MFG?E8水平對急性膽源性胰腺炎繼發(fā)胰周積液的診斷價值

宋家玉 印山河 魏杰 楊衛(wèi)富

隨著社會發(fā)展，生活節(jié)奏加快，我國居民壓力越來越大，出現(xiàn)暴飲暴食等不規(guī)律、不健康的行為，這導致肥胖、糖尿病、胰腺炎等代謝疾病的發(fā)生風險大大增大，對人們的健康及生活帶來了較大的不良影響［1］。急性膽源性胰腺炎（acute biliary pancreatitis，ABP）指的是因膽道疾病而引起的急性胰腺炎，雖然其分級、并發(fā)癥和歸轉等方面和其他致病因的胰腺炎無明顯差異，在發(fā)病機制及處理原則上卻存在特殊性［2］。其中胰周液體積聚是ABP 患者的一種較為常見的局部并發(fā)癥，胰周液體積聚發(fā)生可導致腹痛、黃疸、敗血癥等一系列的臨床表現(xiàn)［3?4］。因此，及早診斷、預防胰周液體積聚意義重大。血清乳脂球表皮生長因子8（milk fat globule?epidermal growth factor 8，MFG?E8）又稱乳黏素，在吞噬、清除凋亡的細胞中作主要介導作用，是凋亡細胞和巨噬細胞之間的橋聯(lián)分子。有研究表明，MFG?E8 參與胰腺炎的病理及生理過程，可能保護胰腺免受炎癥損傷，促進胰腺組織修復［5］。本研究探討MFG?E8 對ABP 繼發(fā)胰周液體積聚的影響，旨在尋找診斷、預防ABP 繼發(fā)胰周液體積聚的新指標。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月至2021年11月南京梅山醫(yī)院收治的106 例ABP 患者作為研究對象，其中繼發(fā)胰周積液記為積液組（n=34），無繼發(fā)胰周積液記為無積液組（n=72）。納入標準：①均符合《中國急性胰腺炎診治指南（2021）》［6］中關于ABP 的診斷標準，并確診；②年齡≥18 歲，為首次接受治療；③發(fā)病72 h 內入院治療；④積液組通過CT 檢查為胰周液體積聚；⑤均簽署知情同意書。排除標準：①保守治療4 周以上，并且假性囊腫已形成；②有其他病因引起的胰腺炎；③慢性胰腺炎的急性發(fā)作；④存在其他因素造成的積液。兩組患者性別、年齡等一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。本研究已通過醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

表1 兩組一般資料比較（±s）Table 1 Comparison of general data between 2 groups（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）Table 1 Comparison of general data between 2 groups（±s）

組別積液組無積液組χ2/t 值P 值n 34 72性別（男/女）21/13 45/27 0.005 0.942年齡（歲）64.73±12.46 66.87±13.49 0.781 0.437住院天數(shù)（天）22.71±6.54 21.65±6.41 0.790 0.432 BMI（kg/m2）24.12±4.37 23.48±5.56 0.590 0.556

1.2 方法

患者入院前行B 超及胰腺炎兩項、血炎癥指標檢查，結合癥狀體征明確診斷，入院后進一步CT 增強檢查了解胰腺炎癥情況并對癥治療。①予以患者禁食，抗休克處理，對患者進行補液、抑酸、抑酶等，以糾正水電解質和酸堿失衡；②對患者心臟、肝臟、腎臟、肺等重要器官功能進行嚴密檢測，及早發(fā)現(xiàn)以及治療重要器官、系統(tǒng)的功能障礙；③檢測患者炎癥因子、淀粉酶、脂肪酶等生化指標，及時了解病情，應用抗生素控制感染情況；④予以患者生長抑素、抑肽酶等胰腺分泌抑制藥物或結合中藥外敷等，減輕患者臨床癥狀?；颊卟∏榫徑夂笾饾u開放飲食。本組研究患者經過藥物治療后，臨床癥狀得到緩解或消失，則于同次住院或擇期手術以解除膽道原因。若患者合并有梗阻化膿性膽管炎，應盡早行ERCP 并引流；輕度及中度患者建議早期膽道手術解除病因，以防ABP 復發(fā)；對于重度胰腺炎患者，在病情穩(wěn)定后再考慮手術。

1.3 觀察指標

比較兩組患者年齡、性別比例、住院天數(shù)、身體質量指數(shù)（Body Mass Index，BMI）等一般資料；比較兩組血清超敏C 反應蛋白（hypersensitive C?reactive protein，hs?CRP）、MFG?E8、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、白細胞介素6（interleukin?6，IL?6）、白細胞介素8（interleukin?8，IL?8）水平，及急性生理與慢性健康（Acute Physiology and Chronic Health Evluation，APACHEⅡ）評分。

各項指標及評分具體如下：所有患者入院后24 h 內，清晨空腹抽取外周靜脈血5 mL，3 200 r/min 離心10 min（離心半徑10 cm），取上清液，置于-80℃冷凍柜中保存，等待檢測。采用酶聯(lián)免疫吸 附 法（Enzyme Linked Immune Sorbent Assay，ELISA）檢測患者血清MFG?E8、PCT、IL?6、IL?8 水平，試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，具體操作嚴格依照試劑盒說明書進行；采用全自動生化分析儀HITACHI7600 對患者hs?CRP 檢測。

APACHEⅡ評分系統(tǒng)評分標準［7］：包括12 項生理指標、年齡以及慢性健康評分三個部分。12項生理指標包括：體溫、心率、呼吸頻率、白細胞計數(shù)（white blood cell count，WBC）、血肌酐（serum creatinine，SCr）、格拉斯哥昏迷量表（Glasgowco?mascale，GCS）評分、平均動脈壓、動脈血PH 值、血細胞比容、鉀離子濃度（potassium ion，K+）、鈉離子濃度（sodium ion，Na+）以及動脈血氧分壓，每項0～4 分；年齡≤44 歲為0 分，44 歲＜年齡≤54 歲為2 分，54 歲＜年齡≤64 歲為3 分，64 歲＜年齡≤74 歲為5分，＞74 歲為6 分；慢性健康評分則為患者非手術或者擇期手術后計為2 分，急診手術后或者不可手術為5 分，無以上情況者為0 分。總分為三項指標得分之和，分數(shù)越高表明預后越差。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用SPSS 21.0 軟件進行數(shù)據分析；計量資料用（）表示，比較用t檢驗；計數(shù)資料用n（%）表示，比較用χ2檢驗；Pearson 相關性分析法分析相關性，繪制ROC 曲線分析診斷效能；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組血清MFG?E8、hs?CRP、PCT、IL?6、IL?8水平及APACHEⅡ評分比較

積液組血清MFG?E8 水平低于無積液組，血清hs?CRP、PCT、IL?6、IL?8 水平及APACHEⅡ評分均高于無積液組，差異有統(tǒng)計學意義（P均＜0.05）。見表2。

表2 兩組血清MFG?E8、hs?CRP、PCT、IL?6、IL?8 水平及APACHEⅡ評分比較（±s）Table 2 Comparison of serum MFG?E8，hs?CRP，PCT，IL?6，and IL?8 levels and APACHEⅡscore between the two groups（±s）

表2 兩組血清MFG?E8、hs?CRP、PCT、IL?6、IL?8 水平及APACHEⅡ評分比較（±s）Table 2 Comparison of serum MFG?E8，hs?CRP，PCT，IL?6，and IL?8 levels and APACHEⅡscore between the two groups（±s）

組別積液組無積液組t 值P 值n 34 72 MFG?E8（ng/L）87.27±25.12 99.71±35.27 2.587 0.011 hs?CRP（mg/L）25.91±5.52 14.89±4.22 11.333 0.000 PCT（ng/mL）12.83±4.06 9.79±2.55 4.689 0.000 IL?6（ng/L）257.83±39.14 189.25±36.62 8.803 0.000 IL?8（ng/L）341.63±41.69 300.58±31.32 5.645 0.000 APACHEⅡ（分）11.10±5.02 8.59±3.17 3.129 0.002

2.2 血清MFG?E8 水平與hs?CRP、PCT、IL?6、IL?8水平及APACHEⅡ評分相關性分析

Pearson 相關性分析法分析顯示，患者血清MFG?E8 水平與hs?CRP、PCT、IL?6、IL?8 水平及APACHEⅡ評分均呈顯著負相關關系（P＜0.05）。見表3。

表3 血清MFG?E8 水平與hs?CRP、PCT、IL?6、IL?8 水平及APACHEⅡ評分相關性Table 3 Correlation between serum MFG?E8 levels and hs?CRP，PCT，IL?6，and IL?8 levels and APACHE II score

2.3 MFG?E8 對ABP 繼發(fā)胰周液體積聚相關ROC曲線

繪制MFG?E8 對ABP 繼發(fā)胰周液體積聚相關ROC 曲線，得出MFG?E8 的ROC 曲線下面積（AUC）為0.661（95%CI：0.556～0.765），敏感度為0.653，特異度為0.735，臨界值為88.23。見圖1。

圖1 MFG?E8 對ABP 繼發(fā)胰周液體積聚相關ROC 曲線Figure 1 ROC curve of MFG?E8 on volume aggregation of peripancreatic fluid secondary to ABP

3 討論

急性胰腺炎是臨床上較為常見的急重癥之一，同時也是急診科中最為常見的急腹癥之一，其病情兇險且發(fā)展快，嚴重威脅著患者的生命健康，其中ABP 在急性胰腺炎中最為常見。急性胰腺炎常伴有全身或局部的并發(fā)癥和器官功能障礙，胰周液體積聚是常見急性胰腺炎較常見的一種局部并發(fā)癥，若急性胰周液體積聚無自行消退或沒有得到及時處理，積液吸收入血，可能導致全身炎癥反應，甚至引發(fā)膿毒癥，或者一周積液擴散到小網膜囊內，引發(fā)胰瘺。事實上，盡管臨床上對胰周積液的認知水平在不斷提高，但臨床上對急性積液的早期診斷仍存在困難與不足，隨著ABP 的發(fā)展，無菌的急性積液容易演變成壞死性、感染性的積液，從而使病情往更加嚴重的方向發(fā)展［8］，嚴重影響預后。因此，及早發(fā)現(xiàn)并處理ABP 繼發(fā)胰周液體積聚，對患者的生命健康及預后具有重要意義。

ABP 患者由于酗酒、高脂飲食等因素下造成胰管內壓增高，導致胰泡破裂，胰液往外溢出，大量的胰酶被激活并滲入進腹腔，最終導致胰腺周圍存在大量積液［9］。研究［10］表明，PCT 的表達水平與內毒素、與炎癥介質的釋放相關，并與胰腺炎并發(fā)胰腺感染存在關系。IL?8 是一種可對炎癥反應進行調節(jié)的趨化因子家族的細胞因子，急性胰腺炎患者胰周積液可釋放大量的IL?8［11］。IL?6 是一種內皮細胞、巨噬細胞等產生介導急性時相反應時的主要的炎癥因子，其參與CRP 的合成，其大量釋放，加進了胰腺炎的發(fā)展，而hs?CRP 是一種由肝臟合成的急性反應蛋白，其水平迅速升高反映機體的感染嚴重程度［12］。有研究認為，基于病情的發(fā)展，積液中的內毒素、淀粉酶、胰酶、胰蛋白酶激活肽以及炎癥因子等物質積極參與了患者機體炎癥反應，從而促使hs?CRP、PCT、IL?6、IL?8 等炎癥因子得到釋放，因而是患者血清中炎癥因子濃度升高［13?14］。本研究結果與上述結論相符，由此可見，炎癥因子的血清濃度可側面提示ABP 繼發(fā)胰周積液的情況。

本研究相關性分析顯示血清MFG?E8 水平與hs?CRP、PCT、IL?6、IL?8 等炎癥因子水平及APACHEⅡ評分均呈顯著的負相關，且MFG?E8 對于ABP 繼發(fā)胰周積液ROC 曲線顯示MFG?E8 具有良好的診斷效能。表明MFG?E8 對ABP 繼發(fā)胰周積液患者炎癥反應具有一定的抑制作用，同時對患者預后具有正面影響。MFG?E8 是一種外周糖蛋白，介導凋亡細胞的清除，并參與自身免疫和炎癥性疾病的發(fā)病機制［15］，同時有研究表明，MFG?E8 在胰腺炎的病理、生理過程中，是胰腺炎患者內源性的保護介質［16］。MFG?E8對Toll 樣受體4 的信號調節(jié)具有介導作用，從而降低IL?6 等的水平，下調相關炎癥因子，從而調節(jié)機體炎癥反應。Bu HF 等［16］發(fā)現(xiàn)，MFG?E8 對胰腺炎小鼠模型的胰腺水腫、壞死等具有一定的改善作用。

綜上所述，MFG?E8 具有抑制ABP 炎癥反應，可能是機體的一種內源性保護介質，可推測MFG?E8的高表達可抑制ABP 繼發(fā)胰周液體積聚的發(fā)生，其血清水平對ABP 繼發(fā)胰周液體積聚具有一定的預測作用。然而本研究仍存在不足，其中本研究中納入樣本量太少，得出的數(shù)據仍存在個體差異，同時并未對MFG?E8 對ABP 繼發(fā)胰周液體積聚影響機制進行探討，由此仍需擴大樣本量、或通過基礎試驗對MFG?E8 于ABP 繼發(fā)胰周積液的影響機制進行更深入的探討，旨在得到更嚴謹?shù)脑囼灁?shù)據，為尋找ABP 繼發(fā)胰周積液的準確有效指標提供參考。