高萍治療慢性再生障礙性貧血的臨床用藥規(guī)律分析

★ 王冰 王棟 關(guān)徐濤 王濤 高萍（河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 鄭州 450000）

再生障礙性貧血（以下簡稱再障）是一種骨髓造血衰竭綜合征，其年發(fā)病率在我國為0.74/10萬人口［1］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療再障以輸血和抗感染等支持治療、造血干細胞移植、雄激素以及免疫抑制劑等為主，副作用較大，治療費用較高。中醫(yī)治療該病具有療效好、費用低等不可比擬的優(yōu)勢，因此研究療效可觀的中醫(yī)藥再障治療方案就顯得尤為重要。中醫(yī)學(xué)中本無“再障”這一病名。根據(jù)其乏力、感染、貧血、出血等癥狀可參考中醫(yī)的“虛勞”“血虛”“髓勞”“血證”等病名。第七屆中西醫(yī)結(jié)合血液病會議對中醫(yī)血液學(xué)學(xué)科的病證名稱達成基本共識，將慢性再生障礙性貧血定義為慢髓勞［2］。本課題主要討論慢性再障。

高萍教授臨證30余載，對辨證治療慢性再障積累了較為豐富的臨床經(jīng)驗，形成了較為系統(tǒng)和完善的學(xué)術(shù)思想。本課題通過整理高萍教授有關(guān)慢性再障的醫(yī)案，分析其對再障病因病機的認識以及對治療原則的理解，以期開闊臨床思路。

1 資料

1.1 資料來源

選取高萍教授2011年4月—2018年4月在門診及住院部診治的慢性再障患者病案140例，處方630張。門診患者病案資料來源于紙質(zhì)版病歷，住院患者病案資料來源于醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)。收集這些病案的基本資料及中藥處方作為原始資料。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

（1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2013年11月人民衛(wèi)生出版社出版的《內(nèi)科學(xué)》第二版中的《再生障礙性貧血診斷與治療中國專家共識（2017版）》。（2）中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：目前關(guān)于再障的中醫(yī)分型尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，大多數(shù)醫(yī)家中醫(yī)辨治再障多采用臟腑辨證，其中側(cè)重于脾腎，治療以補腎為主，輔以補脾調(diào)肝并兼以活血。結(jié)合高萍教授臨證經(jīng)驗，暫將慢性再障分為四類中醫(yī)證型：腎陰虛證，腎陽虛證，腎陰陽兩虛證，氣血虧虛證。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合再障診斷標(biāo)準(zhǔn)者；有完整門診病歷及住院病歷者；能夠堅持服用中藥治療者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

臨床診斷屬重型再障者；合并其他系統(tǒng)嚴重疾病者；服用中藥處方非高萍教授開具者。

2 方法

2.1 數(shù)據(jù)規(guī)范化

為規(guī)范數(shù)據(jù)錄入過程、規(guī)范中藥名稱，方便后期數(shù)據(jù)挖掘的進展順利，避免不必要的干擾，將同一中藥因別稱及不同炮制方法等原因造成名稱不一致者，以及藥物的四氣五味、歸經(jīng)等內(nèi)容，均參照《中藥學(xué)》［3］及《中國藥典》［4］進行統(tǒng)一。由于本研究主要挖掘高萍教授治療慢性再障的中藥處方用藥規(guī)律，未對年齡、癥狀、病因病機、舌脈等進行規(guī)范化統(tǒng)一，不影響本研究最終結(jié)果。

2.2 數(shù)據(jù)篩查

收集的原始資料經(jīng)過篩選及排除后，符合標(biāo)準(zhǔn)的病案共103例、中藥處方554張，刪去病人診療經(jīng)過、門診號、住院號等與本研究無關(guān)的無用信息，將所有病人的姓名、癥狀、舌苔脈象、證型、規(guī)范統(tǒng)一后的中藥處方等原始資料輸入Excel 2003軟件，建立慢性再障病案數(shù)據(jù)庫。然后將數(shù)據(jù)庫資料按要求輸入倉公診籍國醫(yī)脈案數(shù)據(jù)記錄挖掘系統(tǒng)Medcase V3.2。錄入過程有專人負責(zé)監(jiān)督與審核，防止數(shù)據(jù)錄入出錯及虛假編造數(shù)據(jù)。

2.3 數(shù)據(jù)挖掘

通過倉公診籍國醫(yī)脈案數(shù)據(jù)記錄挖掘系統(tǒng)Medcase V3.2，對錄入的病案分腎陰虛、腎陽虛、腎陰陽兩虛、氣血虧虛四種證型進行分析。分析各個證型所占比例，對單味藥物出現(xiàn)次數(shù)、功效及其性味歸經(jīng)的頻數(shù)統(tǒng)計以及研究藥物出現(xiàn)頻率及種類，對中藥處方進行聚類分析產(chǎn)生核心處方，對中藥處方進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析產(chǎn)生核心藥對。

3 結(jié)果

3.1 全部病案

3.1.1 各個證型病案數(shù)及所占比例將所有原始病案輸入倉公診籍國醫(yī)脈案數(shù)據(jù)記錄挖掘系統(tǒng)Medcase V3.2，頻數(shù)統(tǒng)計后，腎陰虛、腎陽虛、腎陰陽兩虛及氣血虧虛四種證型病案數(shù)量見表1。

表1 各個證型病案數(shù)量統(tǒng)計表

3.1.2 單味藥物頻數(shù)統(tǒng)計將所有原始病案輸入倉公診籍國醫(yī)脈案數(shù)據(jù)記錄挖掘系統(tǒng)Medcase V3.2，統(tǒng)計結(jié)果顯示，共涉及中藥198味，出現(xiàn)頻率大于0.100的藥物共40味。見表2。

表2 全部病案單味藥物使用頻數(shù)統(tǒng)計表

3.2 腎陰虛證

3.2.1 單味藥物頻數(shù)統(tǒng)計見表3。

表3 腎陰虛證常用藥物統(tǒng)計表

3.2.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析設(shè)置支持度為0.2，選取出現(xiàn)頻次大于15的47味腎陰虛證常用中藥進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，對置信度前30位的藥對進行統(tǒng)計，見表4。

表4 腎陰虛證藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

3.2.3 中藥處方聚類分析腎陰虛證共涉及處方148張。為避免無關(guān)數(shù)據(jù)干擾，選取出現(xiàn)頻次大于15的47味腎陰虛證常用中藥進行聚類分析，見表5。

表5 腎陰虛證常用藥物聚類分析結(jié)果

3.3 腎陽虛證

3.3.1 單味藥物頻數(shù)統(tǒng)計見表6。

表6 腎陽虛證常用藥物統(tǒng)計表

3.3.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析設(shè)置支持度為0.2，選取出現(xiàn)頻次大于10的43味腎陽虛證常用中藥進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，對置信度前30位的藥對進行統(tǒng)計，見表7。

表7 腎陽虛證藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

3.3.3 中藥處方聚類分析腎陽虛證共涉及處方109張。選取出現(xiàn)頻次大于10的43味中藥進行聚類分析，見表8。

表8 腎陽虛證常用藥物聚類分析結(jié)果

3.4 腎陰陽兩虛證

3.4.1 單味藥物頻數(shù)統(tǒng)計見表9。

表9 腎陰陽兩虛證常用藥物統(tǒng)計表

3.4.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析設(shè)置支持度為0.2，選取出現(xiàn)頻次大于20的37味腎陰陽兩虛證常用中藥進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，對置信度前30位的藥對進行統(tǒng)計，見表10。

表10 腎陰陽兩虛證藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

3.4.3 中藥處方聚類分析腎陰陽兩虛證共涉及處方189張。選取出現(xiàn)頻次大于20的37味中藥進行聚類分析，見表11。

表11 腎陰陽兩虛證常用藥物聚類分析結(jié)果

3.5 氣血虧虛證

3.5.1 單味藥物頻數(shù)統(tǒng)計見表12。

表12 氣血虧虛證常用藥物統(tǒng)計表

3.5.2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析設(shè)置支持度為0.2，選取出現(xiàn)頻次大于10的46味氣血虧虛證常用中藥進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，對置信度前30位的藥對進行統(tǒng)計，見表13。

表13 氣血虧虛證藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

3.5.3 中藥處方聚類分析氣血虧虛證共涉及處方108張。選取出現(xiàn)頻次大于10的46味中藥進行聚類分析，見表14。

表14 氣血虧虛證常用藥物聚類分析結(jié)果

4 討論

中醫(yī)學(xué)中本無“再障”這一病名，根據(jù)其乏力、感染、貧血、出血等癥狀可參考中醫(yī)的“虛勞”“血虛”“髓勞”“血證”等病名。相關(guān)論述見于《靈樞·根結(jié)》，書中載：“重不足則陰陽俱竭，血氣皆盡，五臟空虛，筋骨髓枯，老者絕滅，壯者不復(fù)矣。”［5］從癥狀上與再障類似。高萍教授結(jié)合臨床經(jīng)驗認為，慢性再障病因不外乎先天不足、外感六淫、七情內(nèi)傷、飲食勞倦等，病變涉及五臟，尤其與脾腎的關(guān)系最為密切。慢性再障的實質(zhì)是腎虛，但與脾虛密切相關(guān)，臨床上脾虛又以脾氣虛最為常見，況且慢性再障患者病程較長，久病不愈，耗氣動血，進而導(dǎo)致氣血進一步虧虛。因此，高萍教授臨證將本病分為四型施治，分別是腎陽虛型、腎陰虛型、腎陰陽兩虛型與氣血虧虛型。

4.1 腎陰虛證

腎陰虛證的核心藥對為女貞子-墨旱蓮?！夺t(yī)方集解》記載 ：“二至丸，補腰膝，強筋骨，補肝腎，強腎陰，烏髭發(fā)。”［6］慢性再障患者精血本虧，精血同源，女貞子與墨旱蓮滋補肝腎、益精補血，可達精血同補之功效?，F(xiàn)代研究表明，女貞子含有的齊墩果酸與紅景天苷有升高白細胞的功效［7］。另有實驗表明，不同劑量的墨旱蓮水煎劑均能明顯縮短凝血酶原時間、部分凝血活酶時間，升高血小板數(shù)量和纖維蛋白原含量，減少胃黏膜出血點數(shù)，對小鼠熱盛胃出血均有顯著止血作用［8］。腎陰虛證核心處方：山茱萸、菟絲子、墨旱蓮、生地黃、女貞子、熟地黃、山藥、甘草、仙鶴草、龜甲膠、澤瀉。方中女貞子、生地黃、熟地黃、山藥、山茱萸、菟絲子、墨旱蓮均有滋補腎陰之功效，不同的是女貞子、墨旱蓮、熟地黃偏于滋補腎陰，補益之功較強；山藥補脾益陰、滋腎固精，平補三焦，補腎陰之力有所不及，但勝在性平，無“用力過猛”之虞。山茱萸、菟絲子性偏溫潤，平補陰陽，為補腎要藥，一方面可緩和女貞子、墨旱蓮等藥物寒涼之性，另一方面在補腎陰的同時稍加補陽藥物，取陽中求陰之意，即“善補陰者，必于陽中求陰，則陰得陽升而泉源不竭”。龜甲膠滋陰補血、止血，配伍龜甲膠更增滋陰補腎之功。然而純甘壯水，純補無泄，適用于真陰不足之證，若患者陰損不甚，難免有滋膩太過礙胃之嫌，澤瀉性味甘寒，既能泄腎濁，又能減輕熟地黃等補陰藥物之滋膩，相輔相成，一舉兩得，臨床視患者病情輕重加減用藥。仙鶴草收斂止血，促進患者凝血功能，加速凝血。甘草調(diào)和諸藥，減輕其他藥物毒副作用。綜觀此方，陰陽雙補，補泄并施，配伍嚴謹，為治療慢性再障腎陰虛證的基礎(chǔ)方。

4.2 腎陽虛證

腎陽虛證的核心藥對為淫羊藿-菟絲子。淫羊藿補腎壯陽、祛風(fēng)除濕。《分類草藥性》稱其“治咳嗽，祛風(fēng)，補腎而壯元陽”［9］。菟絲子補腎益精、養(yǎng)肝明目、止瀉、安胎。菟絲子為陰陽雙補之藥，而偏于補陽，《神農(nóng)本草經(jīng)》記載：“（菟絲子）主續(xù)絕傷，補不足，益氣力肥健。”［10］淫羊藿與菟絲子合用，可增強補腎壯陽之功，但二者性溫偏燥，臨床多與養(yǎng)陰生津藥物合用，以免過于溫燥、化熱化火?，F(xiàn)代研究表明，淫羊藿含有的淫羊藿苷可促進小鼠脾淋巴細胞產(chǎn)生CSF樣活性，并協(xié)同產(chǎn)生IL-3與IL-6，促進骨髓造血功能［11］。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)也有用雄激素治療再障的手段。腎陽虛證核心處方：女貞子、淫羊藿、補骨脂、雞血藤、山茱萸、杜仲、紫河車、甘草、仙鶴草、澤瀉、菟絲子。方中紫河車補腎益精、養(yǎng)血益氣，為血肉有情之品，大補人體氣血精津，配伍淫羊藿、補骨脂，更添補腎壯陽之功。稍加女貞子等補陰藥物，取陰中求陽之意。用菟絲子、山茱萸、杜仲等藥物補肝腎，強腰膝，配以雞血藤既能行血又能補血，同補肝腎精血。仙鶴草取收斂止血之效。甘草調(diào)和諸藥。本方以溫補腎陽為主而陰陽兼顧，以達“陰中求陽”之意，肝腎同補而補益精血，配伍合理，用藥巧妙，為腎陽虛證的基礎(chǔ)方。

4.3 腎陰陽兩虛證

腎陰陽兩虛證的核心藥對為熟地黃-山茱萸。熟地黃補血養(yǎng)陰、填精益髓。熟地黃與生地黃相比，以補血見長，且可增精益髓，治療血虛諸證?！侗静菥V目》稱：“熟地黃，填骨髓，長肌肉，生經(jīng)血，補五臟內(nèi)傷不足，通血脈?！保?2］山茱萸補益肝腎，收斂固澀。山茱萸既能補腎陰，又能補腎陽，熟地黃與山茱萸皆入肝腎經(jīng)，前者偏于養(yǎng)陰，后者重于補陽，二者同用相輔相成，增強其補益肝腎之功效，陰陽并補，以達陰陽平衡。現(xiàn)代藥理研究表明，熟地黃多糖可促進機體造血功能，明顯對抗小鼠的全血細胞減少［13］；山茱萸具有一定的免疫調(diào)節(jié)與抑制作用［14］，這與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療慢性再障應(yīng)用的免疫抑制劑有著相似之處。腎陰陽兩虛證核心處方：黃精、女貞子、黃芪、生地黃、雞血藤、熟地黃、山茱萸、菟絲子、淫羊藿、補骨脂、仙鶴草、甘草。此證常見于年老及病程日久之患者，陰陽兩虛，下元虧損。方用女貞子、熟地黃、生地黃滋補腎陰，菟絲子、淫羊藿、補骨脂溫補腎陽、陰陽同補，以平為期。黃精、山藥同為氣陰雙補之藥，黃精長于滋腎，山藥偏于健脾，兩藥同用，氣陰同補，以達先后天同補之功效。若患者有出血征象，可配伍仙鶴草收斂止血。甘草調(diào)和諸藥?？v觀全方，補陰與補陽并重，諸藥合用使下元得以補養(yǎng)，配伍嚴謹，為腎陰陽兩虛證的基礎(chǔ)方。

4.4 氣血虧虛證

氣血虧虛證的核心藥對為當(dāng)歸-黃芪。當(dāng)歸補血調(diào)經(jīng)、活血止痛、潤腸通便。《醫(yī)學(xué)啟源》載：“當(dāng)歸，氣溫味甘，能和血補血，尾破血，身和血。”［15］黃芪健脾補中、升陽舉陷、益衛(wèi)固表、利尿、托毒生肌。《本草匯言》稱其“補肺健脾，實衛(wèi)斂汗，祛風(fēng)運毒之藥也”［16］。當(dāng)歸補血的同時又能活血，“活血祛瘀以生新”。黃芪補氣作用較強，同時能夠益衛(wèi)固表，正所謂有形之血生于無形之氣。黃芪與當(dāng)歸同用，氣血雙補，相輔相成。現(xiàn)代研究表明，當(dāng)歸能促進造血干及祖細胞的增殖分化，其多糖及硫酸酯可顯著延長凝血時間、縮短出血時間［17］，黃芪對造血功能有保護和促進作用［18］。氣血虧虛證核心處方：川芎、雞血藤、當(dāng)歸、黃芪、甘草、山藥、熟地黃、白術(shù)、仙鶴草、阿膠。慢性再障病程較長，日久耗氣傷血，導(dǎo)致氣血虧虛。方中當(dāng)歸、熟地黃、雞血藤、阿膠補血，其中當(dāng)歸、雞血藤兼補血與活血之功效于一身，活血化瘀以生新血；熟地黃與阿膠既能補血，又滋腎陰，有補益精血之效。阿膠補血的同時更能止血，一舉兩得。由于阿膠價格昂貴，有時會用龜甲膠代替阿膠組方。龜甲膠偏于滋陰，兼有補血止血之功效，效用雖不及阿膠，但聊勝于無。方中黃芪、甘草、山藥、白術(shù)補氣，山藥性味甘平，能補益脾氣、滋養(yǎng)脾陰，為平補三焦之良藥、氣陰雙補之佳品，配合黃芪、白術(shù)共奏健脾益氣之功。川芎活血行氣，使以上諸藥補而不滯，補血不忘活血，補氣不忘理氣，氣行血暢，全身通達。甘草既添健脾益氣之功，又有調(diào)和諸藥之效?？v觀全方，補氣與養(yǎng)血并重，理氣與活血共存，配伍嚴謹，為氣血虧虛證的基礎(chǔ)方。

高萍教授認為，慢性再障的發(fā)病與診療是一個漫長的過程，在治療過程中不能一成不變，應(yīng)根據(jù)患者不同時期的病情靈活用藥，因人因時因地制宜；對于療效的評價不能只局限于實驗室指標(biāo)，應(yīng)結(jié)合臨床癥狀，以求機體達到平衡穩(wěn)態(tài)。治療過程中應(yīng)以腎為本，兼顧脾胃，陰陽雙補，氣血同調(diào)，緩而治之，切不可急于求成［19］。疾病多復(fù)雜多變，臨證應(yīng)隨機應(yīng)變，不可因循守舊，一成不變。