核酸疫苗全球?qū)＠單?/h1>
2022-07-25 06:18:38蘇保衛(wèi)劉春杰
蘇保衛(wèi) 劉春杰
(1.艾棣維欣(蘇州)生物制藥有限公司，江蘇 蘇州，214002; 2.國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心，北京 100160)
核酸疫苗是將編碼某種抗原蛋白的外源基因(DNA或RNA)直接導(dǎo)入動(dòng)物體細(xì)胞內(nèi)，并通過宿主細(xì)胞的表達(dá)系統(tǒng)合成抗原蛋白， 誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生對該抗原蛋白的免疫應(yīng)答，以達(dá)到預(yù)防和治療疾病的目的。核酸疫苗通常包括DNA疫苗和RNA疫苗兩大類。Wolff 等給小鼠的肌細(xì)胞注射未加任何化學(xué)試劑的裸露DNA或者RNA表達(dá)載體時(shí)，意外發(fā)現(xiàn)肌細(xì)胞吸收了DNA或者RNA表達(dá)載體,并高水平表達(dá)了外源基因，這是核酸疫苗的最早嘗試。1992年，Tang等以及Wang等和Ulmer等團(tuán)隊(duì)均發(fā)現(xiàn)了重組質(zhì)?？梢栽趧?dòng)物體內(nèi)表達(dá)外源基因，并激發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答，從此宣告了DNA疫苗的誕生并得到了廣泛應(yīng)用。而同時(shí)mRNA疫苗一直止步不前是由于無處不在的核糖核酸酶和小規(guī)模生產(chǎn)導(dǎo)致的不穩(wěn)定性。2008年，Karikó 等研究通過核苷酸替代物來提高mRNA 穩(wěn)定性和克服了天然免疫過強(qiáng)的技術(shù)后， mRNA 疫苗的研究才呈爆炸式增長，現(xiàn)在可以通過無細(xì)胞酶促轉(zhuǎn)錄反應(yīng)在體外合成 mRNA，并通過LNP包裹使其更穩(wěn)定，遞送效率大幅度提升。
核酸疫苗可激發(fā)宿主產(chǎn)生細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答，具有易于設(shè)計(jì)、制備工藝簡單、生產(chǎn)成本低、研發(fā)周期短、對不斷變化的病原菌株的快速適應(yīng)性強(qiáng)，以及可定制的多抗原疫苗等優(yōu)點(diǎn)，因而，在實(shí)際生產(chǎn)中較傳統(tǒng)疫苗(如傳統(tǒng)滅活疫苗、減毒活疫苗等)具有較大的優(yōu)勢。由于核酸疫苗技術(shù)的上述特點(diǎn)，目前已廣泛用于病原微生物引起的疾病、腫瘤疾病的預(yù)防或治療性疫苗的開發(fā)。美國農(nóng)業(yè)部于2005年7月18日批準(zhǔn)了由美國CDC和美國福道公司聯(lián)合開發(fā)的預(yù)防馬西尼羅病毒感染的DNA疫苗West Nile-Innovator DNA上市，這是世界首個(gè)獲準(zhǔn)上市的DNA疫苗；中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所研制的用于預(yù)防H5亞型禽流感的DNA疫苗，獲得國家一類新獸藥證書，這是我國獲得批準(zhǔn)的首個(gè)DNA疫苗產(chǎn)品。然而，由于技術(shù)門檻較高，安全性要求高，法規(guī)監(jiān)管嚴(yán)格，傳統(tǒng)疫苗發(fā)展成熟，導(dǎo)致對核酸疫苗技術(shù)的需求的緊迫性低等原因，在新冠疫情爆發(fā)前，全球并沒有上市的人用核酸疫苗。新冠疫情加速了核酸疫苗的研發(fā)和應(yīng)用，核酸疫苗的優(yōu)勢得以充分顯現(xiàn)，由美國制藥業(yè)巨子輝瑞(Pfizer)與德國生技公司拜恩泰科(BioNTech)合作研發(fā)的mRNA 疫苗BNT162b2以及美國生物科技公司Moderna研發(fā)的新冠肺炎疫苗mRNA-1273相繼于2020年12月獲批上市，2021年8月，印度批準(zhǔn)通過了全球第一個(gè)面向人類接種的DNA新冠疫苗——ZyCoV-D。根據(jù)Clinicaltrial 統(tǒng)計(jì)目前，全球有超過4 000個(gè)核酸疫苗臨床項(xiàng)目正在開展中。
受到新冠疫情的沖擊，全球范圍內(nèi)核酸疫苗的研發(fā)熱度不斷提升，各個(gè)主要研發(fā)機(jī)構(gòu)均申請了多項(xiàng)相關(guān)專利，以便保護(hù)其知識(shí)產(chǎn)權(quán)。這也引起了業(yè)內(nèi)研究人員的重視，但是目前有關(guān)核酸疫苗專利的研究，多聚焦于某一病毒種類，如新冠肺炎病毒、水痘病毒和口蹄疫病毒等，未能從整體上分析核酸疫苗類專利的分布狀況、研發(fā)趨勢和專利布局特點(diǎn)，對業(yè)內(nèi)的實(shí)際參考和利用價(jià)值有限。本研究擬針對核酸疫苗專利的整體布局進(jìn)行研究，分析專利申請趨勢、地域布局、技術(shù)布局和重點(diǎn)研發(fā)主體專利狀況，進(jìn)而為我國核酸疫苗的研發(fā)機(jī)構(gòu)提供有針對性的知識(shí)產(chǎn)權(quán)建議。
1 材料與方法
1.1 數(shù)據(jù)來源
本研究選取Incopat專利數(shù)據(jù)庫，其收錄了全球120個(gè)國家超13億件專利數(shù)據(jù)，信息內(nèi)容準(zhǔn)確可靠，數(shù)據(jù)質(zhì)量高。該數(shù)據(jù)庫具有支持中英文同時(shí)檢索、可進(jìn)行同族專利合并處理、提供權(quán)利要求數(shù)與同族數(shù)等可用于評估專利質(zhì)量的指標(biāo)等優(yōu)點(diǎn)。
1.2 研究方法
本研究中在Incopat數(shù)據(jù)庫中檢測了截止2002—2021年間全球范圍內(nèi)的核酸疫苗相關(guān)專利申請，檢索式為：TIAB=(核酸疫苗 OR DNA疫苗 OR RNA疫苗 OR 基因疫苗 OR DNA Vaccine? OR RNA Vaccine? OR nucleic acid vaccine? OR gene vaccine? OR genetic vaccine? OR nucleic vaccine?) OR (TIAB=(疫苗 OR vaccine?)) AND IPC=A61K48) AND IPC=(A61P OR A61K OR C12 N OR C07K，經(jīng)過去噪、去重和人工篩選，共獲得相關(guān)專利申請12 746項(xiàng)，進(jìn)而對專利申請的申請趨勢、地域分布、重點(diǎn)申請人和技術(shù)分布進(jìn)行分析和研究。
2 結(jié)果與分析
2.1 核酸疫苗專利的申請趨勢
如圖1所示，近20年來，核酸疫苗專利申請呈現(xiàn)逐步下降的趨勢，本世紀(jì)初核酸疫苗概念被提出，尤其該類疫苗具有免疫應(yīng)答時(shí)間持久、蛋白抗原與天然感染相似性高、基因改造便利性強(qiáng)、有利于克服主要組織相容性復(fù)合體(MHC)抑制性等優(yōu)點(diǎn)，受到了業(yè)內(nèi)的高度重視，故申請量較高；但是隨后研究人員發(fā)現(xiàn)，核酸疫苗在安全性和遞送系統(tǒng)方面存在重大隱患，因此該領(lǐng)域的疫苗申請數(shù)量開始下降；近年來，對于核酸遞送系統(tǒng)的研究不斷深入，陸續(xù)出現(xiàn)了生物噴射器、基因槍、微針陣列、電穿孔、脂質(zhì)體、病毒樣顆粒、納米粒子和細(xì)胞穿透肽等多種遞送方式，涉及核酸疫苗的專利申請數(shù)量有所恢復(fù)，并趨于平穩(wěn)，2020—2021年數(shù)據(jù)受到專利公開期限延遲的影響，造成了申請量存在一定偏差，但不會(huì)改變總體發(fā)展趨勢。值得注意的是，我國在該領(lǐng)域的研發(fā)，雖然起步晚于歐美國家，但在2010年前后出現(xiàn)了峰值，并在后續(xù)過程中基本上在專利申請數(shù)量方面與美國保持平行狀態(tài)，后發(fā)優(yōu)勢明顯。
全球是指全球?qū)＠暾埧偭?，中國和美國分別是指由中國和美國受理，在中國和美國公開的專利申請。(WO is the total patent application of the world; CN is the patent application accepted by China and publicated in China; US is the patent application accepted by America and publicated in America.圖1 核酸疫苗專利申請趨勢Fig.1 Nucleic acid vaccine patents application’s tendency
2.2 核酸疫苗研發(fā)技術(shù)產(chǎn)出國情況分析
如圖2所示，核酸疫苗專利申請國家或地區(qū)依次為美國、中國、日本、英國、德國、法國和澳大利亞等，其中美國專利申請數(shù)量(5 624項(xiàng))遠(yuǎn)高于其他國家，接近總量的50%，說明美國在該領(lǐng)域具有較大的技術(shù)優(yōu)勢，而我國(2 579項(xiàng))緊隨其后，約占總量的20%，專利申請數(shù)量也遠(yuǎn)高于其他國家，說明我國在核酸疫苗方面已取得長足進(jìn)步。
圖2 核酸疫苗專利全球研發(fā)技術(shù)產(chǎn)出國及其專利數(shù)量分析Fig.2 Technology source country of nucleic acid vaccine patents
2.3 核酸疫苗目標(biāo)市場國
如圖3所示，全球范圍內(nèi)的主要目標(biāo)市場國家和地區(qū)包括中國、美國、日本、加拿大、韓國、澳大利亞和歐洲等等，其中我國以3 096項(xiàng)而位居首位，美國以2 966項(xiàng)居第二位，明顯高于其他國家或地區(qū)。從統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來看，有相當(dāng)一部分專利申請基于PCT途徑進(jìn)入目標(biāo)國家或地區(qū)，這提示我國企業(yè)或研發(fā)機(jī)構(gòu)應(yīng)重視利用該便利途徑，進(jìn)行國際專利申請和布局，以便在全球主要目標(biāo)市場占據(jù)技術(shù)優(yōu)勢。
圖3 核酸疫苗專利全球目標(biāo)市場國或地區(qū)分布Fig.3 Target market countries or areas of nucleic acid vaccine patents
2.4 核酸疫苗重點(diǎn)申請機(jī)構(gòu)
如圖4所示，全球范圍的核酸疫苗專利主要申請人多為歐美公司或研究機(jī)構(gòu)，如輝瑞公司、默克公司、葛蘭素史克公司、諾華公司和賓夕法尼亞大學(xué)等，我國僅中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院一家研究機(jī)構(gòu)位列前十，這說明我國在該領(lǐng)域的申請數(shù)量雖然較大，但研究布局較為分散，研發(fā)資源有進(jìn)一步的整合空間。
圖4 核酸疫苗專利主要申請機(jī)構(gòu)Fig.4 Main patent applicant of nucleic acid vaccine patents
2.5 核酸疫苗重點(diǎn)專利技術(shù)分支領(lǐng)域
本文中按主分類號(hào)統(tǒng)計(jì)，對核酸疫苗相關(guān)專利的主要技術(shù)分支進(jìn)行分析。如圖5所示，從技術(shù)分支來看，核酸疫苗的研發(fā)主要集中于A61K(醫(yī)用、牙科用或梳妝用的配制品)、C12N(微生物或酶；其組合物)、C07K(肽)、A61P(化合物或藥物制劑的特定治療活性)等方面。
圖5 核酸疫苗分支技術(shù)領(lǐng)域發(fā)展趨勢Fig.5 Trendency of branch technology in nucleic acid vaccine
3 重點(diǎn)上市產(chǎn)品/公司專利布局
目前國際上核酸疫苗領(lǐng)域BioNTech、Inovio、CureVac AG和Moderna等公司申請了多項(xiàng)核酸疫苗臨床試驗(yàn)，涵蓋寨卡病毒、新冠病毒、水痘病毒、口蹄疫病毒以及黑色素瘤，前列腺癌，HPV，非小細(xì)胞肺癌等不同靶標(biāo)，同時(shí)也進(jìn)行了積極的專利布局，本文中以BioNTech和Inovio為研究對象，深入分析其專利布局特點(diǎn)，為業(yè)內(nèi)研究人員和機(jī)構(gòu)提供參考。
3.1 BioNTech
BioNTech是一家總部位于德國的大型生物技術(shù)公司，長期致力于核酸疫苗和腫瘤的基因治療領(lǐng)域，新冠疫情爆發(fā)后，BioNTech篩選推出了RNA新冠疫苗而名噪一時(shí)。BioNTech不僅研發(fā)實(shí)力強(qiáng)勁，其在專利申請與布局方面也有許多可借鑒之處，如圖6所示，自成立以來BioNTech申請了多項(xiàng)與核酸疫苗相關(guān)的專利申請，具有如下特點(diǎn)：
圖6 BioNTech核酸疫苗專利布局Fig.6 Patents layout of BioNTech in nucleic acid vaccine
首先，靶向技術(shù)難點(diǎn)構(gòu)建多層專利權(quán)保護(hù)。核酸疫苗發(fā)展中的最大瓶頸為遞送系統(tǒng)問題，早期核酸疫苗因而陷入了發(fā)展困境，導(dǎo)致該領(lǐng)域內(nèi)專利申請數(shù)量持續(xù)下降，在臨床應(yīng)用上也受到限制，對此BioNTech開發(fā)了多種RNA遞送系統(tǒng)，并將其用于自身核酸疫苗中，如脂質(zhì)顆粒(WO2016155809A1)、聚乙烯亞胺(PEI)，聚-L-溶酶(PEL)，聚乙烯基胺(PVA)或聚烯丙基胺(PAA)(WO2021001417A1)、聚亞烷基亞胺(WO2018010815A1)，上述遞送工具也被業(yè)內(nèi)研究人員應(yīng)用于多種類型核酸疫苗中；核酸疫苗的另一大技術(shù)問題是安全問題，由于核酸疫苗可能伴隨基因整合風(fēng)險(xiǎn)和癌變風(fēng)險(xiǎn)，故引發(fā)了人們的擔(dān)憂，為此BioNTech申請了多項(xiàng)關(guān)于給藥方案、臨床監(jiān)測和核酸載體的專利，用于監(jiān)控臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)，提高給藥的靶向性和安全性；此外，BioNTech在RNA疫苗、制劑研究、制備方法和聯(lián)合應(yīng)用等方面也廣有涉略，形成了多層保護(hù)的格局。
其次，持續(xù)研發(fā)投入延長保護(hù)周期。如圖6所示，BioNTech公司對核酸疫苗技術(shù)進(jìn)行了持續(xù)性研發(fā)，從2010年至今每年均提出了新的專利申請，且近5年有增多趨勢，說明該公司形成了較為完整的技術(shù)研發(fā)布局，這種方式不僅可使得本身核酸疫苗技術(shù)具有延展性，利于技術(shù)積累和產(chǎn)品更新?lián)Q代，還能夠在專利保護(hù)時(shí)間上形成梯度，延長保護(hù)周期。
再次，全球廣泛布局占據(jù)技術(shù)優(yōu)勢。BioNTech公司非常重視在全球范圍內(nèi)的專利布局，其專利申請幾乎全部通過《專利合作條約》(《Patent Cooperation Treaty》，簡稱PCT)方式進(jìn)入美國、歐洲、中國、日本、韓國、加拿大、澳大利亞等核酸疫苗的主要市場國家或地區(qū)，這種國際專利申請方式程序簡便，費(fèi)用相對降低，利于快速布局。值得注意的是，由于世界各國在專利保護(hù)主題、審查程序和新創(chuàng)性標(biāo)準(zhǔn)的差異，通過PCT途徑進(jìn)行目標(biāo)國家后需要進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。
由此可見，BioNTech公司主要針對RNA疫苗及其遞送系統(tǒng)進(jìn)行研發(fā)和專利布局，專利涵蓋范圍相當(dāng)廣泛，包括核酸載體、疫苗結(jié)構(gòu)、給藥方案、檢測手段、聯(lián)合應(yīng)用和制劑研究等多個(gè)方面，技術(shù)領(lǐng)域完整且時(shí)間跨度延續(xù)，形成了較為嚴(yán)密的保護(hù)體系。
3.2 Inovio
Inovio是一家總部位于美國的上市DNA疫苗研發(fā)公司， 長期致力于DNA疫苗技術(shù)的開發(fā)，在DNA疫苗遞送技術(shù)上也有不少突破。新冠疫情爆發(fā)后，Inovio是全球響應(yīng)最快的DNA疫苗公司之一，Inovio聯(lián)合中國艾棣維欣(蘇州)生物制藥有限公司設(shè)計(jì)了針對新冠病毒的DNA疫苗INO-4800是全球最早進(jìn)入臨床階段的新冠DNA疫苗。Inovio有15種不同的DNA藥物/疫苗研發(fā)項(xiàng)目正在各階段的臨床試驗(yàn)中，在clinicaltrials.gov網(wǎng)站可以檢索到Inovio在全球有52個(gè)臨床試驗(yàn)正在開展中。Inovio擁有廣泛的專利布局，目前在全球范圍內(nèi)已授予和正在申請的專利總數(shù)超過千項(xiàng)，屬于160多個(gè)專利家族，自2002年以來，Inovio公司在全球范圍內(nèi)持續(xù)進(jìn)行專利申請，且在2014年申請量出現(xiàn)高峰，可能是由于埃博拉疫情爆發(fā)，Inovio公司增大了對于核酸疫苗的研發(fā)投入，此后其專利申請量一直維持在較高水平。Inovio 圍繞病毒DNA疫苗和癌癥DNA疫苗以及遞送方法進(jìn)行了重點(diǎn)的布局。
圖7 Inovio近20年申請趨勢Fig.7 Patent application tendency of Inovio nearly 20 years
如圖8所示，在技術(shù)布局上，Inovio主要圍繞DNA疫苗、佐劑以及智能遞送設(shè)備進(jìn)行布局。關(guān)于 DNA疫苗，主要分為病毒疫苗和癌癥疫苗兩大類，其中病毒疫苗涵蓋了人類免疫缺陷病毒HIV (WO2018183294A1)、丙型肝炎病毒HCV (WO2010050939A1)、口蹄疫病毒FMDV(WO2011054011A2)、人乳頭瘤病毒HPV(WO2021081480A2)、中東呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒MERS CoV (WO2015081155A1)、登革病毒 Dengue virus (WO2014144786A1)、呼吸道合胞病毒RSV(WO2019152600A1)、流感病毒Influenza virus(WO2009073330A2)、寨卡病毒zika virus (WO2018053478A1)等；癌癥疫苗則涵蓋了卵巢癌、黑色素瘤、頭頸癌、子宮頸癌、肝癌、前列腺癌、血液癌癥、食道鱗狀細(xì)胞癌、胃癌等多種腫瘤，目標(biāo)靶點(diǎn)包括：LEMD1(WO2019118771A1)、FSHR(WO2018044929A1)、間皮素(WO2019118760A1)、PRAME(WO2019118763A1)、PSA、PSMA、STEAP和PSCA(WO2012065164A3)、dTERT(WO2017136758A1)和WT1(WO2014093897A1)等。
圖8 Inovio專利技術(shù)領(lǐng)域布局Fig.8 Patents layout of Inovio in nucleic acid vaccine
對于佐劑，為了增強(qiáng)免疫應(yīng)答，避免免疫耐受問題，Inovio也對佐劑進(jìn)行一系列的研究和布局，其中包括IL-33(WO2015054012A1)，IL-23(WO2014151279A1)，IL-21(WO2016054003A1)等細(xì)胞因子類分子佐劑，以及CD40L(WO2016153995A1)等共刺激分子類分子佐劑。
對于核酸遞送技術(shù)，Inovio圍繞遞送技術(shù)持續(xù)開發(fā)。DNA疫苗發(fā)展中的瓶頸之一是遞送和利用率不高的問題， DNA疫苗最初解決遞送困難及吸收利用率低的問題的主要方法是開發(fā)電脈沖遞送系統(tǒng)。Inovio開發(fā)的電脈沖遞送系統(tǒng)(或稱電穿孔裝置)大大提高了DNA疫苗的體內(nèi)吸收利用率，使得DNA疫苗的成功率大大提高。Inovio針對電脈沖遞送系統(tǒng)進(jìn)行不斷的技術(shù)更新，并且從2000年便開始大量的專利布局，內(nèi)容涉及微創(chuàng)性皮膚電穿孔裝置(WO2013066427A1、WO2011109406A1)、電穿孔針(WO2008143988A2、WO2011109399A1)、可拆卸針陣列(WO2017117508A1)、電池組設(shè)備(WO2017112898A1、WO2017117251A1)、口部粘膜電穿孔裝置(WO2011137221A1)等。
此外，同樣地，Inovio公司也非常重視在全球范圍內(nèi)的專利布局，其專利申請幾乎全部通過PCT方式進(jìn)入美國、歐洲、中國、日本、韓國、加拿大和澳大利亞等核酸疫苗的主要市場國家或地區(qū)，這種國際專利申請方式程序簡便，費(fèi)用相對降低，利于快速布局。這也和其余多個(gè)國家的多個(gè)公司進(jìn)行深入合作的商業(yè)運(yùn)行模式相符。Inovio的專利布局主題和其臨床產(chǎn)品是大體一致的，可見專利的布局主要用于保護(hù)即將上市的目標(biāo)產(chǎn)品。此外，遞送系統(tǒng)(電穿孔裝置)也是Inovio主要研發(fā)投入點(diǎn)之一，這點(diǎn)在專利布局上也可以看出，遞送系統(tǒng)、病毒疫苗以及癌癥疫苗構(gòu)成三足鼎立，是Inovio專利布局3個(gè)最主要技術(shù)方向。
4 結(jié)論與建議
通過上述分析可知，目前核酸疫苗技術(shù)研發(fā)日趨活躍，新冠疫情的出現(xiàn)加速了這一進(jìn)程，但是該領(lǐng)域的核心技術(shù)多被國外研發(fā)主體所掌握，并出現(xiàn)諸如BioNTech和Inovio等研發(fā)實(shí)力強(qiáng)、專利數(shù)量多、技術(shù)持續(xù)性強(qiáng)的重點(diǎn)企業(yè)，而我國雖然在該領(lǐng)域的研發(fā)投入較多，專利申請數(shù)量也位居世界第二位，卻呈現(xiàn)出“多而不精、大而不強(qiáng)”的局面，因此我國研發(fā)主體和人員可借鑒國外研發(fā)主體的做法和經(jīng)驗(yàn)，提升我國在該領(lǐng)域的技術(shù)先進(jìn)性和知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)力度，具體如下：
4.1 適配新法創(chuàng)新機(jī)
2020年10月17日全國人大常委會(huì)通過《專利法》第四次修改(以下簡稱新法)，新法于2021年6月1日起實(shí)施，新法中規(guī)定了多項(xiàng)創(chuàng)新型制度，核酸疫苗的相關(guān)研發(fā)主體應(yīng)善用法律武器保護(hù)自身合法權(quán)益，占據(jù)競爭優(yōu)勢。
藥品專利鏈接制度是新法中的亮點(diǎn)之一，新法第七十六條規(guī)定“藥品上市審評審批過程中，藥品上市許可申請人與有關(guān)專利權(quán)人或者利害關(guān)系人，因申請注冊的藥品相關(guān)的專利權(quán)產(chǎn)生糾紛的，相關(guān)當(dāng)事人可以向人民法院起訴，請求就申請注冊的藥品相關(guān)技術(shù)方案是否落入他人藥品專利權(quán)保護(hù)范圍作出判決。國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門在規(guī)定的期限內(nèi)，可以根據(jù)人民法院生效裁判作出是否暫停批準(zhǔn)相關(guān)藥品上市的決定”。專利鏈接制度提供了藥物專利糾紛的早期解決機(jī)制，有利于在藥品審批階段解決專利糾紛，但是我國目前的專利鏈接制度對化學(xué)藥物提供了“強(qiáng)保護(hù)”，其專利類型包括化合物專利、組合物專利以及醫(yī)藥用途專利，同時(shí)設(shè)置了9個(gè)月等待期；而對于生物藥尚處于探索階段，專利類型僅規(guī)定了生物序列結(jié)構(gòu)，也沒有設(shè)置等待期制度，對此核酸疫苗的仿制藥物企業(yè)應(yīng)重視對原研公司核酸序列類專利的研判，充分利用專利鏈接制度解決知識(shí)產(chǎn)權(quán)糾紛。
新法規(guī)定了藥品專利期限補(bǔ)償制度，新法第四十二條第三款規(guī)定，“為補(bǔ)償新藥上市審評審批占用的時(shí)間，對在中國獲得上市許可的新藥相關(guān)發(fā)明專利，國務(wù)院專利行政部門應(yīng)專利權(quán)人的請求給予專利權(quán)期限補(bǔ)償。補(bǔ)償期限不超過五年，新藥批準(zhǔn)上市后總有效專利權(quán)期限不超過十四年”。國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局(以下簡稱“國知局”)在2021年5月24日出臺(tái)的《關(guān)于施行修改后專利法的相關(guān)審查業(yè)務(wù)處理暫行辦法》第六條中規(guī)定，“專利權(quán)人自2021年6月1日起，可以依照修改后的專利法第四十二條第三款，自新藥上市許可請求獲得批準(zhǔn)之日起3個(gè)月內(nèi)，通過紙件形式提出專利權(quán)期限補(bǔ)償請求，后續(xù)再按照國知局發(fā)出的繳費(fèi)通知要求繳納相關(guān)費(fèi)用”；對于該制度的適用時(shí)間，國知局進(jìn)一步明確，專利期限補(bǔ)償制度不溯及既往。目前我國的專利期限補(bǔ)償制度僅適用于新法實(shí)施后的藥品發(fā)明專利，在新藥獲得上市許可后，專利權(quán)人可基于該制度申請專利保護(hù)期限延長。
核酸疫苗的研發(fā)往往需要?jiǎng)佑么罅康娜肆Α⑽锪拓?cái)力才能夠完成，故研發(fā)主體多為科研機(jī)構(gòu)和大型企業(yè)，相應(yīng)的專利申請也多為職務(wù)發(fā)明。對于職務(wù)發(fā)明的轉(zhuǎn)化和應(yīng)用問題，新法中也作出了相應(yīng)的規(guī)定，新法第六條第一款增加了“該單位可以依法處置其職務(wù)發(fā)明創(chuàng)造申請專利的權(quán)利和專利權(quán)，促進(jìn)相關(guān)發(fā)明創(chuàng)造的實(shí)施和運(yùn)用，為解決職務(wù)發(fā)明的轉(zhuǎn)化和運(yùn)用提供了法律依據(jù)，有利于解決我國專利轉(zhuǎn)化率低的問題。同時(shí)還要提醒核酸疫苗研發(fā)企業(yè)，我國專利法實(shí)施細(xì)則規(guī)定，職務(wù)發(fā)明包括“退休、調(diào)離原單位后或者勞動(dòng)、人事關(guān)系終止后1年內(nèi)作出的，與其在原單位承擔(dān)的本職工作或者原單位分配的任務(wù)有關(guān)的發(fā)明創(chuàng)造”，由于生物科技公司中人員變動(dòng)相當(dāng)頻繁，需要警惕來自競爭對手的員工新入職后1年內(nèi)的發(fā)明創(chuàng)造的權(quán)屬問題，避免引發(fā)不必要的訴訟和糾紛。
4.2 合理布局強(qiáng)保護(hù)
通過分析BioNTech和Inovio公司的專利布局結(jié)構(gòu)，不難發(fā)現(xiàn)國外科技公司重視從時(shí)間、地域和技術(shù)三個(gè)角度進(jìn)行核酸疫苗的專利布局，這種多層次的布局方式值得我國研發(fā)主體吸收和借鑒。
從時(shí)間上看，一方面應(yīng)持續(xù)研發(fā)，形成不間斷的保護(hù)格局，如Inovio公司自2002年后，每年均提出多件專利申請，使得其保護(hù)時(shí)間不斷延伸，從而獲得持久而有效的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，此外在審專利和分案策略的運(yùn)用，也使得其專利保護(hù)范圍處于一種不確定的狀態(tài)，可迷惑或限制競爭對手的研發(fā)進(jìn)度；另一方面，專利申請時(shí)間應(yīng)與臨床試驗(yàn)和產(chǎn)品推廣相適應(yīng)，通常認(rèn)為在臨床試驗(yàn)前提出專利申請較佳，既可防止技術(shù)方案外泄，又可能獲得較長的獲利期。
從地域上看，應(yīng)重視目標(biāo)市場國和技術(shù)產(chǎn)出國的布局，在全球范圍來看，熱點(diǎn)地區(qū)包括中國、美國、歐洲、日本、韓國、加拿大和澳大利亞等等，研發(fā)主體可通過PCT途徑進(jìn)入上述國家和地區(qū)，以便在地域上獲得廣泛保護(hù)。
從技術(shù)上看，呈現(xiàn)了“鏈條延伸、重點(diǎn)突破”的方式，“鏈條延伸”是指沿技術(shù)發(fā)展脈絡(luò)進(jìn)行布局，如BioNTech公司的技術(shù)領(lǐng)域包括核酸載體、RNA疫苗、遞送系統(tǒng)、檢測方法、制備方法、給藥方案等多個(gè)分支領(lǐng)域，從完整的技術(shù)鏈條角度進(jìn)行了全方位的布局和保護(hù)；“重點(diǎn)突破”是指靶向某個(gè)技術(shù)節(jié)點(diǎn)進(jìn)行重點(diǎn)研究和開發(fā)，以便在某一細(xì)分領(lǐng)域獲得核心技術(shù)，如BioNtech公司對于RNA疫苗的脂質(zhì)體傳遞系統(tǒng)提出了多件專利申請，而Inovio公司則針對電轉(zhuǎn)遞送系統(tǒng)進(jìn)行重點(diǎn)布局。
4.3 靈活運(yùn)營提效益
專利制度的立法本意是鼓勵(lì)創(chuàng)新促進(jìn)運(yùn)用，對此研發(fā)主體和專利權(quán)人應(yīng)積極推動(dòng)專利技術(shù)的轉(zhuǎn)化和運(yùn)營，產(chǎn)生經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益，運(yùn)營的模式包括轉(zhuǎn)讓、許可、質(zhì)押融資、科創(chuàng)上市等等，在具體實(shí)施過程中要注意：一是全球范圍內(nèi)整合資源，充分利用現(xiàn)有技術(shù)成果，如BioNTech 的新冠mRNA疫苗與輝瑞公司聯(lián)合后得到了快速推進(jìn)，艾棣維欣(蘇州)生物制藥、上海復(fù)星醫(yī)藥(集團(tuán))股份有限公司等中國企業(yè)也與多家國外科技公司聯(lián)合開發(fā)核酸疫苗；二是重視專利分析預(yù)警，早期解決爭端，在研發(fā)立項(xiàng)的不同階段均應(yīng)設(shè)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)跟蹤和預(yù)警機(jī)制，做到知識(shí)產(chǎn)權(quán)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)的早發(fā)現(xiàn)、早研判和早解決，在保護(hù)自身合法權(quán)益的同時(shí)，規(guī)避知識(shí)產(chǎn)權(quán)風(fēng)險(xiǎn)。
核酸疫苗為新興疫苗，以極高有效性、便利性和經(jīng)濟(jì)性受到業(yè)內(nèi)的重視和追捧，對此研發(fā)主體應(yīng)充分利用專利制度為自身技術(shù)研發(fā)保駕護(hù)航，實(shí)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)價(jià)值和社會(huì)價(jià)值的有機(jī)融合，創(chuàng)造技術(shù)開發(fā)、法律保護(hù)和經(jīng)濟(jì)運(yùn)行的可持續(xù)發(fā)展。
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中國農(nóng)業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào)2022年8期
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蘇保衛(wèi) 劉春杰
(1.艾棣維欣(蘇州)生物制藥有限公司，江蘇 蘇州，214002; 2.國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專利局專利審查協(xié)作北京中心，北京 100160)
核酸疫苗是將編碼某種抗原蛋白的外源基因(DNA或RNA)直接導(dǎo)入動(dòng)物體細(xì)胞內(nèi)，并通過宿主細(xì)胞的表達(dá)系統(tǒng)合成抗原蛋白， 誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生對該抗原蛋白的免疫應(yīng)答，以達(dá)到預(yù)防和治療疾病的目的。核酸疫苗通常包括DNA疫苗和RNA疫苗兩大類。Wolff 等給小鼠的肌細(xì)胞注射未加任何化學(xué)試劑的裸露DNA或者RNA表達(dá)載體時(shí)，意外發(fā)現(xiàn)肌細(xì)胞吸收了DNA或者RNA表達(dá)載體,并高水平表達(dá)了外源基因，這是核酸疫苗的最早嘗試。1992年，Tang等以及Wang等和Ulmer等團(tuán)隊(duì)均發(fā)現(xiàn)了重組質(zhì)?？梢栽趧?dòng)物體內(nèi)表達(dá)外源基因，并激發(fā)機(jī)體的免疫應(yīng)答，從此宣告了DNA疫苗的誕生并得到了廣泛應(yīng)用。而同時(shí)mRNA疫苗一直止步不前是由于無處不在的核糖核酸酶和小規(guī)模生產(chǎn)導(dǎo)致的不穩(wěn)定性。2008年，Karikó 等研究通過核苷酸替代物來提高mRNA 穩(wěn)定性和克服了天然免疫過強(qiáng)的技術(shù)后， mRNA 疫苗的研究才呈爆炸式增長，現(xiàn)在可以通過無細(xì)胞酶促轉(zhuǎn)錄反應(yīng)在體外合成 mRNA，并通過LNP包裹使其更穩(wěn)定，遞送效率大幅度提升。
核酸疫苗可激發(fā)宿主產(chǎn)生細(xì)胞免疫和體液免疫應(yīng)答，具有易于設(shè)計(jì)、制備工藝簡單、生產(chǎn)成本低、研發(fā)周期短、對不斷變化的病原菌株的快速適應(yīng)性強(qiáng)，以及可定制的多抗原疫苗等優(yōu)點(diǎn)，因而，在實(shí)際生產(chǎn)中較傳統(tǒng)疫苗(如傳統(tǒng)滅活疫苗、減毒活疫苗等)具有較大的優(yōu)勢。由于核酸疫苗技術(shù)的上述特點(diǎn)，目前已廣泛用于病原微生物引起的疾病、腫瘤疾病的預(yù)防或治療性疫苗的開發(fā)。美國農(nóng)業(yè)部于2005年7月18日批準(zhǔn)了由美國CDC和美國福道公司聯(lián)合開發(fā)的預(yù)防馬西尼羅病毒感染的DNA疫苗West Nile-Innovator DNA上市，這是世界首個(gè)獲準(zhǔn)上市的DNA疫苗；中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所研制的用于預(yù)防H5亞型禽流感的DNA疫苗，獲得國家一類新獸藥證書，這是我國獲得批準(zhǔn)的首個(gè)DNA疫苗產(chǎn)品。然而，由于技術(shù)門檻較高，安全性要求高，法規(guī)監(jiān)管嚴(yán)格，傳統(tǒng)疫苗發(fā)展成熟，導(dǎo)致對核酸疫苗技術(shù)的需求的緊迫性低等原因，在新冠疫情爆發(fā)前，全球并沒有上市的人用核酸疫苗。新冠疫情加速了核酸疫苗的研發(fā)和應(yīng)用，核酸疫苗的優(yōu)勢得以充分顯現(xiàn)，由美國制藥業(yè)巨子輝瑞(Pfizer)與德國生技公司拜恩泰科(BioNTech)合作研發(fā)的mRNA 疫苗BNT162b2以及美國生物科技公司Moderna研發(fā)的新冠肺炎疫苗mRNA-1273相繼于2020年12月獲批上市，2021年8月，印度批準(zhǔn)通過了全球第一個(gè)面向人類接種的DNA新冠疫苗——ZyCoV-D。根據(jù)Clinicaltrial 統(tǒng)計(jì)目前，全球有超過4 000個(gè)核酸疫苗臨床項(xiàng)目正在開展中。
受到新冠疫情的沖擊，全球范圍內(nèi)核酸疫苗的研發(fā)熱度不斷提升，各個(gè)主要研發(fā)機(jī)構(gòu)均申請了多項(xiàng)相關(guān)專利，以便保護(hù)其知識(shí)產(chǎn)權(quán)。這也引起了業(yè)內(nèi)研究人員的重視，但是目前有關(guān)核酸疫苗專利的研究，多聚焦于某一病毒種類，如新冠肺炎病毒、水痘病毒和口蹄疫病毒等，未能從整體上分析核酸疫苗類專利的分布狀況、研發(fā)趨勢和專利布局特點(diǎn)，對業(yè)內(nèi)的實(shí)際參考和利用價(jià)值有限。本研究擬針對核酸疫苗專利的整體布局進(jìn)行研究，分析專利申請趨勢、地域布局、技術(shù)布局和重點(diǎn)研發(fā)主體專利狀況，進(jìn)而為我國核酸疫苗的研發(fā)機(jī)構(gòu)提供有針對性的知識(shí)產(chǎn)權(quán)建議。
1 材料與方法
1.1 數(shù)據(jù)來源
本研究選取Incopat專利數(shù)據(jù)庫，其收錄了全球120個(gè)國家超13億件專利數(shù)據(jù)，信息內(nèi)容準(zhǔn)確可靠，數(shù)據(jù)質(zhì)量高。該數(shù)據(jù)庫具有支持中英文同時(shí)檢索、可進(jìn)行同族專利合并處理、提供權(quán)利要求數(shù)與同族數(shù)等可用于評估專利質(zhì)量的指標(biāo)等優(yōu)點(diǎn)。
1.2 研究方法
本研究中在Incopat數(shù)據(jù)庫中檢測了截止2002—2021年間全球范圍內(nèi)的核酸疫苗相關(guān)專利申請，檢索式為：TIAB=(核酸疫苗 OR DNA疫苗 OR RNA疫苗 OR 基因疫苗 OR DNA Vaccine? OR RNA Vaccine? OR nucleic acid vaccine? OR gene vaccine? OR genetic vaccine? OR nucleic vaccine?) OR (TIAB=(疫苗 OR vaccine?)) AND IPC=A61K48) AND IPC=(A61P OR A61K OR C12 N OR C07K，經(jīng)過去噪、去重和人工篩選，共獲得相關(guān)專利申請12 746項(xiàng)，進(jìn)而對專利申請的申請趨勢、地域分布、重點(diǎn)申請人和技術(shù)分布進(jìn)行分析和研究。
2 結(jié)果與分析
2.1 核酸疫苗專利的申請趨勢
如圖1所示，近20年來，核酸疫苗專利申請呈現(xiàn)逐步下降的趨勢，本世紀(jì)初核酸疫苗概念被提出，尤其該類疫苗具有免疫應(yīng)答時(shí)間持久、蛋白抗原與天然感染相似性高、基因改造便利性強(qiáng)、有利于克服主要組織相容性復(fù)合體(MHC)抑制性等優(yōu)點(diǎn)，受到了業(yè)內(nèi)的高度重視，故申請量較高；但是隨后研究人員發(fā)現(xiàn)，核酸疫苗在安全性和遞送系統(tǒng)方面存在重大隱患，因此該領(lǐng)域的疫苗申請數(shù)量開始下降；近年來，對于核酸遞送系統(tǒng)的研究不斷深入，陸續(xù)出現(xiàn)了生物噴射器、基因槍、微針陣列、電穿孔、脂質(zhì)體、病毒樣顆粒、納米粒子和細(xì)胞穿透肽等多種遞送方式，涉及核酸疫苗的專利申請數(shù)量有所恢復(fù)，并趨于平穩(wěn)，2020—2021年數(shù)據(jù)受到專利公開期限延遲的影響，造成了申請量存在一定偏差，但不會(huì)改變總體發(fā)展趨勢。值得注意的是，我國在該領(lǐng)域的研發(fā)，雖然起步晚于歐美國家，但在2010年前后出現(xiàn)了峰值，并在后續(xù)過程中基本上在專利申請數(shù)量方面與美國保持平行狀態(tài)，后發(fā)優(yōu)勢明顯。
全球是指全球?qū)＠暾埧偭?，中國和美國分別是指由中國和美國受理，在中國和美國公開的專利申請。(WO is the total patent application of the world; CN is the patent application accepted by China and publicated in China; US is the patent application accepted by America and publicated in America.圖1 核酸疫苗專利申請趨勢Fig.1 Nucleic acid vaccine patents application’s tendency
2.2 核酸疫苗研發(fā)技術(shù)產(chǎn)出國情況分析
如圖2所示，核酸疫苗專利申請國家或地區(qū)依次為美國、中國、日本、英國、德國、法國和澳大利亞等，其中美國專利申請數(shù)量(5 624項(xiàng))遠(yuǎn)高于其他國家，接近總量的50%，說明美國在該領(lǐng)域具有較大的技術(shù)優(yōu)勢，而我國(2 579項(xiàng))緊隨其后，約占總量的20%，專利申請數(shù)量也遠(yuǎn)高于其他國家，說明我國在核酸疫苗方面已取得長足進(jìn)步。
圖2 核酸疫苗專利全球研發(fā)技術(shù)產(chǎn)出國及其專利數(shù)量分析Fig.2 Technology source country of nucleic acid vaccine patents
2.3 核酸疫苗目標(biāo)市場國
如圖3所示，全球范圍內(nèi)的主要目標(biāo)市場國家和地區(qū)包括中國、美國、日本、加拿大、韓國、澳大利亞和歐洲等等，其中我國以3 096項(xiàng)而位居首位，美國以2 966項(xiàng)居第二位，明顯高于其他國家或地區(qū)。從統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來看，有相當(dāng)一部分專利申請基于PCT途徑進(jìn)入目標(biāo)國家或地區(qū)，這提示我國企業(yè)或研發(fā)機(jī)構(gòu)應(yīng)重視利用該便利途徑，進(jìn)行國際專利申請和布局，以便在全球主要目標(biāo)市場占據(jù)技術(shù)優(yōu)勢。
圖3 核酸疫苗專利全球目標(biāo)市場國或地區(qū)分布Fig.3 Target market countries or areas of nucleic acid vaccine patents
2.4 核酸疫苗重點(diǎn)申請機(jī)構(gòu)
如圖4所示，全球范圍的核酸疫苗專利主要申請人多為歐美公司或研究機(jī)構(gòu)，如輝瑞公司、默克公司、葛蘭素史克公司、諾華公司和賓夕法尼亞大學(xué)等，我國僅中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院一家研究機(jī)構(gòu)位列前十，這說明我國在該領(lǐng)域的申請數(shù)量雖然較大，但研究布局較為分散，研發(fā)資源有進(jìn)一步的整合空間。
圖4 核酸疫苗專利主要申請機(jī)構(gòu)Fig.4 Main patent applicant of nucleic acid vaccine patents
2.5 核酸疫苗重點(diǎn)專利技術(shù)分支領(lǐng)域
本文中按主分類號(hào)統(tǒng)計(jì)，對核酸疫苗相關(guān)專利的主要技術(shù)分支進(jìn)行分析。如圖5所示，從技術(shù)分支來看，核酸疫苗的研發(fā)主要集中于A61K(醫(yī)用、牙科用或梳妝用的配制品)、C12N(微生物或酶；其組合物)、C07K(肽)、A61P(化合物或藥物制劑的特定治療活性)等方面。
圖5 核酸疫苗分支技術(shù)領(lǐng)域發(fā)展趨勢Fig.5 Trendency of branch technology in nucleic acid vaccine
3 重點(diǎn)上市產(chǎn)品/公司專利布局
目前國際上核酸疫苗領(lǐng)域BioNTech、Inovio、CureVac AG和Moderna等公司申請了多項(xiàng)核酸疫苗臨床試驗(yàn)，涵蓋寨卡病毒、新冠病毒、水痘病毒、口蹄疫病毒以及黑色素瘤，前列腺癌，HPV，非小細(xì)胞肺癌等不同靶標(biāo)，同時(shí)也進(jìn)行了積極的專利布局，本文中以BioNTech和Inovio為研究對象，深入分析其專利布局特點(diǎn)，為業(yè)內(nèi)研究人員和機(jī)構(gòu)提供參考。
3.1 BioNTech
BioNTech是一家總部位于德國的大型生物技術(shù)公司，長期致力于核酸疫苗和腫瘤的基因治療領(lǐng)域，新冠疫情爆發(fā)后，BioNTech篩選推出了RNA新冠疫苗而名噪一時(shí)。BioNTech不僅研發(fā)實(shí)力強(qiáng)勁，其在專利申請與布局方面也有許多可借鑒之處，如圖6所示，自成立以來BioNTech申請了多項(xiàng)與核酸疫苗相關(guān)的專利申請，具有如下特點(diǎn)：
圖6 BioNTech核酸疫苗專利布局Fig.6 Patents layout of BioNTech in nucleic acid vaccine
首先，靶向技術(shù)難點(diǎn)構(gòu)建多層專利權(quán)保護(hù)。核酸疫苗發(fā)展中的最大瓶頸為遞送系統(tǒng)問題，早期核酸疫苗因而陷入了發(fā)展困境，導(dǎo)致該領(lǐng)域內(nèi)專利申請數(shù)量持續(xù)下降，在臨床應(yīng)用上也受到限制，對此BioNTech開發(fā)了多種RNA遞送系統(tǒng)，并將其用于自身核酸疫苗中，如脂質(zhì)顆粒(WO2016155809A1)、聚乙烯亞胺(PEI)，聚-L-溶酶(PEL)，聚乙烯基胺(PVA)或聚烯丙基胺(PAA)(WO2021001417A1)、聚亞烷基亞胺(WO2018010815A1)，上述遞送工具也被業(yè)內(nèi)研究人員應(yīng)用于多種類型核酸疫苗中；核酸疫苗的另一大技術(shù)問題是安全問題，由于核酸疫苗可能伴隨基因整合風(fēng)險(xiǎn)和癌變風(fēng)險(xiǎn)，故引發(fā)了人們的擔(dān)憂，為此BioNTech申請了多項(xiàng)關(guān)于給藥方案、臨床監(jiān)測和核酸載體的專利，用于監(jiān)控臨床應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)，提高給藥的靶向性和安全性；此外，BioNTech在RNA疫苗、制劑研究、制備方法和聯(lián)合應(yīng)用等方面也廣有涉略，形成了多層保護(hù)的格局。
其次，持續(xù)研發(fā)投入延長保護(hù)周期。如圖6所示，BioNTech公司對核酸疫苗技術(shù)進(jìn)行了持續(xù)性研發(fā)，從2010年至今每年均提出了新的專利申請，且近5年有增多趨勢，說明該公司形成了較為完整的技術(shù)研發(fā)布局，這種方式不僅可使得本身核酸疫苗技術(shù)具有延展性，利于技術(shù)積累和產(chǎn)品更新?lián)Q代，還能夠在專利保護(hù)時(shí)間上形成梯度，延長保護(hù)周期。
再次，全球廣泛布局占據(jù)技術(shù)優(yōu)勢。BioNTech公司非常重視在全球范圍內(nèi)的專利布局，其專利申請幾乎全部通過《專利合作條約》(《Patent Cooperation Treaty》，簡稱PCT)方式進(jìn)入美國、歐洲、中國、日本、韓國、加拿大、澳大利亞等核酸疫苗的主要市場國家或地區(qū)，這種國際專利申請方式程序簡便，費(fèi)用相對降低，利于快速布局。值得注意的是，由于世界各國在專利保護(hù)主題、審查程序和新創(chuàng)性標(biāo)準(zhǔn)的差異，通過PCT途徑進(jìn)行目標(biāo)國家后需要進(jìn)行相應(yīng)調(diào)整。
由此可見，BioNTech公司主要針對RNA疫苗及其遞送系統(tǒng)進(jìn)行研發(fā)和專利布局，專利涵蓋范圍相當(dāng)廣泛，包括核酸載體、疫苗結(jié)構(gòu)、給藥方案、檢測手段、聯(lián)合應(yīng)用和制劑研究等多個(gè)方面，技術(shù)領(lǐng)域完整且時(shí)間跨度延續(xù)，形成了較為嚴(yán)密的保護(hù)體系。
3.2 Inovio
Inovio是一家總部位于美國的上市DNA疫苗研發(fā)公司， 長期致力于DNA疫苗技術(shù)的開發(fā)，在DNA疫苗遞送技術(shù)上也有不少突破。新冠疫情爆發(fā)后，Inovio是全球響應(yīng)最快的DNA疫苗公司之一，Inovio聯(lián)合中國艾棣維欣(蘇州)生物制藥有限公司設(shè)計(jì)了針對新冠病毒的DNA疫苗INO-4800是全球最早進(jìn)入臨床階段的新冠DNA疫苗。Inovio有15種不同的DNA藥物/疫苗研發(fā)項(xiàng)目正在各階段的臨床試驗(yàn)中，在clinicaltrials.gov網(wǎng)站可以檢索到Inovio在全球有52個(gè)臨床試驗(yàn)正在開展中。Inovio擁有廣泛的專利布局，目前在全球范圍內(nèi)已授予和正在申請的專利總數(shù)超過千項(xiàng)，屬于160多個(gè)專利家族，自2002年以來，Inovio公司在全球范圍內(nèi)持續(xù)進(jìn)行專利申請，且在2014年申請量出現(xiàn)高峰，可能是由于埃博拉疫情爆發(fā)，Inovio公司增大了對于核酸疫苗的研發(fā)投入，此后其專利申請量一直維持在較高水平。Inovio 圍繞病毒DNA疫苗和癌癥DNA疫苗以及遞送方法進(jìn)行了重點(diǎn)的布局。
圖7 Inovio近20年申請趨勢Fig.7 Patent application tendency of Inovio nearly 20 years
如圖8所示，在技術(shù)布局上，Inovio主要圍繞DNA疫苗、佐劑以及智能遞送設(shè)備進(jìn)行布局。關(guān)于 DNA疫苗，主要分為病毒疫苗和癌癥疫苗兩大類，其中病毒疫苗涵蓋了人類免疫缺陷病毒HIV (WO2018183294A1)、丙型肝炎病毒HCV (WO2010050939A1)、口蹄疫病毒FMDV(WO2011054011A2)、人乳頭瘤病毒HPV(WO2021081480A2)、中東呼吸系統(tǒng)綜合征冠狀病毒MERS CoV (WO2015081155A1)、登革病毒 Dengue virus (WO2014144786A1)、呼吸道合胞病毒RSV(WO2019152600A1)、流感病毒Influenza virus(WO2009073330A2)、寨卡病毒zika virus (WO2018053478A1)等；癌癥疫苗則涵蓋了卵巢癌、黑色素瘤、頭頸癌、子宮頸癌、肝癌、前列腺癌、血液癌癥、食道鱗狀細(xì)胞癌、胃癌等多種腫瘤，目標(biāo)靶點(diǎn)包括：LEMD1(WO2019118771A1)、FSHR(WO2018044929A1)、間皮素(WO2019118760A1)、PRAME(WO2019118763A1)、PSA、PSMA、STEAP和PSCA(WO2012065164A3)、dTERT(WO2017136758A1)和WT1(WO2014093897A1)等。
圖8 Inovio專利技術(shù)領(lǐng)域布局Fig.8 Patents layout of Inovio in nucleic acid vaccine
對于佐劑，為了增強(qiáng)免疫應(yīng)答，避免免疫耐受問題，Inovio也對佐劑進(jìn)行一系列的研究和布局，其中包括IL-33(WO2015054012A1)，IL-23(WO2014151279A1)，IL-21(WO2016054003A1)等細(xì)胞因子類分子佐劑，以及CD40L(WO2016153995A1)等共刺激分子類分子佐劑。
對于核酸遞送技術(shù)，Inovio圍繞遞送技術(shù)持續(xù)開發(fā)。DNA疫苗發(fā)展中的瓶頸之一是遞送和利用率不高的問題， DNA疫苗最初解決遞送困難及吸收利用率低的問題的主要方法是開發(fā)電脈沖遞送系統(tǒng)。Inovio開發(fā)的電脈沖遞送系統(tǒng)(或稱電穿孔裝置)大大提高了DNA疫苗的體內(nèi)吸收利用率，使得DNA疫苗的成功率大大提高。Inovio針對電脈沖遞送系統(tǒng)進(jìn)行不斷的技術(shù)更新，并且從2000年便開始大量的專利布局，內(nèi)容涉及微創(chuàng)性皮膚電穿孔裝置(WO2013066427A1、WO2011109406A1)、電穿孔針(WO2008143988A2、WO2011109399A1)、可拆卸針陣列(WO2017117508A1)、電池組設(shè)備(WO2017112898A1、WO2017117251A1)、口部粘膜電穿孔裝置(WO2011137221A1)等。
此外，同樣地，Inovio公司也非常重視在全球范圍內(nèi)的專利布局，其專利申請幾乎全部通過PCT方式進(jìn)入美國、歐洲、中國、日本、韓國、加拿大和澳大利亞等核酸疫苗的主要市場國家或地區(qū)，這種國際專利申請方式程序簡便，費(fèi)用相對降低，利于快速布局。這也和其余多個(gè)國家的多個(gè)公司進(jìn)行深入合作的商業(yè)運(yùn)行模式相符。Inovio的專利布局主題和其臨床產(chǎn)品是大體一致的，可見專利的布局主要用于保護(hù)即將上市的目標(biāo)產(chǎn)品。此外，遞送系統(tǒng)(電穿孔裝置)也是Inovio主要研發(fā)投入點(diǎn)之一，這點(diǎn)在專利布局上也可以看出，遞送系統(tǒng)、病毒疫苗以及癌癥疫苗構(gòu)成三足鼎立，是Inovio專利布局3個(gè)最主要技術(shù)方向。
4 結(jié)論與建議
通過上述分析可知，目前核酸疫苗技術(shù)研發(fā)日趨活躍，新冠疫情的出現(xiàn)加速了這一進(jìn)程，但是該領(lǐng)域的核心技術(shù)多被國外研發(fā)主體所掌握，并出現(xiàn)諸如BioNTech和Inovio等研發(fā)實(shí)力強(qiáng)、專利數(shù)量多、技術(shù)持續(xù)性強(qiáng)的重點(diǎn)企業(yè)，而我國雖然在該領(lǐng)域的研發(fā)投入較多，專利申請數(shù)量也位居世界第二位，卻呈現(xiàn)出“多而不精、大而不強(qiáng)”的局面，因此我國研發(fā)主體和人員可借鑒國外研發(fā)主體的做法和經(jīng)驗(yàn)，提升我國在該領(lǐng)域的技術(shù)先進(jìn)性和知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)力度，具體如下：
4.1 適配新法創(chuàng)新機(jī)
2020年10月17日全國人大常委會(huì)通過《專利法》第四次修改(以下簡稱新法)，新法于2021年6月1日起實(shí)施，新法中規(guī)定了多項(xiàng)創(chuàng)新型制度，核酸疫苗的相關(guān)研發(fā)主體應(yīng)善用法律武器保護(hù)自身合法權(quán)益，占據(jù)競爭優(yōu)勢。
藥品專利鏈接制度是新法中的亮點(diǎn)之一，新法第七十六條規(guī)定“藥品上市審評審批過程中，藥品上市許可申請人與有關(guān)專利權(quán)人或者利害關(guān)系人，因申請注冊的藥品相關(guān)的專利權(quán)產(chǎn)生糾紛的，相關(guān)當(dāng)事人可以向人民法院起訴，請求就申請注冊的藥品相關(guān)技術(shù)方案是否落入他人藥品專利權(quán)保護(hù)范圍作出判決。國務(wù)院藥品監(jiān)督管理部門在規(guī)定的期限內(nèi)，可以根據(jù)人民法院生效裁判作出是否暫停批準(zhǔn)相關(guān)藥品上市的決定”。專利鏈接制度提供了藥物專利糾紛的早期解決機(jī)制，有利于在藥品審批階段解決專利糾紛，但是我國目前的專利鏈接制度對化學(xué)藥物提供了“強(qiáng)保護(hù)”，其專利類型包括化合物專利、組合物專利以及醫(yī)藥用途專利，同時(shí)設(shè)置了9個(gè)月等待期；而對于生物藥尚處于探索階段，專利類型僅規(guī)定了生物序列結(jié)構(gòu)，也沒有設(shè)置等待期制度，對此核酸疫苗的仿制藥物企業(yè)應(yīng)重視對原研公司核酸序列類專利的研判，充分利用專利鏈接制度解決知識(shí)產(chǎn)權(quán)糾紛。
新法規(guī)定了藥品專利期限補(bǔ)償制度，新法第四十二條第三款規(guī)定，“為補(bǔ)償新藥上市審評審批占用的時(shí)間，對在中國獲得上市許可的新藥相關(guān)發(fā)明專利，國務(wù)院專利行政部門應(yīng)專利權(quán)人的請求給予專利權(quán)期限補(bǔ)償。補(bǔ)償期限不超過五年，新藥批準(zhǔn)上市后總有效專利權(quán)期限不超過十四年”。國家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局(以下簡稱“國知局”)在2021年5月24日出臺(tái)的《關(guān)于施行修改后專利法的相關(guān)審查業(yè)務(wù)處理暫行辦法》第六條中規(guī)定，“專利權(quán)人自2021年6月1日起，可以依照修改后的專利法第四十二條第三款，自新藥上市許可請求獲得批準(zhǔn)之日起3個(gè)月內(nèi)，通過紙件形式提出專利權(quán)期限補(bǔ)償請求，后續(xù)再按照國知局發(fā)出的繳費(fèi)通知要求繳納相關(guān)費(fèi)用”；對于該制度的適用時(shí)間，國知局進(jìn)一步明確，專利期限補(bǔ)償制度不溯及既往。目前我國的專利期限補(bǔ)償制度僅適用于新法實(shí)施后的藥品發(fā)明專利，在新藥獲得上市許可后，專利權(quán)人可基于該制度申請專利保護(hù)期限延長。
核酸疫苗的研發(fā)往往需要?jiǎng)佑么罅康娜肆Α⑽锪拓?cái)力才能夠完成，故研發(fā)主體多為科研機(jī)構(gòu)和大型企業(yè)，相應(yīng)的專利申請也多為職務(wù)發(fā)明。對于職務(wù)發(fā)明的轉(zhuǎn)化和應(yīng)用問題，新法中也作出了相應(yīng)的規(guī)定，新法第六條第一款增加了“該單位可以依法處置其職務(wù)發(fā)明創(chuàng)造申請專利的權(quán)利和專利權(quán)，促進(jìn)相關(guān)發(fā)明創(chuàng)造的實(shí)施和運(yùn)用，為解決職務(wù)發(fā)明的轉(zhuǎn)化和運(yùn)用提供了法律依據(jù)，有利于解決我國專利轉(zhuǎn)化率低的問題。同時(shí)還要提醒核酸疫苗研發(fā)企業(yè)，我國專利法實(shí)施細(xì)則規(guī)定，職務(wù)發(fā)明包括“退休、調(diào)離原單位后或者勞動(dòng)、人事關(guān)系終止后1年內(nèi)作出的，與其在原單位承擔(dān)的本職工作或者原單位分配的任務(wù)有關(guān)的發(fā)明創(chuàng)造”，由于生物科技公司中人員變動(dòng)相當(dāng)頻繁，需要警惕來自競爭對手的員工新入職后1年內(nèi)的發(fā)明創(chuàng)造的權(quán)屬問題，避免引發(fā)不必要的訴訟和糾紛。
4.2 合理布局強(qiáng)保護(hù)
通過分析BioNTech和Inovio公司的專利布局結(jié)構(gòu)，不難發(fā)現(xiàn)國外科技公司重視從時(shí)間、地域和技術(shù)三個(gè)角度進(jìn)行核酸疫苗的專利布局，這種多層次的布局方式值得我國研發(fā)主體吸收和借鑒。
從時(shí)間上看，一方面應(yīng)持續(xù)研發(fā)，形成不間斷的保護(hù)格局，如Inovio公司自2002年后，每年均提出多件專利申請，使得其保護(hù)時(shí)間不斷延伸，從而獲得持久而有效的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)，此外在審專利和分案策略的運(yùn)用，也使得其專利保護(hù)范圍處于一種不確定的狀態(tài)，可迷惑或限制競爭對手的研發(fā)進(jìn)度；另一方面，專利申請時(shí)間應(yīng)與臨床試驗(yàn)和產(chǎn)品推廣相適應(yīng)，通常認(rèn)為在臨床試驗(yàn)前提出專利申請較佳，既可防止技術(shù)方案外泄，又可能獲得較長的獲利期。
從地域上看，應(yīng)重視目標(biāo)市場國和技術(shù)產(chǎn)出國的布局，在全球范圍來看，熱點(diǎn)地區(qū)包括中國、美國、歐洲、日本、韓國、加拿大和澳大利亞等等，研發(fā)主體可通過PCT途徑進(jìn)入上述國家和地區(qū)，以便在地域上獲得廣泛保護(hù)。
從技術(shù)上看，呈現(xiàn)了“鏈條延伸、重點(diǎn)突破”的方式，“鏈條延伸”是指沿技術(shù)發(fā)展脈絡(luò)進(jìn)行布局，如BioNTech公司的技術(shù)領(lǐng)域包括核酸載體、RNA疫苗、遞送系統(tǒng)、檢測方法、制備方法、給藥方案等多個(gè)分支領(lǐng)域，從完整的技術(shù)鏈條角度進(jìn)行了全方位的布局和保護(hù)；“重點(diǎn)突破”是指靶向某個(gè)技術(shù)節(jié)點(diǎn)進(jìn)行重點(diǎn)研究和開發(fā)，以便在某一細(xì)分領(lǐng)域獲得核心技術(shù)，如BioNtech公司對于RNA疫苗的脂質(zhì)體傳遞系統(tǒng)提出了多件專利申請，而Inovio公司則針對電轉(zhuǎn)遞送系統(tǒng)進(jìn)行重點(diǎn)布局。
4.3 靈活運(yùn)營提效益
專利制度的立法本意是鼓勵(lì)創(chuàng)新促進(jìn)運(yùn)用，對此研發(fā)主體和專利權(quán)人應(yīng)積極推動(dòng)專利技術(shù)的轉(zhuǎn)化和運(yùn)營，產(chǎn)生經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益，運(yùn)營的模式包括轉(zhuǎn)讓、許可、質(zhì)押融資、科創(chuàng)上市等等，在具體實(shí)施過程中要注意：一是全球范圍內(nèi)整合資源，充分利用現(xiàn)有技術(shù)成果，如BioNTech 的新冠mRNA疫苗與輝瑞公司聯(lián)合后得到了快速推進(jìn)，艾棣維欣(蘇州)生物制藥、上海復(fù)星醫(yī)藥(集團(tuán))股份有限公司等中國企業(yè)也與多家國外科技公司聯(lián)合開發(fā)核酸疫苗；二是重視專利分析預(yù)警，早期解決爭端，在研發(fā)立項(xiàng)的不同階段均應(yīng)設(shè)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)跟蹤和預(yù)警機(jī)制，做到知識(shí)產(chǎn)權(quán)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)的早發(fā)現(xiàn)、早研判和早解決，在保護(hù)自身合法權(quán)益的同時(shí)，規(guī)避知識(shí)產(chǎn)權(quán)風(fēng)險(xiǎn)。
核酸疫苗為新興疫苗，以極高有效性、便利性和經(jīng)濟(jì)性受到業(yè)內(nèi)的重視和追捧，對此研發(fā)主體應(yīng)充分利用專利制度為自身技術(shù)研發(fā)保駕護(hù)航，實(shí)現(xiàn)經(jīng)濟(jì)價(jià)值和社會(huì)價(jià)值的有機(jī)融合，創(chuàng)造技術(shù)開發(fā)、法律保護(hù)和經(jīng)濟(jì)運(yùn)行的可持續(xù)發(fā)展。
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