體外膜肺氧合技術(shù)在持續(xù)肺動(dòng)脈高壓新生兒救治中的臨床應(yīng)用

陳玉蘭 楊秀芳 陳簡(jiǎn) 施尚文 朱僑偉 廖小卒 張明光

（廣東省中山市人民醫(yī)院 1.新生兒科；2.體外膜肺氧合技術(shù)小組；3.血管外科，廣東中山 528400）

體外膜肺氧合技術(shù)（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）起源于19世紀(jì)50年代［1］，是一種中短期替代危重患者心肺功能的體外生命支持技術(shù)［2］，能明顯提高生存率。Bartlett 等［3］于1977年首次為1例胎糞吸入綜合征合并重癥肺炎和新生兒持續(xù)肺動(dòng)脈高壓（persistent pulmonary hypertension of the newborn，PPHN）的新生兒成功進(jìn)行ECMO 治療。根據(jù)Extracorporeal Life Support Organization（ELSO）2021 年數(shù)據(jù)顯示［4］，新生兒呼吸系統(tǒng)疾病ECMO 支持治療的存活率可達(dá)73%，新生兒心臟疾病存活率為44%。我國(guó)新生兒開(kāi)展ECMO治療起步較晚，近幾年隨著ECMO技術(shù)不斷成熟與在新生兒重癥監(jiān)護(hù)室的廣泛推廣，該技術(shù)應(yīng)用于新生兒疾病的例數(shù)有所增多，但總量仍不多。結(jié)合新生兒的特殊性，ECMO治療存在多種并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用時(shí)尤需特殊關(guān)注。因此患兒的選擇、ECMO 啟動(dòng)時(shí)機(jī)、建立有效的血管通路、ECMO的有效管理及并發(fā)癥的防治是應(yīng)用ECMO技術(shù)救治危重新生兒成敗的關(guān)鍵。本文就近7 年ECMO 技術(shù)在我院患有PPHN 的新生兒中的臨床應(yīng)用進(jìn)行回顧分析，總結(jié)臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，為進(jìn)一步提高ECMO技術(shù)應(yīng)用于危重癥新生兒提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性選取2015 年1 月至2021 年12 月在廣東省中山市人民醫(yī)院新生兒科收治的接受了ECMO治療的11 例新生兒為研究對(duì)象，其中男7 例，女4例，年齡≤3 d，平均年齡（32±27）h，出生體重2.13～3.58 kg。有3例為早產(chǎn)兒，其余為足月兒。病種分布為：胎糞吸入綜合征6例，新生兒呼吸窘迫綜合征4 例，肺泡毛細(xì)血管發(fā)育不良（alveolar capillary dysplasia，ACD）1 例。11 例患兒均在生后出現(xiàn)不同程度的肺動(dòng)脈高壓，并引起心房和/或動(dòng)脈導(dǎo)管水平血液的右向左分流，出現(xiàn)嚴(yán)重低氧血癥，診斷PPHN。PPHN 指患兒生后肺血管助力持續(xù)性增高，引起的心房和/或動(dòng)脈導(dǎo)管水平血液的右向左分流，出現(xiàn)嚴(yán)重的低氧血癥等癥狀［5］。采集患兒ECMO 治療前后的氧合指數(shù)（oxygenation index，OI）、乳酸（lactic acid，Lac）、肺動(dòng)脈壓及ECMO 治療后的并發(fā)癥等資料。OI=［平均氣道壓（mm Hg）×吸入氧濃度（%）×100］/動(dòng)脈氧分壓（mm Hg）（導(dǎo)管后）［5］。11 例患兒均有不同程度的高Lac血癥，均已行血及尿串聯(lián)質(zhì)譜檢查，均未見(jiàn)異常，結(jié)合患兒ECMO技術(shù)支持后血Lac水平有下降，考慮為患兒在ECMO 技術(shù)支持前出現(xiàn)缺氧所致?；純罕O(jiān)護(hù)人均已簽署書(shū)面知情同意使用ECMO?；純旱幕举Y料見(jiàn)表1。

表1 11例ECMO患兒基本資料

1.2 ECMO的適應(yīng)證及禁忌證

根據(jù)我國(guó)《新生兒呼吸衰竭體外膜肺氧合支持專(zhuān)家共識(shí)》、ELSO 最新發(fā)布的新生兒呼吸衰竭及兒童心臟衰竭指南［6-8］，我院選擇應(yīng)用ECMO 的適應(yīng)證為：（1） 導(dǎo)致心肺衰竭的病因可逆；（2）肺動(dòng)脈高壓導(dǎo)致右心室功能障礙，需正性肌力藥物評(píng)分＞40 分；（3）呼吸衰竭患兒：OI＞40 超過(guò)40 h；OI＞20 超過(guò)20 h，且呼吸困難持續(xù)惡化；嚴(yán)重低氧血癥（PaO2＜40 mm Hg，經(jīng)積極呼吸支持，病情仍繼續(xù)惡化）；血pH＜7.15，血Lac 水平≥5 mmol/L，無(wú)尿持續(xù)12～24 h。禁忌證［6］：（1）已發(fā)現(xiàn)致死性的出生缺陷；（2）Ⅲ級(jí)或Ⅲ級(jí)以上腦室內(nèi)出血；（3）不可逆的腦損害；（4）難控制的出血。

1.3 ECMO設(shè)備

ECMO 由Medtronic 離心泵、氧合器、肝素涂層ECMO套裝、動(dòng)靜脈插管、變溫系統(tǒng)及活化凝血時(shí)間（activated clotting time，ACT） 檢測(cè)儀等組成。若患兒在ECMO治療同時(shí)肺動(dòng)脈壓力持續(xù)居高不下，給予一氧化氮?dú)怏w流量控制儀治療。若患兒在ECMO 治療同時(shí)出現(xiàn)無(wú)尿、肌酐和尿素氮＞2倍正常值或難救治的高鉀等情況，在ECMO循環(huán)管道中接連續(xù)腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）系統(tǒng)。

1.4 患兒管理

1.4.1 ECMO 前檢查 患兒ECMO 前行血常規(guī)、凝血功能、肝腎功能、電解質(zhì)、血?dú)夥治?、顱腦B超、心臟彩超、胸部X線檢查，并提前抽1管血備用（為基因檢測(cè)備用）。

1.4.2 通路建立及管路預(yù)充 11 例患兒均應(yīng)用靜脈-動(dòng)脈通路進(jìn)行ECMO 治療，其中1 例建立股動(dòng)靜脈的血管通路，另10例均建立右側(cè)頸總動(dòng)脈-右側(cè)頸內(nèi)靜脈的血管通路。插管型號(hào)動(dòng)脈選擇8～10 F，靜脈選擇10～12 F。采用0.9%氯化鈉溶液預(yù)充管路排氣，然后用1單位懸浮紅細(xì)胞（加入肝素1 mg/單位紅細(xì)胞）排出管路晶體液，加入5%碳酸氫鈉5 mL，最后加入10%葡萄糖酸鈣3 mL。

1.4.3 抗凝管理 插管前給予肝素0.5～1 mg/kg抗凝，5 min 后查ACT 在220～250 s 之間即可插管。在ECMO治療期間持續(xù)泵入肝素5～50 U/(kg·h)，每2 h 監(jiān)測(cè)ACT，每4 h 監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)、凝血功能（凝血酶原時(shí)間、部分凝血活酶時(shí)間、纖維蛋白原、D‐二聚體），維持ACT在160～220 s，纖維蛋白原＞1.5 g/L，活化部分凝血活酶時(shí)間在50～80 s，血小板計(jì)數(shù)＞50×109/L。每4 h 檢查ECMO 管路有無(wú)血栓。

1.4.4 循環(huán)管理 持續(xù)監(jiān)測(cè)患兒動(dòng)脈壓，使其維持在40～65 mm Hg。由于大多數(shù)ECMO治療患兒容易出現(xiàn)液體超載，應(yīng)根據(jù)患兒出量選擇入量，必要時(shí)可使用利尿劑或CRRT。

1.4.5 呼吸機(jī)管理 ECMO治療期間，為使患兒肺部得到休息，選擇低機(jī)械通氣參數(shù)，壓力控制+同步間歇指令通氣模式：吸入氧濃度21%～30%，氣道峰壓＜20 cm H2O，吸氣末正壓5～10 cm H2O，呼吸頻率20～25 次/min，吸氣時(shí)間0.4～0.5 s，潮氣量4～6 mL/kg。

1.4.6 ECMO流量及氣體管理 ECMO流量設(shè)定在100～150 mL/(kg·min)，根據(jù)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)情況、導(dǎo)管后血?dú)夥治?、血Lac 水平、血氧飽和度、尿量等調(diào)整ECMO流量、氧流量及氧濃度。

1.4.7 ECMO治療期間的其他管理 ECMO治療期間患兒需鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛。期間患兒肺動(dòng)脈壓力持續(xù)居高不下，可應(yīng)用降低肺動(dòng)脈壓的藥物和吸入一氧化氮治療。若患兒出現(xiàn)液體超載、腎功能衰竭等情況，在循環(huán)穩(wěn)定的情況下給予利尿、CRRT。在整個(gè)操作過(guò)程中需注意無(wú)菌原則，預(yù)防發(fā)生院內(nèi)感染。由于此類(lèi)患兒通常病情極危重，ECMO治療前胃腸道已存在缺血缺氧，因此腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)需根據(jù)患兒病情而定。由于在ECMO治療期間一直抗凝治療，患兒比較容易出現(xiàn)各臟器出血，期間密切觀察患兒病情、定期監(jiān)測(cè)各項(xiàng)凝血功能指標(biāo)，每日行顱腦B 超觀察是否有腦室內(nèi)出血及腦梗死。

1.4.8 ECMO 撤離 每日監(jiān)測(cè)患兒胸片、心臟彩超、顱腦B超，評(píng)估患兒心肺腦情況。患兒癥狀改善，胸片提示透亮度下降，心臟彩超提示肺動(dòng)脈壓下降，可逐漸下調(diào)ECMO參數(shù)，同時(shí)上調(diào)呼吸機(jī)參數(shù)，ECMO 流量以每小時(shí)20 mL 逐漸下調(diào)，當(dāng)流量下降至50 mL/min，呼吸機(jī)通氣調(diào)整至完全支持狀態(tài)，即可考慮夾管撤離ECMO。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用Mann‐WhitneyU檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

11例合并PPHN患兒在應(yīng)用ECMO技術(shù)支持前均行機(jī)械通氣呼吸支持、維持體循環(huán)壓力、西地那非、前列地爾等治療；由于條件所限，僅1 例ACD 患兒應(yīng)用吸入一氧化氮治療。11 例患兒中有10 例撤機(jī)成功，撤機(jī)成功率91%（10/11）；存活8例，死亡3例（1例因ECMO堵管，2例因發(fā)生并發(fā)癥后，監(jiān)護(hù)人放棄治療），存活率73%（8/11）。11例患兒ECMO 治療時(shí)間26～185 h，平均治療時(shí)間（81±50）h；呼吸機(jī)治療時(shí)間57～392 h，平均治療時(shí)間（198±105）h；住院時(shí)間2～49 d，平均住院時(shí)間（22±15）d。

2.2 ECMO治療前后臨床指標(biāo)比較

11例患兒ECMO治療24 h后OI值、血Lac水平較ECMO 治療前均顯著改善（P＜0.05）；其中10 例患兒ECMO治療24 h后肺動(dòng)脈壓力較ECMO治療前均顯著下降（P＜0.05），1例患兒在EMCO治療期間肺動(dòng)脈壓力呈進(jìn)行性升高，監(jiān)護(hù)人簽字放棄治療后死亡，最后確診為ACD。見(jiàn)表2。

表2 ECMO治療前后臨床指標(biāo)比較

2.3 并發(fā)癥

1例患兒在ECMO 治療期間出現(xiàn)管路堵塞，建議重新置管，但患兒監(jiān)護(hù)人簽字拒絕，緊急撤離ECMO后，患兒出現(xiàn)嚴(yán)重低氧血癥，經(jīng)積極搶救無(wú)效死亡。11例患兒均出現(xiàn)血小板減少癥，有5例發(fā)生顱內(nèi)出血，其中3例為Ⅰ級(jí)（腦室管膜下出血），1例為Ⅱ級(jí)（無(wú)腦室擴(kuò)張腦室內(nèi)出血），1例為Ⅳ級(jí)（腦室內(nèi)及腦實(shí)質(zhì)出血）；出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）1 例，胃出血1 例，肺出血2 例，腎功能不全1 例，穿刺處出血3例。其中有1例患兒因在外院出現(xiàn)低氧血癥時(shí)間超過(guò)24 h，且有心臟驟停1 次，缺氧時(shí)間長(zhǎng)，我院ECMO團(tuán)隊(duì)緊急到當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予ECMO支持后轉(zhuǎn)運(yùn)至我院，出現(xiàn)胃出血、DIC，48 h 后出現(xiàn)Ⅳ級(jí)顱內(nèi)出血，患兒雖然OI 值、血Lac 水平有下降，但肺動(dòng)脈壓力呈進(jìn)行性升高，考慮到患兒在EMCO支持期間出現(xiàn)Ⅲ級(jí)以上顱內(nèi)出血及難控制的出血，是EMCO支持的禁忌證，經(jīng)ECMO支持治療163 h后，建議監(jiān)護(hù)人放棄ECMO支持，最終死亡。尸檢肺組織病理提示肺泡擴(kuò)張欠佳，肺泡間隔增寬，小的薄壁血管增生伴不規(guī)則擴(kuò)張，符合ACD（圖1）；全外顯子測(cè)序顯示chr16:86544330 染色體上FOXF1基因存在變異，為NM_001451.3:c.155C＞A(p.Ser52Tyr)新變異，父母親均為野生型（圖2）。該變異目前未見(jiàn)文獻(xiàn)及大規(guī)模人群變異頻率數(shù)據(jù)庫(kù)（如Genome Aggregation Database）報(bào)道。有文獻(xiàn)報(bào)道與該變異同一密碼子的其他變異在ACD 患者中檢出，并且為新變異［9］；相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明其能夠影響蛋白功能［10］。結(jié)合該患兒臨床表現(xiàn)、尸檢肺組織病理結(jié)果及全外顯子測(cè)序結(jié)果，該患兒確診為ACD。

圖1 第11 例患兒肺組織病理結(jié)果（蘇木精-伊紅染色，×200） 肺泡擴(kuò)張欠佳，肺泡間隔增寬，小的薄壁血管增生伴不規(guī)則擴(kuò)張。

3 討論

ECMO技術(shù)應(yīng)用的目的是保障機(jī)體循環(huán)和氣體交換，為衰竭的心臟和/或肺臟的恢復(fù)、心肺移植及供體捐獻(xiàn)贏得時(shí)間［11］。國(guó)外ECMO 技術(shù)主要應(yīng)用于呼吸病例，尤其是新生兒呼吸衰竭病例［12］。然而我國(guó)新生兒開(kāi)展ECMO治療起步較晚，新生兒病例的數(shù)量及ECMO管理技術(shù)，均落后于國(guó)外先進(jìn)中心。2008 年，我國(guó)才有報(bào)道ECMO 技術(shù)應(yīng)用于兒科領(lǐng)域，在新生兒中的應(yīng)用甚少［13］。

PPHN是指生后肺血管阻力持續(xù)性增高，并引起心房和/或動(dòng)脈導(dǎo)管水平血液的右向左分流，出現(xiàn)嚴(yán)重低氧血癥，病死率相對(duì)較高。PPHN的常規(guī)治療包括機(jī)械通氣呼吸支持、維持正常體循環(huán)壓力、給予血管擴(kuò)張劑等，而對(duì)于嚴(yán)重的PPHN，在常規(guī)治療后病情仍不改善，且符合ECMO應(yīng)用適應(yīng)證的患兒，可接受EMCO支持［14］。

國(guó)外有學(xué)者研究［15］顯示行ECMO 支持治療的1 569 例PPHN 患兒存活率為81%，發(fā)現(xiàn)其存活率與接受ECMO 支持治療的時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)，7 d 能撤機(jī)的患兒存活率達(dá)88%，ECMO治療時(shí)間越長(zhǎng)其存活率越低，主要與支氣管肺發(fā)育不良的發(fā)生相關(guān)。本研究患兒存活率為73%，較國(guó)外學(xué)者報(bào)道［15］存活率稍低，可能與本研究樣本量少及我院ECMO技術(shù)早期應(yīng)用于新生兒治療期間管理欠成熟有關(guān)。其中有1例患兒在接受ECMO支持治療8 d后撤機(jī)，其余10 例患兒均在接受ECMO 支持治療7 d 內(nèi)撤機(jī)。ECMO支持治療后的臨床指標(biāo)較治療前有明顯改善。

本研究中有1例患兒在接受ECMO支持治療期間肺動(dòng)脈壓力呈進(jìn)行性升高，無(wú)法撤機(jī)，最后監(jiān)護(hù)人簽字放棄，結(jié)合全外顯子測(cè)序結(jié)果及尸檢肺組織病理結(jié)果，確診為ACD。ACD 呈常染色體顯性遺傳，是一種嚴(yán)重的發(fā)育性肺病，肺泡毛細(xì)血管發(fā)育不全導(dǎo)致其無(wú)法與肺泡上皮細(xì)胞接觸，生后出現(xiàn)持續(xù)性低氧血癥和嚴(yán)重PPHN，病死率為100%，目前無(wú)存活病例報(bào)道［16］。ACD病理學(xué)特點(diǎn)包括肺泡及小葉發(fā)育異常，肺泡單位縮小、數(shù)量減少，肺毛細(xì)血管密度減少，肺泡間質(zhì)增厚，部分肺靜脈位置異常、附著于肺小動(dòng)脈，肺動(dòng)脈管壁中層增厚，其中，肺動(dòng)脈管壁增厚和肺毛細(xì)血管密度低及肺靜脈位置異常，是最突出的組織學(xué)特征［17］。ACD 的病因尚未明確，有報(bào)道40%ACD與FOX 轉(zhuǎn)錄因子基因簇缺乏有關(guān)［17］。國(guó)外有報(bào)道［18］，對(duì)診斷為致死性肺部疾病的173 例新生兒進(jìn)行尸檢，發(fā)現(xiàn)超過(guò)一半為ACD。國(guó)內(nèi)報(bào)道ACD病例甚少， 到目前為止國(guó)內(nèi)報(bào)道過(guò)2 例ACD［16-17，19］。ACD 的診斷主要依靠肺部活檢及尸檢結(jié)果。然而，由于國(guó)內(nèi)患兒家屬思想觀念的限制導(dǎo)致新生兒肺部活檢及尸檢較難開(kāi)展，從而導(dǎo)致ACD確診率不高。

ECMO支持治療期間相關(guān)臨床指標(biāo)及并發(fā)癥可直接影響患兒的結(jié)局及預(yù)后。一項(xiàng)多中心研究顯示［20］，新生兒及兒科患兒在ECMO支持治療期間，出現(xiàn)腎損害的高達(dá)60%～70%，且腎損傷與ECMO治療時(shí)間延長(zhǎng)及病死率增加相關(guān)。ECMO治療由于血流動(dòng)力學(xué)的改變，出現(xiàn)血流停滯和形成湍流，膜氧合器的壓力差及血液泵支持下的高剪切力，導(dǎo)致溶血、血小板減少和出血。有文獻(xiàn)報(bào)道在ECMO治療15 min內(nèi)就會(huì)發(fā)生血小板損傷，且持續(xù)ECMO 治療的整個(gè)過(guò)程，直到停止［21］。本研究中最常見(jiàn)的并發(fā)癥是血小板減少癥，高達(dá)100%，同國(guó)內(nèi)李小兵等［13］及國(guó)外Thomas等［22］的報(bào)道相似，在ECMO治療期間應(yīng)密切監(jiān)測(cè)及時(shí)補(bǔ)充血小板。本研究中發(fā)生腎功能不全只有1 例，發(fā)生率為9%，明顯少于Fleming等［20］的報(bào)道，可能與本研究樣本量少有關(guān)。ECMO 期間凝血功能的管理尤為重要，本研究中有5例發(fā)生顱內(nèi)出血（45%），3例發(fā)生胃出血（27%），1 例發(fā)生肺出血（9%），1 例發(fā)生DIC（9%），3 例發(fā)生穿刺處出血。提高ECMO 治療期間管理技術(shù)，減少并發(fā)癥及改善ECMO期間患兒臨床指標(biāo)是提高患兒生存率的關(guān)健因素。

ECMO 技術(shù)目前已成為PPHN 患兒最后且有效的生命支持措施，但并發(fā)癥發(fā)生率較高，需嚴(yán)格掌握適應(yīng)證、把握時(shí)機(jī)、提高ECMO管理水平，減少并發(fā)癥及改善ECMO期間患兒臨床指標(biāo)可提高患兒的撤機(jī)率及存活率。對(duì)于在ECMO治療下難逆轉(zhuǎn)的肺動(dòng)脈高壓等情況，應(yīng)及時(shí)與監(jiān)護(hù)人溝通盡早行基因檢查及肺活檢，或在患兒死亡后尸檢，進(jìn)一步明確診斷。