益氣通絡(luò)法聯(lián)合吡非尼酮治療肺絡(luò)閉阻證特發(fā)性肺纖維化患者臨床研究

張秀芳 王麗 陳景行

特發(fā)性肺纖維化（Idiopathic pulmonary fibro?sis，IPF）又被稱為隱源性致纖維化性肺泡炎，是一種彌漫性間質(zhì)性肺病，據(jù)相關(guān)調(diào)查顯示，該病約占彌漫性間質(zhì)性肺病的70%［1?3］。臨床治療IPF 多以細(xì)胞毒類藥物、糖皮質(zhì)激素為主，但此類方法僅在疾病早期及纖維化活動(dòng)期具有一定效果，總體效果并不理想，且長(zhǎng)期應(yīng)用產(chǎn)生不良反應(yīng)較為嚴(yán)重［4?5］。吡非尼酮作為一種具有抗炎、抗氧化、抗纖維化的多效分子，目前已逐漸應(yīng)用于IPF 治療中，并取得一定效果［6］。此外，IPF 早期毛細(xì)血管增生擴(kuò)張、充血，毛細(xì)血管數(shù)量減少，與古代醫(yī)家所論“肺痹”經(jīng)絡(luò)壅閉、氣血運(yùn)行受阻病機(jī)一致，故治療可遵循肺痹治則“益氣補(bǔ)肺，活血化瘀通絡(luò)”［7］。此外，氧化應(yīng)激及炎癥反應(yīng)參與IPF 發(fā)生及病情進(jìn)展。本研究首次聯(lián)合采用益氣通絡(luò)法、吡非尼酮治療IPF，探究其臨床療效及對(duì)患者氧化應(yīng)激反應(yīng)及血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、白細(xì)胞介素?13（Interleukin?13，IL?13）水平的影響，旨在為臨床工作提供依據(jù)。結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2018年1月至2020年2月安陽(yáng)市人民醫(yī)院129 例IPF 患者作為研究對(duì)象，納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《2016 特發(fā)性肺纖維化診斷和治療中國(guó)專家共識(shí)》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［8］，并經(jīng)中醫(yī)辨證分型為肺絡(luò)閉阻證；②近期未接受激素治療；③患者或其家屬知情同意本研究，并自愿簽署相關(guān)文件；排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有胃食管反流者；②伴有肺動(dòng)脈高壓、嚴(yán)重肺部感染、肺氣腫、阻塞性睡眠呼吸暫停、肺結(jié)核、肺惡性腫瘤者；③伴有心、肝、腎等重要器官功能障礙者；④過(guò)敏體質(zhì)，或?qū)Ρ狙芯克盟幬锞哂惺褂媒砂Y者；⑤未戒斷吸煙者；⑥治療依從性不佳，無(wú)法配合本研究者。簡(jiǎn)單隨機(jī)化分3 組，各43 例。本實(shí)驗(yàn)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。三組臨床資料（性別、年齡、病程、病情程度、臨床表現(xiàn)、體質(zhì)量指數(shù)）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 三組臨床資料對(duì)比［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of clinical data of 3 groups［n（%），（±s）］

表1 三組臨床資料對(duì)比［n（%），（±s）］Table 1 Comparison of clinical data of 3 groups［n（%），（±s）］

臨床資料性別年齡（歲）病程（年）體質(zhì)量指數(shù)（kg/m2）病情程度輕度中度重度臨床表現(xiàn)桶狀胸發(fā)紺濕性啰音杵狀指其他男女觀察組（n=43）26（60.47）17（39.53）54.56±8.71.58±1.29 23.14±2.07 2（4.65）33（76.74）8（18.60）9（20.93）11（25.58）9（20.93）6（13.95）8（18.60）對(duì)照A 組（n=43）24（55.81）19（44.19）53.94±8.26 4.37±1.07 22.59±2.41 4（9.30）34（79.07）5（11.63）8（18.60）8（18.60）12（27.91）10（23.26）5（11.63）對(duì)照B 組（n=43）27（62.79）16（37.21）55.06±8.51 4.72±1.14 22.74±2.18 3（6.98）32（74.42）8（18.60）9（20.93）10（23.26）9（20.93）8（18.60）7（16.28）F/χ2值0.451 0.188 0.974 0.702 0.786 2.8600.943 P 值0.798 0.829 0.380 0.497 0.853

1.2 方法

1.2.1 治療方法

3 組均予以潑尼松（天津力生制藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020123）治療，初始劑量0.5 mg/（kg·d），連續(xù)4 周；第5 周開(kāi)始0.25 mg/（kg·d），連續(xù)8 周；第13 周減量至0.125 mg/（kg·d），并維持治療；在此基礎(chǔ)上，對(duì)照A 組予以吡非尼酮（北京康蒂尼藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20133376）治療，200 mg/次，口服，3 次/ d；對(duì)照B 組予以益氣通絡(luò)法治療，組方：黃芪20 g、沙參20 g、威靈仙15 g、川芎10 g、百部10 g、紫菀10 g、甘草10 g，以水煎煮，1 劑/d，分早晚兩次服用；觀察組予以益氣通絡(luò)法聯(lián)合吡非尼酮治療，益氣通絡(luò)法、吡非尼酮用法用量同對(duì)照A、B 組。3 組均連續(xù)治療12 周。

1.2.2 檢測(cè)方法

3 組均于空腹?fàn)顟B(tài)下抽取5 mL 肘靜脈血，3 000 r/min 高速離心處理10 min，離心半徑13.5 cm 留取血清待檢，以酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清Ⅲ型膠原（TypeⅢcollagen，Ⅲ?C）、四型膠原（Type Ⅳcollagen，IV?C）、丙二醛（Malondialdehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）、VEGF、IL?13 水平，試劑盒購(gòu)自上海西塘公司，采用貝克曼庫(kù)爾特商貿(mào)（中國(guó)）有限公司提供Dx?FLEX 型流式細(xì)胞儀測(cè)定外周血T 淋巴亞群（CD4+、CD8+），嚴(yán)格遵循試劑盒及儀器說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。

1.3 觀察指標(biāo)

①臨床療效，療效判定標(biāo)準(zhǔn)［9］：治愈：臨床癥狀控制，胸部CT、肺功能檢查基本正常，活動(dòng)能力增強(qiáng)，生活可自理；有效：臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，胸部CT、肺功能檢查可見(jiàn)改善，生活可基本自理；無(wú)效：未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?（治愈+有效）/總例數(shù)×100%。②中醫(yī)證候積分與生理評(píng)分，治療前、治療6、12 周后參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》對(duì)患者單項(xiàng)癥狀進(jìn)行評(píng)分［10］，采用4 級(jí)計(jì)分法，由輕到重依次分為0、1、2、3 分，各項(xiàng)評(píng)分相加為最終中醫(yī)證候；積分生理評(píng)分（CRP），滿分100 分，分值越低，治療效果越良好［11］。③治療前、治療6、12 周后肺纖維化指標(biāo)（Ⅲ?C、Ⅳ?C）水平。④治療前、治療6、12 周后氧化應(yīng)激指標(biāo)（SOD、MDA）水平。⑤治療前、治療6、12 周后血清VEGF、IL?13 水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

通過(guò)SPSS 21.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料采用（）表示，兩組間比較用t檢驗(yàn)，兩兩比較用SNK?q 檢驗(yàn)，多組間比較用單因素方差分析。計(jì)數(shù)資料采用n（%）表示，用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組臨床療效比較

觀察組臨床治療總有效率高于對(duì)照A、B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 3 組臨床療效對(duì)比［n（%）］Table 2 Comparison of clinical efficacy of 3 groups［n（%）］

2.2 各組中醫(yī)證候積分、CRP 評(píng)分比較

治療6、12 周后，觀察組中醫(yī)證候積分、CRP 評(píng)分低于對(duì)照A、B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 3 組中醫(yī)證候積分、生理評(píng)分對(duì)比（±s）Table 3 Comparison of TCM syndrome score and physiological score of the three groups（±s）

表3 3 組中醫(yī)證候積分、生理評(píng)分對(duì)比（±s）Table 3 Comparison of TCM syndrome score and physiological score of the three groups（±s）

注：與對(duì)照B 組比較，aP＞0.05。

組別觀察組對(duì)照A 組對(duì)照B 組F 值P 值n 43 43 43中醫(yī)證候積分（分）治療前15.69±3.14 16.17±3.25 15.98±3.20 0.246 0.782治療6 周后11.25±3.08 13.24±3.12a 13.54±3.09 6.946 0.001治療12 周后7.14±2.37 9.85±2.41a 10.12±2.50 19.824＜0.001 CRP 評(píng)分（分）治療前55.49±5.36 57.12±5.74 55.98±5.24 1.012 0.366治療6 周后41.85±4.72 44.83±5.14a 45.69±5.27 6.851 0.002治療12 周后35.12±3.18 39.14±3.50a 40.25±3.72 25.959＜0.001

2.3 不同時(shí)間三組血清指標(biāo)比較

治療6、12 周后觀察組Ⅲ?C、IV?C、MDA、VEGF、IL?13 水平低于對(duì)照A、B 組，SOD 水平高于對(duì)照A、B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對(duì)照A組Ⅲ?C、IV?C、MDA、VEGF、IL?13 水平低于對(duì)照B組，SOD 水平高于對(duì)照B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 3 組血清指標(biāo)對(duì)比（±s）Table 4 Comparison of serum indexes of three groups（±s）

表4 3 組血清指標(biāo)對(duì)比（±s）Table 4 Comparison of serum indexes of three groups（±s）

注：與對(duì)照B 組比較，aP＜0.05；與對(duì)照A 組比較，bP＜0.05。

時(shí)間治療前F 值P 值治療6 周后F 值P 值治療12 周后F 值P 值組別觀察組對(duì)照A 組對(duì)照B 組觀察組對(duì)照A 組對(duì)照B 組觀察組對(duì)照A 組對(duì)照B 組n 43 43 43 43 43 43 43 43 43Ⅲ?C（ng/mL）101.47±8.97 103.62±9.14 101.98±9.05 0.662 0.518 79.41±9.14ab 85.69±8.92a 87.12±9.26 8.720＜0.001 69.20±7.85ab 75.27±8.02a 77.25±7.92 12.030＜0.001Ⅳ?C（ng/mL）139.27±20.15 140.31±19.87 138.27±20.29 0.111 0.895 99.24±10.25ab 106.74±11.27a 109.89±11.92 10.320＜0.001 89.74±9.12ab 95.68±9.41a 97.29±9.50 7.787＜0.001 SOD（IU/L）68.12±5.67 69.17±5.24 68.94±5.52 0.436 0.647 77.09±5.27ab 74.27±5.19a 71.52±5.04 12.490＜0.001 82.17±6.20ab 78.12±6.31a 75.04±6.08 14.317＜0.001 MDA（nmol/L）22.31±2.45 23.14±2.29 22.87±2.36 1.375 0.257 14.87±1.94ab 16.01±2.07a 17.25±2.12 14.573＜0.001 9.74±1.16ab 10.86±1.25a 12.15±1.30 40.804＜0.001 VEGF（pg/mL）667.12±60.25 28.92±4.96 27.89±4.57 0.220 0.803 516.94±40.12ab 557.63±39.82a 561.25±40.27 16.212＜0.001 441.02±30.25ab 484.96±35.12a 490.12±37.29 26.537＜0.001 IL?13（pg/mL）27.14±4.25 28.92±4.96 27.89±4.57 1.621 0.202 13.25±1.74ab 22.31±2.94a 22.98±3.01 19.915＜0.001 13.25±1.74ab 15.69±1.79a 16.12±1.81 32.507＜0.001

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為IPF 屬“肺痹”范疇，治療應(yīng)以益氣補(bǔ)肺、活血化瘀通絡(luò)為主?；诖耍狙芯繉?duì)IPF予以西藥吡非尼酮治療同時(shí)，加用益氣通絡(luò)法，結(jié)果顯示治療6 周后、12 周后，觀察組中醫(yī)證候積分、CRP 評(píng)分低于對(duì)照A、B 組，治療總有效率高于對(duì)照A、B 組，提示益氣通絡(luò)法聯(lián)合吡非尼酮治療IPF，可顯著改善患者癥狀，提高治療效果。益氣通絡(luò)法中以威靈仙為君藥，可祛風(fēng)除濕，活血除痹，舒筋脈之拘攣，又可治心膈痰水久積，尤其適用于肺絡(luò)閉阻，宣降之證；黃芪味甘，性微溫，補(bǔ)脾益肺，具有益衛(wèi)固表、補(bǔ)氣升陽(yáng)、利水消腫之功效；川芎可活血祛瘀、通經(jīng)止痛，與黃芪同用，可益氣行血；沙參具有益氣化痰、養(yǎng)陰潤(rùn)肺之功效；紫菀、百部共為佐藥，可潤(rùn)肺止咳化痰，宣降肺氣，開(kāi)肺郁；甘草既可益氣補(bǔ)中，又可調(diào)和諸藥為使，全方藥物以氣運(yùn)血，氣血互用，氣足血活，元?dú)鈴?fù)來(lái)，全方共奏益氣養(yǎng)陰，通絡(luò)活血之功效與IPF 治則不謀而合［12］。吡非尼酮為單純抗肺纖維化藥物，目前已列入IPF 治療指南，于此基礎(chǔ)上，聯(lián)合中藥益氣通絡(luò)法，作用機(jī)制不同，聯(lián)合應(yīng)用，可進(jìn)一步提高治療效果。

本研究中治療6周后、12周后觀察組VEGF、IL?13水平低于對(duì)照A、B 組。VEGF 表達(dá)異常對(duì)肺纖維化發(fā)生起著重要作用。IL?13 由輔助性T 淋巴細(xì)胞生成，具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用。IL?13 可激活巨噬細(xì)胞，促使VEGF 表達(dá)，二者相互作用，加重機(jī)體炎癥反應(yīng)，加速纖維化發(fā)展，致使患者病情加重。益氣通絡(luò)法中黃芪主要成分黃芪總多糖、黃芪甲苷均為提高機(jī)體免疫力有效藥效學(xué)成分，可提高人體白細(xì)胞數(shù)量，促進(jìn)巨噬細(xì)胞及T 淋巴細(xì)胞作用；沙參、川芎等藥物均具有增強(qiáng)機(jī)體免疫力作用［13］，因此提示益氣通絡(luò)法聯(lián)合吡非尼酮治療IPF，可有效控制患者炎癥反應(yīng)及免疫反應(yīng)，改善肺部纖維化。

SOD 為抗氧化酶，可反映氧自由基清除能力；MDA 為過(guò)氧化反應(yīng)代謝產(chǎn)物，可間接體現(xiàn)氧自由基含量，本研究中治療6 周后、12 周后觀察組SOD水平高于對(duì)照A、B 組，MDA 水平低于對(duì)照A、B組，肺泡炎癥時(shí)嗜中性粒細(xì)胞及肺泡巨噬細(xì)胞聚集于呼吸道內(nèi)，增加肺氧負(fù)荷，促使自由基大量釋放，導(dǎo)致肺內(nèi)抗氧化、氧化物失衡，損傷上皮細(xì)胞，導(dǎo)致肺纖維化發(fā)生［14］。吡非尼酮作為一種具有廣譜抗纖維化、抗炎、抗氧化作用的吡啶酮類藥物；益氣通絡(luò)法中黃芪、沙參、川芎可有效對(duì)抗纖維化，同時(shí)還可通過(guò)清除氧自由基對(duì)抗器官纖維化，吡非尼酮、益氣通絡(luò)法聯(lián)合應(yīng)用，可增強(qiáng)抗纖維化作用［15］。因此，益氣通絡(luò)法聯(lián)合吡非尼酮可顯著降低IPF 患者氧化應(yīng)激反應(yīng)程度。

綜上所述，益氣通絡(luò)法聯(lián)合吡非尼酮治療IPF，可顯著改善患者肺纖維化，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)及血清VEGF、IL?13 水平，進(jìn)一步提高治療效果。但本研究樣本量較小，且未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪研究，還需臨床多中心、多渠道取樣，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間作進(jìn)一步證實(shí)。