血清淀粉樣蛋白A的臨床運(yùn)用新進(jìn)展

槐以啟 年士艷★ 馮磊

自1974年首次發(fā)現(xiàn)血清淀粉樣蛋白A（serum amyloid A ，SAA）以來，它逐漸作為一種新型的炎性標(biāo)志物進(jìn)入臨床視野。在急性炎癥刺激時(shí)，SAA濃度可在24 小時(shí)內(nèi)升高1 000 倍，顯示出較高的敏感性。隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)SAA 參與機(jī)體的多種炎性反應(yīng)，在病原性感染、冠心病、風(fēng)濕免疫、腫瘤等疾病中SSA 均有不同程度的升高，現(xiàn)已逐漸成為一種炎癥監(jiān)測(cè)與預(yù)后評(píng)價(jià)的常用指標(biāo)。本文主要呈現(xiàn)SAA 與非細(xì)菌性感染疾病的研究進(jìn)展，以期為SAA 更好地服務(wù)于臨床提供參考。

1 SAA 與感染

SAA 是一種主要由肝臟合成的蛋白，由103～104 個(gè)氨基酸組成，在炎癥早期4～6 小時(shí)內(nèi)血漿濃度即可達(dá)到峰值，并隨著炎癥的控制而逐漸回落［1］。SAA 在細(xì)菌性和病毒性感染的早期均可升高，而傳統(tǒng)炎癥指標(biāo)如C 反應(yīng)蛋白（C reactive pro?tein，CRP）在病毒感染時(shí)一般不升高，當(dāng)兩者同時(shí)升高考慮細(xì)菌性感染，當(dāng)CRP 正常而SAA 升高多考慮病毒性感染，兩者結(jié)合對(duì)鑒別感染類型有一定的參考價(jià)值［2］。

在病毒性炎癥中，我國(guó)學(xué)者［3］對(duì)2019 冠狀病毒?。–orona Virus Disease 2019，COVID?19）的研究發(fā)現(xiàn)：COVID?19 患者SAA、CRP 水平明顯升高，淋巴細(xì)胞（Lymphocyte，L）計(jì)數(shù)下降，降鈣素原（Procalcitonin，PCT）、白 細(xì) 胞（White blood cell，WBC）計(jì)數(shù)、血小板（Platelet，PLT）均在正常范圍。隨著病情由輕到重，SAA、CRP 逐漸升高而L逐漸降低，PLT、WBC、PCT 則無明顯變化，并指出COVID?19 患者SAA 水平在疾病早期與CT 掃描結(jié)果呈正相關(guān)。與SAA 持續(xù)上升的患者相比，病程中SAA 持續(xù)下降的患者預(yù)后更好。康復(fù)患者CRP、SAA 水平與治療天數(shù)呈負(fù)相關(guān)，SAA 對(duì)COVID?19 預(yù)后有較高的預(yù)測(cè)效率，Logistic 回歸顯示，SAA 是預(yù)測(cè)COVID?19 預(yù)后的獨(dú)立因素，可作為COVID?19 嚴(yán)重程度和預(yù)后判斷的生物標(biāo)志物。

K.C Piotti 等［4］在丙肝患者（HCV）的研究中發(fā)現(xiàn)，在急性和慢性丙型肝炎中SAA 均表達(dá)上調(diào)，而肝炎晚期纖維化患者的血漿SAA 水平則下降。學(xué)者們發(fā)現(xiàn)［5］，SAA 不僅可以作為HBV 早期感染的炎癥指標(biāo)，它還是人體固有免疫的一部分，它可以結(jié)合游離的HBV 從而阻止HBV 進(jìn)入肝臟細(xì)胞，但不能影響已經(jīng)與肝臟細(xì)胞結(jié)合的HBV，從而具有抗病毒活性。

在病毒性感染時(shí)SAA 也可下降，Terhi hut?tunen 團(tuán)隊(duì)［6］指出危重患兒血漿SAA/CRP、SAA 水平明顯下降，但具體機(jī)制仍不明確。

2 非生物致炎性疾病與SAA

SAA 參與機(jī)體脂質(zhì)代謝、炎性細(xì)胞的趨化及介質(zhì)釋放、免疫調(diào)節(jié)等病理生理過程，致使SAA 在多種疾病的診治中扮演了重要角色。

2.1 SAA 與冠心病

冠心?。–oronary Heart Disease，CHD）的發(fā)病機(jī)制有SAA 的參與［7］。SAA 進(jìn)入血液可取代高密度脂蛋白（High?density Lipoprotein，HDL）的載脂蛋白A1（Apolipoprotein A1，Apo?A1），導(dǎo)致膽固醇代謝異常。當(dāng)Apo?A1：SAA 比例倒置，使HDL 對(duì)卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶（LCAT）的親和力下降，降低肝細(xì)胞對(duì)HDL 攝取，而增加巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞對(duì)HDL 的親和性使HDL 減少，使CHD 的發(fā)病率升高。SAA 可刺激基質(zhì)降解酶的表達(dá)，導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定而促使急性冠脈綜合征（Acute coro?nary syndrome，ACS）的發(fā)生。

對(duì)于穩(wěn)定性心絞痛，有學(xué)者的前瞻性研究［8］指出，約有80%的低密度脂蛋白（Low?density lipo?protein，LDL）中存在SAA，盡管尚不清楚SAA/LDL復(fù)合物的病理生理學(xué)作用，但它是血管內(nèi)炎癥活動(dòng)的直接指標(biāo)，在評(píng)估穩(wěn)定性心絞痛患者的預(yù)后方面，SAA/LDL 復(fù)合物明顯優(yōu)于CRP 或SAA。

在急性心肌梗死（Acute Myocardial Infarction，AMI）的研究［9］中發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于全身循環(huán)冠脈斑塊破裂部位的SAA 濃度更高。對(duì)AMI 患者PCI 治療并發(fā)癥的報(bào)道指出，急性期血漿SAA 濃度與PCI 術(shù)后包括致命性心臟破裂（Cardiac Rupture，CR）在內(nèi)的并發(fā)癥密切相關(guān)，SAA 可能是CR 的有效預(yù)測(cè)指標(biāo)。

一直以來HDL 及Apo?A1 都認(rèn)為是CHD 的保護(hù)因素，因?yàn)镠DL 與Apo?A1 參與逆向轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇到肝臟代謝，有效減少肝臟以外組織膽固醇利用障礙和降低CHD 的發(fā)生率。但一些最新研究發(fā)現(xiàn)［10］，HDL 升高的人群仍然會(huì)進(jìn)展成為CHD，使用膽固醇脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑增加HDL 的水平實(shí)際上會(huì)導(dǎo)致較高的心血管事件發(fā)生率。單獨(dú)運(yùn)用HDL評(píng)價(jià)心血管疾病的保護(hù)作用具有一定的局限性，CHD 患者升高的SAA 與降低的Apo?A1 共同減弱了抗動(dòng)脈硬化作用，雖然SAA 在人群中對(duì)CHD 的鑒別能力很弱，但血漿SAA 與CHD 嚴(yán)重程度之間存在很強(qiáng)的獨(dú)立聯(lián)系，這種關(guān)聯(lián)不受研究對(duì)象其他臨床生化指標(biāo)潛在的混雜因素的影響。

2.2 SAA 與糖尿病

有文獻(xiàn)證明，較高的SAA 水平與糖尿病在內(nèi)的多種疾病密切相關(guān)［11］。早期的機(jī)制研究已經(jīng)表明，微血管通透性增加是糖尿病的標(biāo)志，有助于SAA 從血清進(jìn)入內(nèi)皮下細(xì)胞間質(zhì)而起到趨化劑的作用，SAA 可以誘導(dǎo)白細(xì)胞募集進(jìn)入炎癥位點(diǎn)清除病原體和參與組織修復(fù)，SAA 對(duì)白細(xì)胞的過度募集和激活又可引發(fā)組織和微循環(huán)的損傷。

由于2 型糖尿?。═ype 2 Diabetes Mellitus，T2DM）與慢性亞臨床炎癥相關(guān)，即使沒有任何急性感染，初發(fā)型或伴有明顯腎臟靶器官損害的T2DM 患者的SAA 也會(huì)顯著升高，并且SAA 水平和腎臟損害嚴(yán)重程度之間存在顯著關(guān)聯(lián)，主要表現(xiàn)在尿白蛋白排泄的嚴(yán)重程度［12］。有研究［13］首次指出在妊娠糖尿?。℅estational Diabetes Mellitus，GDM）中，SAA 與頸動(dòng)脈中膜厚度（Carotid Artery Intima?media Thickness，CIMT）之間呈現(xiàn)正相關(guān)，這表明SAA 的升高可能與GDM 中的亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。我國(guó)學(xué)者［14］首次證明了SAA 的富集削弱了糖尿病腎?。―iabetic Nephropathy，DN）患者HDL 的抗炎能力，這就部分解釋了DN 患者中出現(xiàn)過高的心血管發(fā)病率和死亡率。

英國(guó)學(xué)者Jane McEneny 等［15］做了一項(xiàng)關(guān)于1型糖尿病（Type 1 Diabetes Mellitus，T1DM）患者SAA 與HDL 亞型（HDL2、HDL3）關(guān)系的研究，目的是為了探究近期血糖控制情況與SAA?HDL 復(fù)合物之間的關(guān)系，他們根據(jù)糖化血紅蛋白（Glycated Hemoglobin，HbA1c）（＜或≥8.34%）對(duì)T1DM 分組，比較結(jié)果顯示血糖水平控制不佳（HbA1c≥8.34%）的T1DM 受試者中有較高的HDL?SAA 水平。報(bào)告指出，HbA1c 每增加1%單位，SAA 相關(guān)的HDL2 和HDL3 會(huì)分別隨之增加20%和23%。同時(shí)也指出SAA 可促進(jìn)胰島素抵抗，強(qiáng)化胰島素治療可降低SAA 水平，胰島素增敏劑如曲格列酮可降低SAA 水平，這支持了血糖控制與SAA 具有內(nèi)在聯(lián)系。

2.3 SAA 與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是一種進(jìn)行性自身免疫性疾病，早期新生血管侵入滑膜組織，促進(jìn)免疫細(xì)胞的滲透，導(dǎo)致關(guān)節(jié)表面組織的增生和相鄰關(guān)節(jié)軟骨的破壞［16］。有關(guān)RA 的病理生理研究［17］指出，在RA 滑膜組織中發(fā)現(xiàn)的SAA 可促進(jìn)細(xì)胞炎癥因子釋放，炎癥因子又促進(jìn)SAA 的表達(dá)，從而形成一個(gè)惡性循環(huán)，加劇了RA 的病理生理過程。日本學(xué)者［18］首次提出RA 患者軟骨細(xì)胞上SAA高度表達(dá)，并指出SAA 在體外、離體和體內(nèi)均參與滑膜組織細(xì)胞的遷移、細(xì)胞骨架重排和血管生成。

在RA活動(dòng)性的研究［19］指出，RA活動(dòng)期血清SAA 水平顯著增加，且SAA 與紅細(xì)胞沉降率（Erythrocyte Sedimentation Ratio，ESR）、CRP 及活動(dòng)期臨床癥狀存在顯著的正相關(guān)（ESR 和CRP 都是疾病活動(dòng)的有效指標(biāo)）。與CRP 相比SAA 水平主要取決于致炎因子含量，因此SAA 在反映疾病活動(dòng)方面可能比CRP 更敏感。有前瞻性研究［20］指出，重復(fù)評(píng)估血清SAA 水平有助于篩選持續(xù)性炎癥、關(guān)節(jié)外受累以及淀粉樣變性的RA 患者，高SAA 濃度與RA患者的疾病活動(dòng)關(guān)節(jié)外受累的風(fēng)險(xiǎn)密切關(guān)。

2.4 SAA 與腫瘤

早在1979年就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)血漿中SAA水平在癌癥患者中顯著增加。在腫瘤患者（包括十類實(shí)體瘤，胃、結(jié)腸、胰腺、前列腺、乳腺、卵巢、睪丸、肺、內(nèi)分泌和肉瘤，三類血液系統(tǒng)惡性腫瘤，霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤和白血?。┲校m然血漿SAA水平差異較大，但總體均升高，表現(xiàn)為急性或慢性炎癥為特征的SAA 升高，即SAA的升高是生物體對(duì)腫瘤相關(guān)炎癥反應(yīng)的一部分［21］。

腫瘤細(xì)胞也被證實(shí)存在SAA 的轉(zhuǎn)錄與翻譯過程，腫瘤產(chǎn)生的SAA 可以與白細(xì)胞分化抗原11b陽性（Cluster of Differentiation 11b+，CD11b+）、白細(xì)胞分化抗原15 陽性（Cluster of Differentiation 15+，CD15+）的中性粒細(xì)胞上甲酰肽受體2（For?myl Peptide Receptor 2，F(xiàn)PR2）結(jié)合，促使中性粒細(xì)胞釋放白介10（Interleukin?10，IL?10）抑制局部T細(xì)胞免疫，從而使表達(dá)SAA 的腫瘤細(xì)胞逃避細(xì)胞免疫。此外，SAA 與其受體FPR2 的相互作用機(jī)制是潛在抗腫瘤藥物免疫性阻斷的靶點(diǎn)［22］。就SAA與Tumor aggressiveness 的研究指出，一方面SAA使腫瘤細(xì)胞對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)（Extracellular Matrix，ECM）糖蛋白的粘附產(chǎn)生抑制而促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，另一方面SAA 可能會(huì)通過刺激基質(zhì)金屬蛋白酶（Ma?trix Metalloproteinases，MMP）的產(chǎn)生來分解ECM從而加快腫瘤的侵襲作用，SAA 還可調(diào)節(jié)血小板粘附作用并影響腫瘤細(xì)胞與血小板的粘附而轉(zhuǎn)移［23］。

在SAA 與卵巢癌的研究中［24］，有學(xué)者首次聯(lián)合檢測(cè)SAA、糖類抗原125（Carbohydrate Antigen 125，CA?125）和人附睪蛋白4（Human Epididymis Protein 4，HE4）診斷卵巢癌，結(jié)果AUC 為0.945，靈敏度為89.2%，特異性為97.3%。這些數(shù)據(jù)表明SAA 可作為卵巢癌潛在的生物標(biāo)志物。還有研究指出肺癌患者不僅血清SAA 水平升高，且不同預(yù)后區(qū)組間患者血清SAA 水平存在顯著差異，提示SAA 有助于預(yù)測(cè)肺癌的預(yù)后［25］。

2.5 SAA 的其他方面

SAA 也參與移植排斥反應(yīng)。Vietri，L 等［26］在有關(guān)肺移植的研究中發(fā)現(xiàn)SAA 可促使CD4+T細(xì)胞功能增強(qiáng)，從而加劇急性期移植排斥反應(yīng)（Acute Transplant Rejection，AR），從而導(dǎo)致較差預(yù)后結(jié)的發(fā)生。在青光眼發(fā)病機(jī)制的探究中發(fā)現(xiàn)，患者SAA 的表達(dá)升高促使淀粉樣變性和細(xì)胞因子的增加致使小梁網(wǎng)變性、房水流出阻力增加而導(dǎo)致青光眼的發(fā)生，可為未來藥理干預(yù)提供新的理論基礎(chǔ)［27］。特發(fā)性肺纖維化（Idiopathic Pulmonary Fibrosis，IPF）是一種慢性進(jìn)行性間質(zhì)纖維化性肺部疾病，研究發(fā)現(xiàn)IPF 患者SAA 與用力肺活量占預(yù)計(jì)值的百分比（FVC% pred）成負(fù)相關(guān)，SAA 有望成為診斷特發(fā)性肺纖維化的生物標(biāo)志物之一，或許可用于IPF 患者病情嚴(yán)重程度及療效評(píng)估［28］。

3 展望

自SAA 發(fā)現(xiàn)以來，它逐漸成為一種新的炎性標(biāo)志物得到廣泛運(yùn)用。盡管目前對(duì)SAA 的遺傳學(xué)和生物化學(xué)有了較詳盡了解，但其確切的生物學(xué)功能仍不完全清晰。SAA 在機(jī)體炎癥反應(yīng)、免疫調(diào)節(jié)、細(xì)胞間信息傳遞、脂質(zhì)代謝等病理生理過程中均扮演重要角色。對(duì)于急性感染，特別是細(xì)菌和病毒感染，SAA 在疾病早期階段均顯著升高。在慢性非生物致炎性疾病如糖尿病、冠心病、風(fēng)濕免疫疾病、腫瘤及移植排斥反應(yīng)等中均發(fā)現(xiàn)SAA 參與了疾病的發(fā)生、發(fā)展、診斷及預(yù)后。然而，SAA 來源細(xì)胞種類多，涉及疾病種類復(fù)雜，致使在臨床運(yùn)用中缺乏特異性，但隨著檢驗(yàn)技術(shù)不斷進(jìn)步，將使SAA 的檢測(cè)及動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)更加便捷，從而更好發(fā)揮其在疾病診療和預(yù)后評(píng)估中的優(yōu)勢(shì)。SAA 作為一種新型的炎性標(biāo)志物仍有更多的運(yùn)用價(jià)值等待進(jìn)一步研究，使之能更好服務(wù)于臨床，依然具有廣闊的探索空間。