野花椒化學(xué)成分及藥理作用研究進展

谷青青周雯穎周小江

（1.湖南中醫(yī)藥大學(xué)，湖南 長沙410208； 2.廣州中醫(yī)藥大學(xué)，廣東 廣州510006； 3.湖南省中藥飲片標準化及功能工程技術(shù)研究中心，湖南 長沙410208）

野花椒Zanthoxylum simulansHance 為蕓香科花椒屬植物，不僅果實可作為調(diào)味品使用，而且果實、葉、根、根皮和樹皮均可藥用［1］。果實習(xí)稱野花椒，收載于《全國中草藥匯編》，具有溫中止痛、殺蟲止癢的功效。葉習(xí)稱野花椒葉，收載于《泉州本草》，具有祛風(fēng)除濕、活血通經(jīng)的功效［2］。根習(xí)稱展蒲展，收載于《中國民族藥志》，可用于治療風(fēng)濕、歪嘴、避孕［3］。根皮和干皮習(xí)稱麻口皮子藥，收載于2009 年版《湖南省中藥材標準》，具有祛風(fēng)除濕、散寒止痛、解毒消腫的功效［4］。雖然大都是民間民族藥或地方中藥品種，但其臨床療效確切，如麻口皮子藥就是湖南省有名的祛風(fēng)濕中藥［5］。同時，野花椒分布面廣，在青海、甘肅、山東、河南、安徽、等地均有分布，資源豐富［6］。目前，關(guān)于野花椒的化學(xué)成分和藥理作用研究已有很多報道，尤其是其在抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等方面展現(xiàn)出了很好的開發(fā)利用前景，因此，為了給野花椒的深入研究和開發(fā)創(chuàng)新藥物提供參考，為了更好地開發(fā)利用野花椒這一藥食兩用資源，本文綜述了近年來野花椒的化學(xué)成分和藥理作用研究進展。

1 化學(xué)成分

野花椒中已報道的成分有生物堿、木脂素、香豆素、萜類、揮發(fā)油等，其中生物堿和木脂素是野花椒的主要活性成分。

1.1 生物堿類 生物堿是野花椒的主要化學(xué)成分，已報道生物堿59 個。其結(jié)構(gòu)類型主要包括喹啉類生物堿（1～9）、喹啉酮類生物堿（10～33）、苯駢菲啶類生物堿（34～51）和異喹啉類生物堿（52～57），其他類生物堿如吡咯類生物堿（58）和有機胺類生物堿（59），見表1、圖1。

圖1 野花椒中生物堿成分結(jié)構(gòu)

表1 野花椒中生物堿成分

1.2 木脂素類 木脂素類成分已報道34個，其主要結(jié)構(gòu)類型包括四氫呋喃類木脂素（60～79）和木脂素二聚體（80～88），其他還有苯并呋喃類木脂素（3）和簡單木質(zhì)素（4），見表2、圖2。

圖2 野花椒中木脂素成分結(jié)構(gòu)

表2 野花椒中木脂素成分

1.3 香豆素類 香豆素類是一類具有苯駢-吡喃酮母核的天然化合物的總稱，野花椒中報道了3 個香豆素類化合物（94～96），結(jié)構(gòu)類型均為簡單香豆素類，即在苯環(huán)一側(cè)有取代，且7 位羥基未與6（或8）位取代基形成呋喃環(huán)或吡喃環(huán)的香豆素類，見表3、圖3。

圖3 野花椒中香豆素成分結(jié)構(gòu)

1.4 萜類 萜類為一類由甲戊二羥酸衍生而成，基本碳架多具有2 個或2 個以上異戊二烯單位結(jié)構(gòu)特征的化合物，野花椒中報道了8 個萜類化合物（97～102），結(jié)構(gòu)類型有倍半萜類和三萜類，倍半萜類化合物的基本碳架由15 個碳原子（3 個異戊二烯單元）構(gòu)成，包括單環(huán)倍半萜、雙環(huán)倍半萜和三環(huán)倍半萜，三萜類化合物的基本碳架由30個碳原子（6 個異戊二烯單元）構(gòu)成，均為齊墩果烷型五環(huán)三萜，即基本碳架為多氫蒎的五環(huán)母核，母核上有8 個甲基，C4位和C20位各有2 個甲基的五環(huán)三萜類，見表3、圖4。

圖4 野花椒中萜類成分結(jié)構(gòu)

1.5 甾體類 甾體類具有環(huán)戊烷駢多氫菲結(jié)構(gòu)的甾體母核，野花椒中報道了4 個甾體類化合物（103～106），結(jié)構(gòu)類型為麥角甾烷型甾體類，基本碳架為28 碳5-麥角甾烷，C5和C6之間為雙鍵，C27有1 個甲基，C3和C7取代基不同，見表3、圖5。

圖5 野花椒中甾體類成分結(jié)構(gòu)

表3 野花椒中香豆素、萜類、甾體成分

1.6 揮發(fā)油 朱紅枚［25］運用氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)從野花椒果皮中分離出150 個色譜峰，鑒定了108 個化合物，占總量的93.98%，主要有1，8-桉油素（17.91%）、檸檬烯（12.66%）、β -欖香烯（9.81%）、α-萜品醇（7.61%）、β -芹子烯（4.81%）、α -芹子烯（3.79%）等。從種籽油中分離出46 個色譜峰，鑒定了30 個化合物，占總量的84.33%，主要有9-十六碳烯酸（35.89%）、十六烷酸（17.70%）、油酸（11.68%）、亞油酸（4.72%）、9，12，15-十八碳三烯酸甲酯（4.72%）等。

1.7 其他類 野花椒中還報道了其他類成分，包括脂肪族類（107～109）、芳香族類（110～115）、酰胺類（116～117）、吡咯類（118），見表4、圖6。

圖6 野花椒中其他類成分結(jié)構(gòu)

表4 野花椒中其他類成分

2 藥理作用

野花椒具有廣泛的藥理作用，包括抗炎、抗菌、殺蟲、抗腫瘤、心腦保護、抑制血小板聚集等。

2.1 抗炎 Yang等［16，23］發(fā)現(xiàn)zanthpodocarpin C、zanthpodocarpin D、zanthpodocarpin E、zanthpodocarpin F、zanthpodocarpin G和zanthpodocarpin H 具有抑制大鼠關(guān)節(jié)滑膜細胞和脾細胞增殖的作用；降白屈菜紅堿、德卡瑞花椒堿、zanthoxylumines A、zanthoxylumines B、zanthoxylumines C、6-acetonyl-N-methyldihydrodecarine、鵝掌揪堿和觀音蓮明堿能抑制大鼠關(guān)節(jié)滑膜細胞增殖；zanthoxylumines A、zanthoxylumines B、zanthoxylumines C 和鵝掌揪堿能抑制脾細胞增殖。這些化合物具有較好的抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎作用。Zhou等［19，21，27-28］發(fā)現(xiàn)化合物巨盤木堿、Nacetoxymethylflindersine、表桉葉明、zanthpodocarpin A、zanthpodocarpin B 和isozanthpodocarpin B 能抑制細胞產(chǎn)生一氧化氮（NO）。

Guan等［29］發(fā)現(xiàn)33 μmol／L 濃度的pyrrolezanthine 能通過MAPK p38 和NF-κB 信號傳導(dǎo)途徑抑制TNF-α 蛋白表達，刺激IL-1β 和IL-6 釋放從而對LPS 誘導(dǎo)的RAW-264.7 細胞具有抗炎作用。Pham等［30］發(fā)現(xiàn)辛夷脂素能明顯減弱炎癥介質(zhì)COX-2 和iNOS 的表達，抑制促炎細胞因子（IL-1β，TNF-α）和趨化因子（CCL-5）的產(chǎn)生，推斷機制抑制PKC途徑，從而對單核-巨噬細胞（THP-1）細胞表現(xiàn)出抗炎作用。另有研究表明該化合物能通過促進RCT、CEBPαS21／LXRα 和TLR4／NF-κB 途徑來減少炎癥反應(yīng)進而抑制動脈粥樣硬化［31］，還可能通過抑制NF-κB 信號傳導(dǎo)從而對化學(xué)誘導(dǎo)的炎癥性腸病產(chǎn)生抗炎作用［32］。Su等［33］發(fā)現(xiàn)異嗪皮啶能通過抑制炎癥介質(zhì)和細胞因子減輕由IL-1β 引誘的人髓核細胞炎癥，能在椎間盤退變中起到預(yù)防作用。另有研究發(fā)現(xiàn)異嗪皮啶能通過抑制NLRP3 炎性體降低MI 患者全身和局部的炎癥反應(yīng)［34］。

2.2 抗菌 沈慧等［35］發(fā)現(xiàn)水蒸氣蒸餾法提取的揮發(fā)油和微波爐萃取法提取的揮發(fā)油對枯草芽孢桿菌的最小抑菌濃度（MIC）分別為12.50 和50.00 mL／L。Yang等［36］發(fā)現(xiàn)與幽門螺桿菌參考菌株26695 相比，桉脂素能抑制幽門螺桿菌的生長和其誘導(dǎo)的AGS 細胞分泌IL-8、LC-3B 和凋亡相關(guān)蛋白表達，增加了耐藥菌株的抑制活性，抑制了幽門螺桿菌感染的C57BL／6 小鼠IL-1β 和IgM 的產(chǎn)生，可用于預(yù)防或治療幽門螺桿菌相關(guān)性胃炎。朱紅枚［25］發(fā)現(xiàn)10 μL 野花椒果皮揮發(fā)油潤濕1 cm 濾紙片在9 cm 的平板的菌懸液中24 h 后整個平板僅邊緣區(qū)有菌落生長且菌落密度比空白組小，表明金黃色葡萄球菌對野花椒揮發(fā)油非常敏感，可進一步進行抗菌深入研究。

2.3 殺蟲 劉曉燕等［37］用1%濃度的野花椒種子甲醇提取物處理試蟲后，對家蠅48 h 的致死率為64.29%。Qi等［38］發(fā)現(xiàn)野花椒揮發(fā)油在40 mg／mL 時抑制捻轉(zhuǎn)血矛線蟲幼蟲孵化率、發(fā)育率為100% 和99.8%，LC50值分別為3.98 和4.02 mg／mL，抑制幼蟲遷移率為74.3%。de Paula Carlis等［39］發(fā)現(xiàn)扁柏脂素在75～1 250 μg／mL 的質(zhì)量濃度下能100%抑制綿羊胃腸道線幼蟲的發(fā)育，殺卵和抑制幼蟲遷移的EC50分別為68.38 和0.34 μg／mL。

2.4 抗腫瘤 Wang等［15］研究發(fā)現(xiàn)去甲異蜜茱萸堿對前列腺癌細胞株P(guān)C-3M、LNCaP 和Dd2 抑制作用的IC50值分別為12.5、21.1、18.9 μg／mL。另有研究發(fā)現(xiàn)100 μmol／L 濃度下白鮮堿通過下調(diào)HIF-1α 和Slug 抑制結(jié)腸癌HCT116 細胞的遷移、侵襲、增殖和促進其凋亡，且在異種移植瘤模型可顯著抑制腫瘤生長［40-41］。Zuo等［42］發(fā)現(xiàn)茵芋堿呈濃度-反應(yīng)關(guān)系抑制非小細胞肺癌（NSCLC）細胞的生長和caspase 依賴性誘導(dǎo)該細胞凋亡，抑制A549、HCC827、NCI-H358、NCI-H1299 細胞活性的IC50值分別為5.12、6.83、4.69、7.64 μmol／L。研究表明山柑子堿能抑制宮頸癌（HeLa）細胞增殖并對其具有強烈的細胞毒性而不會顯著影響正常細胞，IC50為6.40 μmol／L，還能通過下調(diào)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子的表達來強烈抑制癌細胞遷移［43］。Li等［44］發(fā)現(xiàn)鵝掌揪堿在10 μmol／L 濃度下通過抑制Bcl-2、cyclin D1、VEGF 和上調(diào)p53 的表達來抑制人乳腺癌（MCF-7）細胞的生長并誘導(dǎo)其凋亡，抑制人乳突狀卵巢腺癌（CAOV-3）細胞的IC50為37.3 μmol／L［45］，在0.1～1 μmol／L濃度之間劑量依賴性地抑制人食管癌（ECA-109）細胞活性，增加癌細胞的放射敏感性的增強率為1.11～1.69［46］。

Jeong等［47］發(fā)現(xiàn)（-）-細辛脂素對卵巢 癌A2780 和SKOV3 細胞有細胞毒性，IC50為38.45、60.87 μmol／L。研究發(fā)現(xiàn)桉脂素抑制肺癌（A549）細胞生長的IC50為18.3 μmol／L，機制可能與誘導(dǎo)線粒體介導(dǎo)的細胞凋亡有關(guān)［48］，在10、20、30 μmol／L 濃度下能通過抑制Akt 信號通路下調(diào)EZH2 表達抑制鼻咽癌（NPC）細胞活力并誘導(dǎo)其細胞系的細胞凋亡［49］。Lei等［50］發(fā)現(xiàn)nodakenetin 可顯著抑制白血病細胞的增殖，還能通過停滯G2／M 細胞周期和誘導(dǎo)細胞凋亡對急性淋巴細胞白血病HL-60 細胞產(chǎn)生抗癌活性，并以濃度依賴性方式抑制白血病細胞的遷移和侵襲，且在異種移植小鼠模型中也可以抑制異種移植腫瘤的生長。

2.5 心、腦保護 劉方洲等［51］發(fā)現(xiàn)野花椒總生物堿在250、500 mg／kg 給藥量下能延長小鼠亞硝酸鈉性缺氧存活時間和斷頭張口喘氣時間以及雙側(cè)頸總動脈結(jié)扎后存活時間。野花椒總生物堿還可抑制大鼠急性腦缺血損傷后皮層強啡肽的降低，其作用強于加錫果寧，野花椒總生物堿和加錫果寧對腦細胞功能都有一定的保護作用。Wang［52］、Liu等［53］發(fā)現(xiàn)辛夷脂素能降低細胞中異丙腎上腺素誘導(dǎo)的環(huán)磷酸腺苷（cAMP）和蛋白激酶A（PKA）水平，也能減弱大鼠的血清肌酸激酶和乳酸脫氫酶從而改善缺血心肌的組織病理學(xué)變化減少梗塞面積。另有研究表明該化合物還能增加環(huán)氧合酶（COX）釋放和一些內(nèi)源性抗氧化酶的活性，抑制丙二醛和細胞內(nèi)活性氧的釋放，通過cAMP／PKA途徑作為潛在β1腎上腺素受體（β1AR）拮抗劑的辛夷脂素可以預(yù)防大鼠心肌缺血／再灌注損傷［54］。Chen等［34］發(fā)現(xiàn)異嗪皮啶可以減輕心肌梗死（MI）的嚴重程度，并對氧-葡萄糖剝奪（OGD）損傷產(chǎn)生心臟保護作用。

2.6 抑制血小板聚集 Ko等［55］發(fā)現(xiàn)氯化白屈菜紅堿完全抑制了膠原蛋白和多環(huán)芳烴（PAF）引起的磷酸肌醇分解，還通過抑制血栓形成和磷酸肌醇的分解抑制家兔血小板聚集和釋放反應(yīng)，抑制花生四烯酸、PAF、膠原蛋白和凝血酶引起的細胞內(nèi)鈣增加。Yang等［8］、Chen［11］發(fā)現(xiàn)擬蕓香品堿、野花椒堿和N-乙酰番荔枝堿在100 μg／mL 的質(zhì)量濃度下，（-）-蛇菰寧在10 μg／mL 的質(zhì)量濃度下，對血小板聚集抑制作用顯著。

2.7 其他 Chu等［56］發(fā)現(xiàn)鵝掌揪堿在5 μmol／L 濃度下能抑制酪氨酸酶活性，降低黑色素瘤（B16F10）細胞黑色素含量，可用于化妝品美白。Fu等［57］發(fā)現(xiàn)50 μmol／L 的辛夷脂素可以有效抑制小鼠B16F10 細胞、正常黑素細胞系和斑馬魚中黑色素的產(chǎn)生，可用于預(yù)防色素沉著過度紊亂。另有研究表明該化合物在25 mg／kg 給藥量下能降低兩腎一夾（2K1C）高血壓大鼠血壓和改善高血壓伴隨的心肌肥厚癥狀，通過抑制氧化應(yīng)激和促進NO 的釋放來發(fā)揮降壓作用［58-59］。Nam等［60］發(fā)現(xiàn)桉脂素能通過下調(diào)S6K1-H2BS36p軸來阻斷脂肪生成以促進間充質(zhì)干細胞（MSCs）中成肌和成骨基因的表達，可用于治療肥胖和代謝疾病。Jiang［61］等發(fā)現(xiàn)kobusin 和桉脂素可以調(diào)節(jié)由囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（CFTR）和鈣激活氯通道（CACC）介導(dǎo)的腸道氯離子轉(zhuǎn)運，其抑制FRT 和HT-29 細胞中ANO1／CaCC 介導(dǎo)的短路電流的IC50值分別為100、200 μmol／L。Song等［62］發(fā)現(xiàn)異嗪皮啶有抑制人肝細胞色素P450（CYP）酶CYP1A2、3A4 和2E1 的活性。Shi等［63］發(fā)現(xiàn)淫羊藿苷E5 在0～40 μmol／L 的濃度下可促進人臍靜脈內(nèi)皮細胞（HUVEC）增殖且對HUVEC 沒有顯著的細胞毒性。

3 討論與展望

野花椒作為藥食兩用的品種，其化學(xué)成分包括生物堿、木脂素、香豆素、萜類、甾體等，其藥理作用廣泛，包括抗炎、抗菌、殺蟲、抗腫瘤、心腦保護、抗血小板凝聚等。而野花椒的分布較廣，資源豐富。因此，野花椒這一藥用資源的深入開發(fā)利用具有廣闊的前景。

野花椒的根皮和干皮習(xí)稱麻口皮子藥，是湖南省有名的祛風(fēng)濕藥，其所含的木脂素二聚體和部分生物堿具較好抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎活性，因此，基于野花椒中木脂素二聚體和生物堿的深入研究對尋找高效低毒的抗類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎新藥將具有重要意義。