離、監(jiān)護(hù)和救治條件的醫(yī)療單位進(jìn)行綜合治療。

2.3.1 抗病毒治療 我國的相關(guān)專家共識[7]推薦給予人感染H5N6 禽流感病例以神經(jīng)氨酸酶抑制抗病毒治療。研究顯示，接受抗病毒治療的時間過晚可能是導(dǎo)致人感染H5N6 禽流感病例臨床療效不佳的原因之一[8]。目前臨床上常用的神經(jīng)氨酸酶抑制劑主要有奧司他韋、扎那米韋和帕拉米韋，其中使用最廣泛的是奧司他韋。奧司他韋能有效抑制H5N6 病毒的繁殖。有研究顯示，人感染H5N6 禽流感病例即使接受了早期的抗病毒治療仍有可能出現(xiàn)嚴(yán)重的肺損傷[9]。這提示，臨床上需進(jìn)一步研究人感染H5N6 禽流感的發(fā)病機(jī)制并加強(qiáng)對新抗病毒藥物的研發(fā)。

2.3.2 氧療 人感染H5N6 禽流感后病情進(jìn)展迅速，可迅速發(fā)展為ARDS，對于出現(xiàn)呼吸功能障礙者，應(yīng)給予吸氧及其他相應(yīng)的呼吸支持[10]。ARDS 是各種肺內(nèi)/ 外致病因素導(dǎo)致的彌漫性肺損傷，并出現(xiàn)頑固性低氧血癥的一種臨床綜合征，具有起病急、致死率高的特點。進(jìn)行ECMO治療可快速糾正患者的低氧血癥及高碳酸血癥，為其原發(fā)病的治療提供時間窗。ARDS 患者進(jìn)行ECMO 治療的適應(yīng)證如下：1）進(jìn)行機(jī)械通氣的時間＜7d ；2）氧合指數(shù)＜50mmHg 超過3h ；3）氧合指數(shù)＜80mmHg 超過6h ；4）呼吸頻率升至35 次/min，保持平臺壓≤32cmH2O 條件下調(diào)整機(jī)械通氣設(shè)置后動脈血pH 值仍＜7.25，且伴有動脈血二氧化碳分壓＞60mmHg 超過6h[11]。在對ARDS 患者實施ECMO 治療時，需實行嚴(yán)格的“保護(hù)性通氣策略”，從而實現(xiàn)“肺休息”和“肺保護(hù)”的目的[12]。研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行俯臥位通氣可降低中重度ARDS 患者的病死率[13]，其作用機(jī)制可能是：1）使通氣分布更均勻；2）使灌注更均勻；3）使通氣與灌注分配更均勻；4）加快了分泌物的清除；5）促進(jìn)了肺水腫的消退并減少了肺不張；6）改善了通氣- 血流比值，降低了右心室負(fù)荷；7）在較高PEEP 水平下降低了過度充氣的程度，減少了呼吸機(jī)誘發(fā)的肺損傷及炎癥反應(yīng)[14]。本例患者入院前即有呼吸困難，給予鼻導(dǎo)管吸氧后行血?dú)夥治鍪狙猵H7.43，PC0227.7mmHg，P0243.5mmHg，Lac1.78mmol/L。改用無創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，一段時間內(nèi)氧合指數(shù)好轉(zhuǎn)，但8 h后進(jìn)行多次血?dú)夥治鋈蕴崾敬嬖陬B固性低氧血癥。7 月6 日14 時給予氣管插管，改有創(chuàng)機(jī)械通氣，但缺氧狀況隨病情進(jìn)展繼續(xù)加重。于7 月8 日8 時行VV-ECMO 治療。呼吸機(jī)參數(shù)：壓力控制通氣（PCV）+ 呼氣末正壓（PEEP），R10次/min，吸入氧濃度40%，PEEP10cmH2O，保持平臺壓＜30cmH2O ；ECMO 參數(shù)設(shè)置：泵肺轉(zhuǎn)速2000 ～3000r/min，氧流量3 ～4.5L/min，氧濃度100%。ECMO 啟用前血?dú)夥治鍪荆貉猵H7.391，PC0237.3mmHg，P0238.4mmHg，Lac2.85mmol/L。啟用ECMO 3 h 時血?dú)夥治鍪荆貉猵H7.367，PC0218.0mmHg，P0299.1mmHg，Lac1.41mmol/L。根據(jù)病情調(diào)整參數(shù)，直至脫離ECMO（共使用8 d）。在行機(jī)械通氣及ECMO 治療期間，每日至少行12 h 的俯臥位通氣。

2.3.3 液體管理與病情評估 在嚴(yán)密監(jiān)測血流動力學(xué)指標(biāo)的基礎(chǔ)上，對ARDS 患者實施限制性液體負(fù)平衡治療可減少其液體輸入量，減輕其肺水腫，改善其氧合指數(shù)，縮短其機(jī)械通氣時間及入住ICU 的時間，提高其生存率[15]。通過進(jìn)行床旁超聲不但可以評估重癥肺炎嚴(yán)重程度及預(yù)后[16]，也可測量下腔靜脈內(nèi)徑，指導(dǎo)患者的液體管理[17]，從而可避免其出現(xiàn)液體過量導(dǎo)致的肺水腫加重及液體不足導(dǎo)致的休克狀態(tài)。床旁纖支鏡不但可用于評估氣管病變情況，還可用于吸痰，提高治療效果[18]。本例患者行機(jī)械通氣聯(lián)合ECMO 治療期間，不便于轉(zhuǎn)運(yùn)去做CT 檢查，為評估其病情變化，每天行床旁超聲檢查，采用12 分區(qū)式改良肺部超聲評分法對其肺部病變進(jìn)行監(jiān)測，并根據(jù)其下腔靜脈內(nèi)徑變化情況予以液體出入量的管理，每2 d行1 次床旁纖支鏡檢查，予以吸痰及肺泡灌洗液送檢，并評估氣管病變的情況。

2.3.4 營養(yǎng)支持 高熱伴ARDS 患者常存在較為嚴(yán)重的營養(yǎng)不良，若營養(yǎng)支持不及時，可導(dǎo)致其脫機(jī)困難[19]，甚至出現(xiàn)多臟器衰竭。因此，本例患者給予腸內(nèi)腸外營養(yǎng)支持，為其康復(fù)提供了有利條件。

2.3.5 其他干預(yù)方法 護(hù)理：基礎(chǔ)的日常護(hù)理非常重要，包括對黏膜、皮膚及氣道的護(hù)理?？垢腥局委煟汉粑鼨C(jī)相關(guān)性感染和ECMO 治療期間感染是人感染H5N6 禽流感患者常見的并發(fā)癥。因此，在治療人感染H5N6 禽流感期間，應(yīng)做好院內(nèi)感染的防控，結(jié)合實際情況選擇抗菌藥物對患者進(jìn)行預(yù)防性抗感染治療。本例患者的肺泡灌洗液中多次培養(yǎng)出銅綠假單胞菌，根據(jù)藥敏情況選用哌拉西林他唑巴坦鈉治療后感染得到了很好的控制。中醫(yī)中藥治療：人感染H5N6 禽流感屬于“時疫”，進(jìn)行辨證施治、中西醫(yī)結(jié)合治療可取得較好的效果?？祻?fù)指導(dǎo)：對于人感染H5N6 禽流感患者，應(yīng)盡早給予肺康復(fù)指導(dǎo)，以促進(jìn)其康復(fù)。

2.4 結(jié)語

本研究的結(jié)果表明，用抗病毒藥物、機(jī)械通氣聯(lián)合ECMO 療法對人感染H5N6 禽流感重癥患者進(jìn)行治療的效果較好。