誤診為干燥綜合征的Gitelman 綜合征一例

曾文橙 李曉娟 駱嘉歡 李謙華 孫侃 戴冽 莫穎倩

干燥綜合征是風(fēng)濕免疫科第二大常見病，可累及腎臟，以腎小管間質(zhì)損害為主。10%～40%的干燥綜合征患者出現(xiàn)Ⅰ型遠(yuǎn)端腎小管酸中毒（dRTA）和反復(fù)低鉀血癥。故當(dāng)遇到反復(fù)低鉀血癥的育齡期女性，若抗核抗體（ANA）和（或）抗干燥綜合征A（SSA）抗體陽性，臨床醫(yī)師常高度疑診為干燥綜合征合并Ⅰ型dRTA。然而除常見病外，臨床醫(yī)師尚需認(rèn)識(shí)其他少見的腎性失鉀病因。本文分析了一例曾誤診為干燥綜合征的成年起病Gitelman 綜合征，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)于反復(fù)低鉀血癥的鑒別診斷能力。

病例資料

一、主訴、病史及體格檢查

患者女，38 歲。因低鉀血癥8 年，伴低鉀麻痹半年于2021 年2 月3 日收入中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院風(fēng)濕免疫科?；颊哂? 年前妊娠住院時(shí)發(fā)現(xiàn)血鉀低（具體數(shù)值不詳），當(dāng)時(shí)無全身乏力及肢體麻木，無肌肉疼痛，診斷為“低鉀血癥”，予補(bǔ)鉀治療。出院后未復(fù)查血鉀及補(bǔ)鉀治療，其間無明顯不適。直至半年前出現(xiàn)四肢抽搐及麻木、全身乏力、惡心嘔吐、胸悶氣促、心悸，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查血鉀2.60 mmol/L，同步24 h 尿鉀142.77 mmol/L（正常參考值范圍51～102 mmol/L），予補(bǔ)鉀等對(duì)癥治療后癥狀好轉(zhuǎn)出院。出院后持續(xù)口服“氯化鉀顆粒1 袋每日3 次、螺內(nèi)酯20 mg 每日2 次、氯化鉀緩釋片1 g 每日3 次、門冬氨酸鉀鎂2 片每日3次”，但患者仍然感全身疲乏，并多次出現(xiàn)四肢麻木、雙小腿肌肉發(fā)作性抽搐、痙攣，多次復(fù)查血鉀水平為2～3 mmol/L。2 個(gè)月前再次被收入當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，查血鉀3.02 mmol/L，尿pH 7.5，尿比密1.009；ANA（+），1∶100 斑點(diǎn)型（免疫熒光法），抗SSA抗體（+），抗Ro-52 抗體（+），臨床高度疑診為“干燥綜合征”，并進(jìn)一步行干眼癥篩查，結(jié)果示雙眼角膜熒光染色（-），Schirmer 淚液分泌試驗(yàn)：右眼12 mm/5 min，左眼 13 mm/5 min；雙眼淚膜破裂時(shí)間均為6 s。唇腺活組織檢查（活檢）病理示（下唇）涎腺小葉結(jié)構(gòu)存在，腺泡未見明顯萎縮，可見導(dǎo)管擴(kuò)張，間質(zhì)輕度纖維增生，伴少量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)（＜ 50 個(gè)淋巴細(xì)胞），并且經(jīng)補(bǔ)鉀等治療無明顯好轉(zhuǎn)，遂以“反復(fù)低鉀血癥查因”收入我院?；颊叻裾J(rèn)起病以來因減重等長(zhǎng)期自行催吐，無長(zhǎng)期使用利尿劑或?yàn)a藥等藥物，也未曾使用胰島素及胰島素促泌劑。精神欠佳，飲食、睡眠及大小便正常。既往無高血壓、糖尿病史。

入院體格檢查：體溫36.8 ℃，呼吸20 次/分，脈搏78 次/ 分， 血壓125/75 mmHg（1 mmHg =0.133 kPa）。 體質(zhì)量53 kg， 身高157 cm，BMI 21.5 kg/m。精神差，齲齒1～2 個(gè)，口腔可見唾液池，心、肺、腹等查體無特殊，四肢肌力正常。Trousseau 征（+），見圖1。

圖1 患者Trousseau 征

二、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

患者血常規(guī)結(jié)果均正常。血CRP 11.3 mg/L，ESR 27.0 mm/h。血生化結(jié)果示鉀2.9 mmol/L，鎂0.32 mmol/L，鈉136.9 mmol/L，氯91.4 mmol/L，鈣2.44 mmol/L，磷 1.58 mmol/L，血清肌酐 70 μmol/L，白蛋白 43.7 g/L， 磷酸肌酸激酶 56 U/L，CKMB 10 U/L。血?dú)夥治鍪緋H 7.456，實(shí)際碳酸氫根（HCO）濃度 28.3 mmol/L，標(biāo)準(zhǔn)HCO濃度28.0 mmol/L， 鉀離子2.40 mmol/L， 氯離子97.0 mmol/L，標(biāo)準(zhǔn)堿剩余4.4 mmol/L，實(shí)際堿剩余4.0 mmol/L，陰離子間隙 12.5 mmol/L?；A(chǔ)臥位血管緊張素Ⅰ為6.34 ng/L（0 ℃）和20.54 ng/L（37 ℃），基礎(chǔ)臥位腎素活性（PRA）為14.20 ng/（mL·h）［正常參考值范圍0.15～2.33 ng/（mL·h）］；基礎(chǔ)立位血管緊張素Ⅰ為6.99 ng/L（0 ℃）和24.00 ng/L（37 ℃），基礎(chǔ)立位PRA 為17.01 ng/（mL·h）［正常參考值范圍0.10～ 6.56 ng/（mL·h）］?；A(chǔ)臥位醛固酮為353 ng/L（正常參考值范圍30～160 ng/L），基礎(chǔ)立位醛固酮為486 ng/L（正常參考值范圍70～300 ng/L）。甲狀腺指標(biāo)均正常。血漿甲氧基腎上腺素類物質(zhì)3 項(xiàng)均未見異常。血皮質(zhì)醇節(jié)律為483 nmol/L（上午8 時(shí)）、372 nmol/L（下午4 時(shí)）、35 nmol/L（凌晨0 時(shí)），血ACTH 正常。IgA、IgM、IgG、IgG4、輕鏈κ、輕鏈λ、RF 均正常。ANA 2.13 S/CO（ELISA，正常參考值范圍0～1 S/CO），抗雙鏈DNA（dsDNA）（-），抗SSA 抗體（++），抗Ro-52 抗體（+++），抗SSB 抗體（+）。尿常規(guī)示pH 7.5，尿比密 1.009，尿蛋白（-），24 h 檢測(cè)尿量2.0～2.5 L、尿鉀 160 mmol/L（正常參考值范圍51～102 mmol/L）、尿鈣1.3 mmol/L（正常參考值范圍2.5～7.5 mmol/L）、尿鈉 155 mmol/L（正常參考值范圍130～220 mmol/L）、尿氯 287.5 mmol/L（正常參考值范圍170～255 mmol/L）。非刺激唾液流率為3.566 mL/5 min。心電圖示竇性心律，早期復(fù)極改變。腎上腺CT 平掃+增強(qiáng)+三維重建示左側(cè)腎上腺外側(cè)肢及結(jié)合部增粗，擬增生可能；雙腎囊腫。

二代基因測(cè)序示SLC12A3 基因（NM-000339.2）可能存在20～24 號(hào)外顯子純合缺失（拷貝數(shù)為0），見圖2。由于二代測(cè)序的局限性，故進(jìn)一步行實(shí)時(shí)熒光定量PCR 進(jìn)行驗(yàn)證，確認(rèn)SLC12A3 基因20～24 號(hào)外顯子純合缺失。最終確診為先天性Gitelman 綜合征。

圖2 二代基因測(cè)序圖

三、診療經(jīng)過

入院后予10%氯化鉀溶液10 mL 每日3 次、氯化鉀緩釋片2 g 每日3 次、氯化鉀注射液15 mL加入氯化鈉500 mL 每日靜脈滴注補(bǔ)鉀，門冬氨酸鉀鎂3 片每日3 次治療。2021 年2 月3 日至2 月6日復(fù)查血鉀水平仍偏低（2.57～2.90 mmol/L），血鎂水平低至0.32 mmol/L。2 月8 日患者出現(xiàn)急性手足搐動(dòng)，Trousseau 征（+），考慮與嚴(yán)重低鎂血癥有關(guān)，予20%硫酸鎂20 mL 加入5%葡萄糖250 mL緩慢靜脈滴注后癥狀逐漸好轉(zhuǎn)。2 月9 日以后復(fù)查血鉀均正常（3.50～3.64 mmol/L）；血鎂一過性恢復(fù)正常（0.98 mmol/L），但其后又下降至低值（0.48 mmol/L）。加用螺內(nèi)酯、門冬氨酸鉀鎂、貝那普利，并于2 月20 日加服膳食補(bǔ)充劑蘇糖酸鎂1 粒（含鎂48 mg）每日3 次。2 月22 日復(fù)查血鎂0.54 mmol/L，無再發(fā)肌肉痙攣及胃腸道不適，予帶藥出院，并囑患者增加食鹽攝入量。出院后門診隨訪1 月余，患者無訴四肢痙攣、抽搐，無惡心、嘔吐、腹痛等不適，復(fù)查血鉀及血鎂均正常（圖3）。

圖3 患者從發(fā)病到治療過程中血鉀、血鎂水平及相關(guān)的治療藥物

討 論

Gitelman 綜合征是一種罕見的失鹽腎小管病，屬于常染色體隱性遺傳病，由編碼鈉氯同向轉(zhuǎn)運(yùn)體（NCCT）的溶質(zhì)載體家族12 成員3（SLC12A3）基因異常引起。人類SLC12A3 基因位于16q13，編碼的NCCT 蛋白位于遠(yuǎn)曲小管上皮主細(xì)胞頂端膜，介導(dǎo)小管液中的鈉離子和氯離子主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入上皮主細(xì)胞，是遠(yuǎn)曲小管重吸收鈉氯的啟動(dòng)環(huán)節(jié)。SLC12A3 基因異常導(dǎo)致NCCT 蛋白結(jié)構(gòu)和功能障礙，引起遠(yuǎn)曲小管重吸收鈉氯減少，導(dǎo)致低鈉血癥、低氯血癥、代謝性堿中毒、堿性尿；加上血容量減低引起腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)繼發(fā)性激活，尿鉀排泄進(jìn)一步增加。同時(shí)，遠(yuǎn)曲小管上瞬時(shí)受體蛋白陽離子通道亞單位5 介導(dǎo)的鈣重吸收增加而致低尿鈣。雖然Gitelman 綜合征為基因遺傳性疾病，但臨床表型差異較大，遲發(fā)型病例可于青春期或成年后發(fā)病，首診于內(nèi)科，如本例患者最早于30 歲妊娠時(shí)發(fā)現(xiàn)低鉀血癥，而直到38 歲才出現(xiàn)典型的臨床表現(xiàn)。此外，個(gè)別Gitelman 綜合征患者可能因鈉的丟失和血容量不足而致尿酸排泄分?jǐn)?shù)下降、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎而就診。

本例患者為育齡期女性，反復(fù)低鉀血癥伴堿性尿、尿鉀升高，多次查ANA 及抗SSA 抗體陽性，外院曾疑診干燥綜合征合并Ⅰ型dRTA。但患者無明顯口干、眼干，進(jìn)一步檢查非刺激唾液流率、角膜熒光染色、Schirmer 淚液分泌試驗(yàn)及唇腺活檢均陰性，故不支持干燥綜合征的診斷。ANA 可見于正常人，其中抗SSA 抗體是最常見的一種ANA?；诓煌瑱z測(cè)方法及檢測(cè)人群，1.7%～17.0%的正常人可檢出抗SSA 抗體陽性。因此僅憑ANA 及抗SSA 抗體陽性不能診斷結(jié)締組織病，需結(jié)合臨床表現(xiàn)及其他免疫學(xué)指標(biāo)方能確定。反思本例患者的誤診經(jīng)過，對(duì)于反復(fù)低鉀血癥的患者應(yīng)根據(jù)酸堿失衡及電解質(zhì)紊亂類型進(jìn)行鑒別診斷，而不是僅僅關(guān)注自身抗體。

雖然Gitelman 綜合征與Ⅰ型dRTA 同樣累及遠(yuǎn)端腎小管，均可因尿排鉀增加而致反復(fù)低鉀血癥，且均可伴堿性尿；但2 種疾病的機(jī)制截然不同。Gitelman 綜合征累及的是遠(yuǎn)曲小管（即遠(yuǎn)端腎小管前段），主要病理生理改變是上皮主細(xì)胞重吸收鈉氯障礙，表現(xiàn)為代謝性堿中毒、低血氯及尿鈣減少；而Ⅰ型dRTA 累及的是遠(yuǎn)端腎小管后段，主要病理生理改變是上皮A 型閏細(xì)胞主動(dòng)分泌氫離子障礙，碳酸分解受抑而致碳酸氫根產(chǎn)生減少，氫離子增加而致代謝性酸中毒，氯離子/碳酸氫根反向轉(zhuǎn)運(yùn)體轉(zhuǎn)運(yùn)減少引起血液中氯離子無法排出致高血氯，dRTA 時(shí)腎小管對(duì)鈣離子重吸收減少而致尿鈣增加。因此血生化的代謝性酸堿失衡類型、血氯、尿鈣有助于明確區(qū)分2 種疾病。本例患者表現(xiàn)為代謝性堿中毒、低血氯、低血鎂、低尿鈣，因此可排除Ⅰ型dRTA，見表1。另外，有學(xué)者報(bào)道干燥綜合征可合并除Ⅰ型dRTA 以外的其他腎性失鉀原因。因此，即使干燥綜合征診斷明確，也應(yīng)通過酸堿失衡及電解質(zhì)紊亂類型來判斷具體腎性失鉀原因。

表1 根據(jù)酸堿失衡及電解質(zhì)紊亂類型鑒別Gitelman 綜合征、Bartter 綜合征與Ⅰ型dRTA

低鎂血癥是Gitelman 綜合征鑒別于Bartter 綜合征的重要臨床表現(xiàn)。其發(fā)病機(jī)制可能是負(fù)責(zé)重吸收鎂離子的遠(yuǎn)曲小管頂端膜側(cè)鎂通道TRPM6 蛋白間接失活，導(dǎo)致尿排鎂增加。本例患者起初使用醛固酮拮抗劑、ACEI 配合大劑量補(bǔ)鉀治療，但低鎂血癥仍不能糾正。然而，靜脈使用1 次硫酸鎂后血鎂恢復(fù)正常，血鉀基本能達(dá)到控制目標(biāo)甚至正常。故對(duì)于Gitelman 綜合征合并低鎂血癥的患者，應(yīng)重視補(bǔ)鎂，因長(zhǎng)期低鎂血癥患者同時(shí)會(huì)伴有低鉀血癥，并使補(bǔ)鉀治療變得困難。雖然Gitelman 綜合征的治療原則可簡(jiǎn)單總結(jié)為個(gè)體化終生口服補(bǔ)鉀或鎂，且多數(shù)癥狀在補(bǔ)鉀或補(bǔ)鎂后得以改善，但部分患者頑固性低鎂血癥不易糾正。靜脈用硫酸鎂能快速有效糾正低鎂血癥，如本例患者出現(xiàn)急性手足搐動(dòng)時(shí)的救治，但其有較多的不良反應(yīng)，不能長(zhǎng)期使用，無法滿足Gitelman 綜合征患者終生補(bǔ)鎂的需求，故個(gè)體化口服補(bǔ)鎂才是治療的首選。

對(duì)于Gitelman 綜合征患者，建議補(bǔ)鎂的起始劑量為300 mg/d，補(bǔ)鎂治療的目標(biāo)值為血鎂0.6 mmol/L 以上。目前國(guó)內(nèi)口服含鎂的藥物有硫酸鎂和門冬氨酸鉀鎂?？诜蛩徭V不易被腸道吸收，且高劑量時(shí)可導(dǎo)致滲透性腹瀉，反而加重鉀鎂的丟失，故常用作導(dǎo)瀉，而非用作補(bǔ)鎂。門冬氨酸鉀鎂每片含鎂僅11.8 mg，即使每日口服最大劑量（3片），也僅補(bǔ)鎂106.2 mg。國(guó)內(nèi)臨床口服鎂鹽尚不能滿足補(bǔ)鎂的需求。有研究表明在標(biāo)準(zhǔn)化條件下，有機(jī)鎂鹽比無機(jī)化合物的生物利用度略高。本文首次提出了一種口服膳食補(bǔ)充劑的治療方法，建議患者服用每粒含鎂48 mg 的蘇糖酸鎂，每日4 粒共補(bǔ)鎂192 mg；同時(shí)聯(lián)合門冬氨酸鉀鎂，可接近300 mg/d 的補(bǔ)鎂要求?；颊咧委熀笱V和血鉀恢復(fù)正常，未再出現(xiàn)急性手足搐動(dòng)，Trousseau 征轉(zhuǎn)陰性。目前建議補(bǔ)鎂根據(jù)血鎂水平和胃腸耐受情況進(jìn)行劑量滴定。鑒于大劑量補(bǔ)鎂可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，如胃潰瘍、嘔吐或腹瀉，故臨床醫(yī)師應(yīng)盡可能平衡補(bǔ)鎂治療目標(biāo)值與不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，制定個(gè)體化治療方案。為提高口服補(bǔ)鎂的胃腸耐受，常分2～4 次服用，最好隨餐服用。

綜上所述，對(duì)于因自身抗體陽性而就診的反復(fù)低鉀血癥患者，除了考慮干燥綜合征外，更應(yīng)及早根據(jù)酸堿失衡及電解質(zhì)紊亂類型進(jìn)行鑒別診斷，以免被特異性不高的ANA 和抗SSA 抗體所誤導(dǎo)。