納米材料在畜牧業(yè)中的研究進展與展望

王坤 陳志楊 章平

關鍵詞：納米材料;納米顆粒（NPs）;動物醫(yī)療;研究進展;展望

“納米技術”一詞最早在1959年諾貝爾獎獲得者Feyn ma n的演講“There’s Plen ty of Room at the Bottom ”中被提出。納米材料通常是指三維尺寸中的一個或多個尺寸為1～100 納米的材料[1]。在納米尺度上，納米材料由于物理尺寸的減小，分子變得更具活性（生物活性） 和更好的溶解性，同時衍生出其他特性，比如納米材料更穩(wěn)定，受氧化失活和潛在因素的影響更小[2]。

納米生物技術是指在生物科學中所使用的納米技術。自從1959 提出“納米技術”以來，納米技術領域取得了一系列革命性的進展。隨著納米材料的發(fā)展，納米載體的應用在醫(yī)學研究中越來越普遍，特別是在藥物輸送和基因遞送領域。納米醫(yī)學所使用的納米材料工具，為醫(yī)療問題和疾病管理提供了更快捷、更有效的解決方案。納米技術不僅能夠克服傳統(tǒng)醫(yī)學面臨的長久以來的問題，而且能夠幫助研究人員理解各種生理和病理過程。研究人員通過對這些過程的深入了解來為一些醫(yī)學問題提供新的治療可能性和治療概念。其中納米遞送系統(tǒng)在增加藥物的溶解度、生物利用度、提高藥物的活性和安全性方面有很大的應用潛力。與傳統(tǒng)藥物制劑相比，納米制劑能夠減緩藥物釋放速率、延長藥物血液循環(huán)時間、降低所需給藥劑量，并可在臨床前模型中改善其藥效學效應[3]。

近年來，具有生物降解性的納米顆粒載體成為熱門的研究材料。納米顆粒（N P s） 是通過納米技術制造的一類材料，包括三維中至少一維小于100 納米的顆粒物質[4]。NPs 可以通過與抗體或核酸結合使得快速、靈敏、特異和便攜的診斷分析方法成為可能。并且這些釋放到生物體內的納米材料具有容易被巨噬細胞吞噬和降解的特性，可以防止納米顆粒在細胞中的生物積累所導致的長期毒性[5]。

納米醫(yī)學作為一個結合了醫(yī)學、工程學、化學、生物學和材料科學的跨學科領域，在動物疾病治療和預防、獸藥遞送載體以及病原體檢測等方面已經(jīng)有了一系列的進展和發(fā)現(xiàn)[6]。

納米技術為獸醫(yī)面臨的嚴重問題提供了革命性的解決方案，如結核病、布魯氏菌病、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、口蹄疫甚至細胞或血液病原體感染的治療[7]。

本綜述回顧了已發(fā)表的不同納米材料在抗炎、抗氧化和抗病毒等研究中的臨床和臨床前研究，以及納米技術在畜牧獸醫(yī)領域未來的研究方向和展望。以期能夠更深入地了解納米材料在抗炎、抗病毒等領域的研究進展，探尋納米材料在畜牧獸醫(yī)領域的可應用性。

一、納米顆?？寡缀涂寡趸饔?/p>

（一） 納米顆?？寡鬃饔?/p>

炎癥反應是生物機體對侵襲性病原體或組織損傷引起的感染的一種防御。然而，過度的炎癥防御可能導致自身的免疫性或炎癥性疾病，如急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥、中風和類風濕性關節(jié)炎等。醫(yī)療人員一般使用抗炎藥物和抗細胞因子來抑制炎癥發(fā)生和中和細胞因子水平，但藥物在免疫系統(tǒng)中的非靶向遞送和損耗會導致嚴重的全身副作用。將藥物與納米顆粒結合使用能特異性地靶向靶細胞，并有效地誘導活化的中性粒細胞凋亡，具有高效的治療效果，且無全身毒性，是治療炎癥疾病的一種潛在策略[8]。

納米技術的快速發(fā)展促進了傳統(tǒng)炎癥診斷模式和治療方法的改變。納米顆粒因自身具有的特殊尺寸可通過增強通透性和高滲透長滯留效應（EPR） 優(yōu)先積聚在炎癥組織中[9]。隨著納米技術的發(fā)展，納米顆粒在癌癥、心血管疾病和炎癥等疾病的治療上展示出良好前景，并在藥物遞送方面引起廣泛關注[10]。基于納米材料的藥物輸送系統(tǒng)具有以下優(yōu)點：能結合高有效載荷藥物;改善所載藥物藥代動力學和生物利用度;表面功能化[11]。隨著越來越多納米材料和技術的開發(fā)，共組裝納米顆粒也變得更具有復雜性和多樣性。

（二） 納米顆粒抗氧化作用

單一抗氧化劑清除活性氧（ROS） 的能力有限，也是現(xiàn)在大多數(shù)抗氧化劑在炎癥性疾病臨床研究中效果不夠理想的的原因之一，研究人員仍需開發(fā)其他抗氧化應激藥物[12]。越來越多的證據(jù)表明，基于納米顆粒的靶向策略在抗炎抗氧化領域是有效和有研究前景的。例如，由糖基兩親性聚合物組裝而成的納米顆粒通過競爭性地阻斷巨噬細胞清道夫受體對氧化脂質的攝取，可以有效地對抗動脈粥樣硬化[13]。二硬脂酰磷脂酰乙醇胺-聚乙二醇修飾的氧化鈰納米酶可有效清除受損肝細胞中的H2O2、·O2-以及·OH 等ROS，降低受損肝臟部位的氧化應激;同時，在清除ROS 過程中產生氧氣，降低促炎巨噬細胞水平，避免炎癥導致肝細胞壞死[14]。

共組裝納米顆粒由于其同時具有納米材料的特性和獨特的生物活性而成為抗氧化領域一個熱門的研究課題。單核/巨噬細胞介導的炎癥是斑塊形成和隨后的動脈粥樣硬化血栓形成的中心機制之一。由聚乳酸-羥基乙酸（PLGA） 組成的納米粒子向單核/巨噬細胞遞送治療藥物，與他汀類藥物、血管緊張素受體拮抗劑或過氧化物酶體增殖物激活受體-γ激動劑（PPARγ） 聯(lián)合使用可作為抗炎納米粒發(fā)揮作用。PLGA 納米顆粒介導的匹伐他汀遞送已經(jīng)被證明可以預防炎癥和改善高脂血癥小鼠斑塊破裂的相關癥狀[15]。將超氧化物歧化酶模擬劑坦普爾和過氧化氫清除化合物苯基硼酸頻那醇酯共價偶聯(lián)到環(huán)狀多糖β-環(huán)糊精上，可以合成一種廣譜ROS 清除材料[16]。

二、納米顆?？寡缀涂寡趸瘷C制

研究表明NPs 趨向于聚集在線粒體中并通過干擾細胞的抗氧化防御機制來達到抗炎的效果。氧化鈰納米顆?？梢陨险{Nrf-2 的表達，激活Nrf-2/Keap1 通路，顯著上調抗氧化基因（Nqo1，Gpx1，HO-1） 表達，下調促氧化基因（Nox2，Cyp2e1） 的表達[17]。

納米酶是一類具有類酶活性的納米材料，能夠在溫和的條件下高效催化底物，因此，被廣泛應用于抗炎治療。與天然蛋白酶及其他人工模擬酶相比，納米酶主要有兩大優(yōu)勢：一是成本低、催化效率高;二是具有納米材料獨特的物化性質。納米酶具有多種酶活性，包括過氧化氫酶（CAT）、超氧化物岐化酶（SOD） 及過氧化物酶（POD） 等。氧化鈰納米粒可通過其表面Ce3+和Ce4+兩者之間的快速相互轉換，高效催化H2O2和OH-轉換為H2O 和O2，具有優(yōu)異的ROS 清除和產氧能力，被應用于各種生物醫(yī)藥研究[18]，包括抗炎治療、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療和促進傷口愈合等。納米顆粒所具有的這些機制和特性，有助于研究人員開發(fā)抗炎效果更加理想的抗炎藥物。

三、納米顆?？共《咀饔?/p>

新冠肺炎的大范圍傳播引起了研究人員對通過表面接觸造成的污染擴散的重視。研究人員正在探索可以抑制活性病毒病原體生存和傳播的表面涂層材料，以減少表面接觸造成的病毒感染和傳染性病原體的傳播。一個重要研究方向是微生物在物體表面上生存的能力，研究人員正在探索通過殺死病原體或減少病原體的附著來防止細菌傳播的解決方案。

（一） 金屬材料納米顆?？共《?/p>

金屬在抗菌和抗病毒領域一直是熱門的材料，其中銅納米顆粒（CuNPs） 由于其較小的尺寸和較高的比表面積，在抗菌和抗病毒表面具有十分理想的效果。銅納米顆粒可以促進抑菌表面與微生物的相互作用，實現(xiàn)廣譜的抗菌和抗病毒活性[19]。銀是另一種抗病毒材料，可以通過與病毒被膜和病毒表面蛋白相互作用，阻止病毒進入細胞以及阻斷細胞通路，與病毒基因組以及病毒復制因子相互作用使病毒失活[20]。

（二） 無機材料納米顆?？共《?/p>

無機納米顆粒是通過物理或化學方法合成的尺寸在1～100nm 的無機納米粒子，具有生物相容性好、無毒性的特點。研究人員通過表面功能化獲得具有良好溶解度和分散性的納米顆粒，廣泛用于生物醫(yī)學領域。研究表明通過聲化學方法開發(fā)的二氧化鈦膠體納米顆粒，表現(xiàn)出一定的抗菌和抗病毒活性[21]。研究人員通過在納米粒子表面加入季銨型陽離子表面活性劑雙十二烷基二甲基溴化銨，開發(fā)了一種基于二氧化硅納米粒子的抗菌抗病毒涂層[22]。

量子點是一種具有光學活性的納米材料，在抗菌涂層中的開發(fā)應用中潛力巨大。石墨烯量子點具有良好的生物相容性，同時保持了產生ROS 的能力。類似的研究表明用石墨烯量子點修飾的銀納米顆粒具有抗菌活性，并且這種銀納米顆粒在用聚乙二醇修飾后可以進一步提高生物相容性[23]。

四、納米顆?？共《緳C制

納米顆?？共《疽话阃ㄟ^原材料的物質本身所具有的抗病毒作用實現(xiàn)，比如銅納米顆粒和銀納米顆粒。銀對硫基和磷酸基有親和力，這兩種基團可以通過與磷脂尾和含有半胱氨酸或蛋氨酸的蛋白質相互作用而破壞細胞膜[24]。在抗病毒中，銀納米顆粒一般被認為通過與包膜蛋白（如糖蛋白GP120） 的結合來抑制病毒進入細胞，從而阻止細胞與病毒的結合和感染[25]。

五、納米顆?？鼓[瘤作用

納米技術的發(fā)展促進了納米顆粒的快速進步，具有靶向性和生物安全性的納米顆粒在各種疾病的新型診斷、成像和治療方面顯示出巨大的應用前景。納米顆粒制劑不僅改善了抗腫瘤藥物的傳遞效果，而且在很大程度上改變了化療藥物的藥代動力學，從而降低了藥物的毒副作用[26]。

納米顆粒分子在納米尺度上變得更具生物活性和具有更好的溶解性，受氧化失活的影響更小?；谶@一現(xiàn)象，納米顆粒不僅可以作為藥物載體，還可以用于傳統(tǒng)藥物配方的改進，以增加其溶解度，改善藥代動力學，減少副作用和免疫毒性。例如，用于癌癥治療的紫杉醇可能會在易感患者中引起過敏反應，當用紫杉醇與納米材料組裝成納米白蛋白制劑時，就可以在一定程度上避免這種過敏反應[27]。具有特殊結構的納米管可以通過內吞作用進入細胞并選擇性地殺死惡性腫瘤組織，同時由于具有針狀結構，它在細胞膜中會被有效地內化和轉運[28]。

六、納米顆?？鼓[瘤機制

納米顆粒對腫瘤細胞的直接或間接定位作用，以及對于腫瘤細胞的多重耐藥性的逆轉，使得納米顆粒達到增強抗癌藥物功效和減輕不良反應的作用。研究表明，白樺酸可通過抑制PI3K/AKT 細胞存活途徑抑制細胞增殖，通過提高Caspase-3，9 活性促進細胞凋亡，使細胞周期阻滯在S 期，從而發(fā)揮抗腫瘤作用[29]。

基于光動力療法的納米顆粒能對一定區(qū)域內的癌細胞產生直接殺傷作用。納米顆粒自身的大小使得它有利于在腫瘤組織中積累，在紅外激光的照射下，激光可以穿過健康的組織而不產生熱量。相反，腫瘤細胞中積累的納米顆粒會選擇性地吸收紅外線輻射并升溫。納米顆粒中熱敏聚合物涂層融化后，裝載的藥物在其靶器官得到釋放，或者通過更長時間的升溫，使癌細胞溫度上升到55℃左右，從而殺死惡性腫瘤細胞[30]。

七、納米顆粒在畜牧學領域的發(fā)展和利用

納米材料已經(jīng)在動物健康和生產、動物育種和繁殖以及動物營養(yǎng)領域中使用。由于納米材料可以直接將藥物輸送到靶細胞，所以藥物使用劑量非常低，最大程度地減少了牧場動物體內的藥物殘留和戒斷時間。

（一） 用于動物健康和營養(yǎng)的納米技術

納米礦物質和納米乳技術為畜禽飼料的加工利用提供了多種優(yōu)勢，比如價格便宜，需要添加的量更少，并具有促生長和免疫調控作用。納米礦物質可以抑制飼料中的有害病原體，調節(jié)瘤胃發(fā)酵的過程，幫助解決牛羊群體中的生殖問題。納米礦物質也被用于動物疾病治療，例如，納米氧化鋅可以改善養(yǎng)殖場動物和鳥類的生長速度、免疫和繁殖能力，還可以降低仔豬腹瀉發(fā)生率[31]。這些發(fā)現(xiàn)為畜牧業(yè)中動物的養(yǎng)殖模式和疾病治療提供了新的思路。

動物醫(yī)療中新興的納米藥物具有許多傳統(tǒng)藥物無法比擬的優(yōu)點，其中之一是它們具有自主控制能力，例如，通過將肽鏈與慶大霉素結合，只要連接鏈完好無損，就能使慶大霉素藥物處于非活性狀態(tài)。同時連接鏈只能被銅綠假單胞菌產生的蛋白酶分解，即慶大霉素只有在銅綠假單胞菌存在的情況下才會被釋放和激活[32]。納米技術在動物醫(yī)療和生產方面具有一定應用潛力，但是還要在生產實踐中進一步驗證，以便更好地開發(fā)利用。

（二） 納米技術與動物繁殖

納米技術在動物育種與繁殖領域已經(jīng)得到了許多的應用，從繁殖障礙的診斷和治療到檢測發(fā)情、分離和冷凍精子都有應用。研究人員開發(fā)了一種帶有高靈敏度生物分子探針的納米傳感器，用于診斷動物生殖道傳染病和激素紊亂，也用于發(fā)情期的檢測[33]。納米材料可以與生物芯片結合用來進行胎兒的性別鑒定，也可用于精子、卵母細胞或胚胎的冷凍保存，通過微量注射含有金屬納米顆粒的冷凍保護劑丙二醇，可以實現(xiàn)超快冷凍和快速均勻解凍動物精子的效果[34]。

討論與展望

隨著越來越多的研究人員關注和從事納米材料研究領域的工作，對納米材料的認識也越來越深刻。納米技術和相關領域正在迅速發(fā)展，盡管相關技術進展全面而快速，但大多數(shù)研究仍處于早期的探索階段，預計未來將有更多不同的納米材料被用于臨床上抗炎、抗病毒以及抗腫瘤的治療，相關的納米制劑也將被開發(fā)。

納米技術在畜牧獸醫(yī)領域的應用不僅體現(xiàn)在動物疾病防控上，還擴展到動物營養(yǎng)、繁殖甚至動物福利領域，使養(yǎng)殖業(yè)有了更好的管理方式和養(yǎng)殖模式。納米顆粒在動物遺傳育種和疾病治療上具有非常理想的效果，但其中的作用機制還不夠完善和成熟，需要研究人員進一步的探索。納米技術為動物醫(yī)療和健康的發(fā)展提供了無限的可能，也將為我們解決傳統(tǒng)獸醫(yī)問題提供革命性的解決方案。