接種新型冠狀病毒滅活疫苗后感染Delta變異株的新型冠狀病毒肺炎患兒臨床特征分析

蘇杭 張霞 段鳳陽 任獻青 閆永彬 丁櫻

（河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院兒科/河南中醫(yī)藥大學(xué)兒科醫(yī)學(xué)院，河南鄭州 450000）

2019 年末，新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID‐19）疫情迅速蔓延，現(xiàn)已成為國際關(guān)注的突發(fā)公共衛(wèi)生事件。疫情發(fā)生后，我國迅速采取強有力的防控和救治措施，積極開展疫苗接種，戰(zhàn)“疫”初步取得階段性勝利。但由于新型冠狀病毒在不斷變異，疫情防控形勢仍然嚴峻。與成人相比，兒童COVID‐19 發(fā)病率較低［1］，然而，印度發(fā)現(xiàn)的Delta 變異株已被世界衛(wèi)生組織證明是最易傳播的變異毒株，且出現(xiàn)兒童易感性，值得關(guān)注。

當(dāng)前COVID‐19 治療仍缺乏特效藥，接種疫苗成為防御新型冠狀病毒的重要手段。根據(jù)技術(shù)研發(fā)路線，可將新型冠狀病毒疫苗（簡稱新冠疫苗）大致分為4類：（1）使病毒喪失致病性，但基本呈現(xiàn)其完整形式，包括減毒疫苗、滅活疫苗；（2）利用病毒遺傳物質(zhì)的核酸類（DNA 和mRNA）疫苗；（3）將抗原基因通過無害的病毒載入人體內(nèi)的病毒載體疫苗；（4）采取基因工程手段制備出病毒的蛋白抗原，包括病毒樣顆粒疫苗、蛋白亞單位疫苗［2］。目前接種的新冠疫苗大部分是滅活疫苗，據(jù)統(tǒng)計滅活疫苗保護效力達79.34%［3］。國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，新冠疫苗剛接種完成時保護力很強，患者高病毒負荷狀態(tài)降低，但很快會對Delta 毒株易感，說明新冠疫苗接種不會完全防止Delta 毒株感染，但進展至重癥的風(fēng)險減小［4］。然而，針對接種新冠疫苗后患COVID‐19 患兒的臨床特征，目前國內(nèi)外研究較少，故本研究總結(jié)河南省2021年11月3日至12月17日確診的接種滅活新冠疫苗后的11 例兒童感染Delta 變異株的COVID‐19 病例的臨床特征，希望能對臨床中此類患兒的診療提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例資料

選取2021年11月3日至12月17日河南省定點救治醫(yī)院收治的接種滅活新冠疫苗后因感染新型冠狀病毒Delta 變異株確診COVID‐19 患兒11 例納入接種疫苗組，同期住院的未接種新冠疫苗的因感染新型冠狀病毒Delta變異株確診COVID‐19患兒31 例納入未接種疫苗組。COVID‐19 診斷標(biāo)準(zhǔn)嚴格按照國家衛(wèi)生健康委員會辦公廳和國家中醫(yī)藥管理局辦公室聯(lián)合印發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第八版修訂版）》［5］執(zhí)行。

1.2 研究方法

回顧性收集兩組患兒的流行病學(xué)資料，血常規(guī)、肝腎功能、心肌酶學(xué)、炎癥指標(biāo)、T 細胞亞群、新型冠狀病毒抗體、Delta 變異株的核酸Ct 值等實驗室指標(biāo)和胸部CT 等影像學(xué)資料，并進行比較分析。新型冠狀病毒Delta 變異株由河南省疾控預(yù)防與控制中心采用江蘇碩世生物科技股份有限公司生產(chǎn)的新型冠狀病毒B.1.617 變異株檢測試劑盒（ARMS‐PCR 探針法，批號：JC10315N）檢測，檢測過程和結(jié)果判斷依據(jù)說明書進行。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，正態(tài)分布計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗；非正態(tài)分布計量資料用中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25，P75）］表示，兩組間比較采用Mann‐WhitneyU檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)和百分率（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 流行病學(xué)資料

11例接種疫苗組患兒中，男5例（45%），女6例（55%），31 例未接種疫苗組患兒中，男13 例（42%），女18 例（58%），兩組性別構(gòu)成比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.000，P=1.000）。在病例分型方面，接種疫苗組中輕型10 例（91%），普通型1例（9%）；未接種疫苗組中輕型25 例（81%），普通型6 例（19%），兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.099，P=0.754）。

接種疫苗組患兒均為兩次單劑注射（兩次間隔3～4 周），末次疫苗接種至確診時間間隔為56～68 d，平均間隔時間（59±3）d?；純航臃N疫苗的生產(chǎn)商為北京科興中維生物技術(shù)有限公司。

2.2 臨床癥狀

接種疫苗組患兒的主要癥狀有咳嗽、咳痰、鼻塞流涕，僅1例患兒出現(xiàn)味覺嗅覺異常，無發(fā)熱癥狀；未接種疫苗組患兒的主要癥狀有咳嗽、咳痰、發(fā)熱、鼻塞流涕，無味覺嗅覺異常癥狀。兩組間臨床癥狀發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患兒的臨床癥狀發(fā)生率比較 ［例（%）］

2.3 實驗室檢查

兩組患兒白細胞計數(shù)、淋巴細胞百分比、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶水平比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。接種疫苗組患兒血小板計數(shù)低于未接種疫苗組（P＜0.001），但兩組均未出現(xiàn)血小板計數(shù)減少病例。接種疫苗組患兒天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase，LDH）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK‐MB）水平明顯低于未接種疫苗組（P＜0.05）（表2），且未接種疫苗組出現(xiàn)6 例（19%，6/31）CK‐MB 水平升高，7 例（23%，7/31）LDH 水平升高，而接種疫苗組CK‐MB 和LDH 水平均在正常范圍內(nèi)。接種疫苗組有1 例（9%，1/11） 患兒出現(xiàn)血肌酐（creatinine，Cr）水平升高，未接種疫苗組有9 例（29%，9/31）Cr 水平升高，但兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.850，P=0.356）。

表2 兩組患兒的部分實驗室檢查結(jié)果比較

在炎癥指標(biāo)中，兩組患兒C反應(yīng)蛋白、降鈣素原水平增高發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。在外周血細胞因子水平方面，兩組患兒均表現(xiàn)為白細胞介素（interleukin，IL）‐10 和IL‐17a水平升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。其他細胞因子，如IL‐2、IL‐4、IL‐6、腫瘤壞死因子‐α、干擾素‐γ、IL‐12p70在兩組間比較差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患兒的炎癥指標(biāo)比較

在外周血淋巴細胞亞群計數(shù)中，接種疫苗組患兒B淋巴細胞和總T淋巴細胞（CD3+）計數(shù)較未接種疫苗組降低（P＜0.05）。而NK細胞及T淋巴細胞（包括CD3+CD4+和CD3+CD8+）計數(shù)在兩組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患兒的外周血淋巴細胞亞群結(jié)果比較［M（P25，P75）］

2.4 不同時間截點新型冠狀病毒抗體水平變化

新型冠狀病毒抗體檢測結(jié)果中，入院時、病程第2周、病程第3周接種疫苗組患兒新型冠狀病毒抗體IgG 陽性率分別為82%、100%、100%，而未接種疫苗組分別為16%、58%、84%。兩組比較，接種疫苗組患兒在入院時、病程第2 周的IgG陽性率均高于未接種疫苗組（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患兒不同時間截點新型冠狀病毒抗體檢測結(jié)果比較 ［例（%）］

2.5 不同時間截點新型冠狀病毒核酸Ct值

接種疫苗患兒中新型冠狀病毒最低核酸Ct值N序列為14，Lab序列為15；未接種疫苗患兒中最低核酸Ct值N序列為16，Lab序列為18。入院后患兒核酸Ct值持續(xù)升高，病毒載量處于持續(xù)減少態(tài)勢。在病程第1周、第2周接種疫苗組患兒核酸Ct值較未接種疫苗組升高（P＜0.001）。見表6。

表6 兩組患兒不同時間截點新型冠狀病毒核酸Ct值結(jié)果比較 ［M（P25，P75）］

2.6 影像學(xué)表現(xiàn)

11 例接種疫苗后感染新型冠狀病毒Delta 變異株的COVID‐19 確診患兒中，有2 例（18%）胸部影像學(xué)出現(xiàn)肺炎病灶，均表現(xiàn)為右肺下葉斑片狀影。而31例未接種疫苗患兒中，有8例（26%）患兒胸部影像學(xué)出現(xiàn)肺炎病灶，其中1例表現(xiàn)為雙側(cè)肺炎，7例表現(xiàn)為單側(cè)肺炎；4例表現(xiàn)為斑片狀影，4 例為磨玻璃影。兩組患兒影像學(xué)改變比例比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.010，P=0.922）。

3 討論

COVID‐19 是由新型冠狀病毒引起的一種新發(fā)的急性呼吸道傳染性疾病。2020 年10 月在印度首先被發(fā)現(xiàn)的新型冠狀病毒變異Delta毒株B.1.617.2，是目前許多國家的主要流行毒株。2021 年8 月18日，世界衛(wèi)生組織指出Delta 變異株的傳染性強，已出現(xiàn)接種疫苗后仍然感染病毒的病例。但疫苗可以有效防止Delta變異株導(dǎo)致的重癥和死亡。

隨著新冠疫苗在全世界廣泛應(yīng)用，疫苗接種后兒童COVID‐19 病例臨床特點值得關(guān)注。本研究中，接種疫苗后感染新型冠狀病毒Delta 變異株患兒大多數(shù)為輕型患兒，臨床癥狀以咳嗽、咳痰、鼻塞流涕為主，較少數(shù)有味覺嗅覺異常表現(xiàn)，與未接種疫苗組患兒相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，說明疫苗接種對Delta 變異株引起的臨床癥狀并無明顯改變。其次，兩組患兒病程中白細胞計數(shù)、淋巴細胞百分比、外周血細胞因子及炎癥指標(biāo)升高比例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。胸部影像學(xué)改變均以累及單側(cè)或雙側(cè)的磨玻璃影及斑片狀影為主，兩組構(gòu)成比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。因此，本研究結(jié)果提示接種疫苗組患兒的一般情況、臨床表現(xiàn)、炎癥指標(biāo)及影像學(xué)改變與本研究中的未接種疫苗組患兒大致相同。

目前研究提示血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotensin‐converting enzyme 2，ACE2）是新型冠狀病毒的功能受體［6］，在COVID‐19 患者發(fā)病過程中起著至關(guān)重要的作用。新型冠狀病毒可直接損害心肌細胞［7］，表現(xiàn)為通過S 蛋白作用于ACE2 受體攻擊細胞進行膜融合，通過內(nèi)吞作用進入細胞后翻譯病毒基因組［8］。有報道顯示新型冠狀病毒感染患者急性心肌損傷發(fā)生率高達21.4%［9］。本研究中，未接種疫苗組患兒天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、LDH、CK‐MB 水平明顯高于接種疫苗組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示疫苗接種后可能會減少新型冠狀病毒對患兒心肌的損傷，具體機制有待進一步研究。由新型冠狀病毒引起的心肌炎與COVID‐19患者的較高病死率直接相關(guān)，其很容易導(dǎo)致COVID‐19 患者迅速惡化［10］。且Delta 變異株對心肌的損害可能高于普通COVID‐19［11］。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)該警惕未接種新冠疫苗患兒出現(xiàn)心肌炎的可能性。據(jù)推測新型冠狀病毒可以直接結(jié)合腎近曲小管上皮細胞ACE2，引起腎近曲小管上皮細胞病變，導(dǎo)致腎臟損傷［12］。有研究顯示0.5%～29%COVID‐19患者合并腎功能損傷［13］，且Cr異常人群與患者的重癥化及病死率有顯著的關(guān)聯(lián)［14］。本研究中兩組均有Cr 水平增高患兒，未接種新冠疫苗患兒Cr 水平增高發(fā)生率較接種疫苗組高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。由此推測疫苗接種可能不會影響新型冠狀病毒對腎臟的損傷。

相關(guān)報道認為，兒童COVID‐19 病情相對較輕主要是由于兒童的免疫系統(tǒng)發(fā)育不完善，沒有成人的超強免疫反應(yīng)所致［15］。本研究通過外周血淋巴細胞亞群比較發(fā)現(xiàn)，接種疫苗組患兒B淋巴細胞和總T 淋巴細胞（CD3+）計數(shù)低于未接種疫苗組，提示疫苗接種后的COVID‐19 患兒早期更易出現(xiàn)免疫功能受損，考慮可能與疫苗接種后體內(nèi)病毒的清除較慢有關(guān)。但接種新冠疫苗是否會造成T細胞亞群紊亂有待進一步研究。

在新型冠狀病毒抗體水平及核酸Ct 值變化方面，兩組患兒血清抗體的總體趨勢為IgM 先升后降，而IgG為持續(xù)上升后保持穩(wěn)定，與以往研究結(jié)果相似。部分接種疫苗患兒入院時檢測IgG抗體陰性，但在病程2周內(nèi)即可全部檢測到IgG抗體陽性；而未接種疫苗組患兒直至病程3 周才全部檢測到IgG抗體陽性。其次，發(fā)病時兩組患兒新型冠狀病毒核酸Ct值無明顯差異，但在病程第1周、第2周接種疫苗組患兒核酸Ct 值高于未接種疫苗組，提示疫苗接種后再感染新型冠狀病毒患兒，較未接種疫苗患兒，在病程早期（1周）核酸Ct值快速升高，同時2周內(nèi)迅速產(chǎn)生IgG抗體。

綜上所述，疫苗接種后感染新型冠狀病毒Delta 變異株兒童，臨床分型以輕型為主，常見臨床癥狀有咳嗽、咳痰、鼻塞流涕等，胸部影像學(xué)可出現(xiàn)單側(cè)或雙側(cè)的磨玻璃影及斑片狀影。接種疫苗可能會減少新型冠狀病毒對患兒心肌的損傷，影響患兒免疫功能。疫苗接種后再感染新型冠狀病毒患兒，較未接種疫苗患兒，在病程早期（1周）核酸Ct 值快速升高，同時2 周內(nèi)迅速產(chǎn)生IgG抗體。