加味星蔞承氣湯聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)痰熱腑實(shí)證腦室出血微創(chuàng)錐顱術(shù)后患者的臨床療效

王倩曹曉濱*劉婷

（1.新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊830011； 2.新疆醫(yī)科大學(xué)第四附屬醫(yī)院，新疆烏魯木齊830054）

腦室出血是腦出血性疾病的常見(jiàn)類型，約占45%，早期手術(shù)可快速清除腦室內(nèi)血腫，對(duì)減輕水腫和腦損傷、降低顱內(nèi)壓、緩解血管痙攣、改善預(yù)后非常必要［1-2］。微創(chuàng)錐顱術(shù)廣泛用于腦室出血，但術(shù)后部分患者仍遺留少量血腫難以清除，或出現(xiàn)新的血腫，影響術(shù)后神經(jīng)功能恢復(fù)［3］，西醫(yī)采用脫水降顱壓、營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)、改善代謝等手段對(duì)癥處理，但并發(fā)癥發(fā)生率、病殘率仍然高，療效不理想［4］。

中醫(yī)認(rèn)為，急性期腦室出血病位主要在腦，乃血?dú)獠⒆哂谏?，腦絡(luò)破裂，離經(jīng)之血瘀于腦府，內(nèi)邪蓄積成毒，形成毒損腦絡(luò)、痰熱腑實(shí)、火毒熾盛、瘀血阻滯諸證［5-6］，中醫(yī)藥治療可有效緩解神經(jīng)功能缺損，改善預(yù)后，是術(shù)后恢復(fù)期的重要措施［4］。星蔞承氣湯是王永炎院士基于急性中風(fēng)痰熱腑實(shí)的特點(diǎn)，以仲景之承氣湯加味而成，該方上病下治，能通腑降濁、條暢氣機(jī)［7］，聯(lián)合西藥治療缺血性腦卒中的臨床療效優(yōu)于單用西藥［8］。星蔞承氣湯能調(diào)節(jié)腦腸軸，修復(fù)血腦屏障和腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)功能，減輕炎癥反應(yīng)綜合征，促進(jìn)缺血后神經(jīng)元修復(fù)［7］；改善腦出血大鼠模型血腦屏障通透性，減輕炎癥反應(yīng)和腦組織水腫，從而起到保護(hù)神經(jīng)功能作用［9-10］，但臨床應(yīng)用大多局限于缺血性腦卒中，鮮見(jiàn)于腦出血。因此，本研究探討加味星蔞承氣湯聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)痰熱腑實(shí)證腦室出血微創(chuàng)錐顱術(shù)后患者的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2017 年7 月至2021 年6 月就診于新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院神經(jīng)外科的92 例痰熱腑實(shí)證腦室出血微創(chuàng)錐顱術(shù)后患者，隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組42例，2 組一般資料見(jiàn)表1，可知差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員審核批準(zhǔn)（批號(hào)BF.20190417-02）。

表1 2 組一般資料比較（， n＝46）Tab.1 Comparison of general data between the two groups（， n＝46）

表1 2 組一般資料比較（， n＝46）Tab.1 Comparison of general data between the two groups（， n＝46）

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)（腦室出血）參照《中國(guó)腦出血診治指南（2019）》［1］，發(fā)作時(shí)常有反復(fù)嘔吐、頭痛、血壓升高等表現(xiàn)，以及意識(shí)障礙、偏癱、其他神經(jīng)系統(tǒng)局灶癥狀，經(jīng)頭顱CT、MRI、CT 血管成像（TCA）等確診。

1.2.2 中醫(yī)（痰熱腑實(shí)證）參照《腦出血中醫(yī)診療指南》［11］，證見(jiàn)半身不遂，口舌歪斜，言語(yǔ)謇澀或不語(yǔ)，甚至神志昏蒙，偏身麻木，腹脹，便干便秘，躁擾不寧，頭暈?zāi)垦＃┨祷蛱刀?；舌質(zhì)暗紅或暗淡，苔黃或黃膩，脈弦滑。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合“1.2”項(xiàng)下診斷標(biāo)準(zhǔn)，出血量≥20 mL；②積極內(nèi)科保守治療后病情仍在惡化，需行微創(chuàng)錐顱術(shù)；③年齡18～65 歲；④術(shù)后生命體征基本平穩(wěn)，⑤GCS 評(píng)分9～14 分；⑥患者家屬了解本研究，簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①深度昏迷，或合并急性腦梗死，或既往罹患中風(fēng)；②合并腦外傷、顱內(nèi)腫瘤、凝血障礙、顱內(nèi)動(dòng)靜脈瘺等導(dǎo)致的腦出血；③合并腦干出血或出血部位≥2 個(gè)；④合并嚴(yán)重肝腎功能不全、心肺功能障礙；⑤術(shù)后病情危重或再出血；⑥合并嚴(yán)重消化道疾病（如腸粘連、腸梗阻、腸道腫瘤等）或近1 個(gè)月內(nèi)有活動(dòng)性消化道出血；⑦合并靜脈系統(tǒng)血栓、心瓣膜疾病等，需要進(jìn)行抗凝、抗血小板治療。

1.5 治療手段

1.5.1 對(duì)照組 行微創(chuàng)錐顱術(shù)［1，3］，CT 定位血腫，局麻下行穿刺，抽盡血腫，沖洗后注入尿激酶，持續(xù)引流，直到血腫完全清除。再采用常規(guī)治療，包括營(yíng)養(yǎng)腦神經(jīng)，給予依達(dá)拉奉注射液（揚(yáng)州制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20110007），每次30 mg，每天2次，在100 mL 生理鹽水中稀釋后靜脈滴注，30 min 內(nèi)滴完，連續(xù)10 d；脫水降顱壓，給予甘露醇注射液（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32026395）0.25～2 g／kg，配制為15%～25%，于30～60 min 內(nèi)靜脈滴注，每天1次，連續(xù)3～5 d；控制血壓、血糖、營(yíng)養(yǎng)支持、防治感染、維持水電解質(zhì)平衡等綜合處理措施，連續(xù)2 周。

1.5.2 觀察組 在對(duì)照組基礎(chǔ)上采用加味星蔞承氣湯，組方藥材生大黃10 g、芒硝10 g、全瓜蔞30 g、膽南星10 g、羌活6 g、石菖蒲15 g、郁金10 g、丹參20 g、三七粉3 g、白及10 g。由江蘇江陰天江藥業(yè)有限公司提供免煎顆粒，每天1 劑／d，口服或鼻飼胃管注入，療程2 周。

1.6 指標(biāo)檢測(cè) ①采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評(píng)分評(píng)價(jià)神經(jīng)功能損傷程度，總分0～42分，得分越高，神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重［12］；②采用Fugl-Meyer 功能量表（FMA）［12］評(píng)價(jià)肢體運(yùn)動(dòng)功能，包括上肢功能（0～66 分）、下肢功能（0～34 分），總分0～100分，得分越高，肢體活動(dòng)能力越好，治療前后各進(jìn)行1 次；③每天記錄格拉斯哥昏迷指數(shù)（GCS）［1］達(dá)到15 分所需的時(shí)間，即為意識(shí)清楚時(shí)間；④采用Barthel 指數(shù)［12］評(píng)價(jià)日?；顒?dòng)能力，總分0～100分，得分越高，日常生活活動(dòng)能力越好，治療前后各進(jìn)行1 次；⑤采用簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）［13］評(píng)價(jià)認(rèn)知功能，總分30分，評(píng)分越高，認(rèn)知功能越好，治療前后各進(jìn)行1 次；⑥采用痰熱腑實(shí)證評(píng)分［12］評(píng)價(jià)中醫(yī)證候，癥狀程度按無(wú)、輕、中、重分別計(jì)為0、1、2、3分，治療前后各進(jìn)行1 次；⑦采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測(cè)神經(jīng)因子［神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）、中樞神經(jīng)特異蛋白（S100β）］水平，相關(guān)試劑盒購(gòu)自上海瑞番生物科技有限公司，批號(hào)分別為B6051、T21318、A24605、B72203，治療前后各進(jìn)行1 次；⑧采用ELISA 法檢測(cè)炎癥因子［超敏C-反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、白介素-1β（IL-1β）、IL-6、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）］水平，相關(guān)試劑盒購(gòu)自南京建成生物公司試驗(yàn)盒，批號(hào)分別為2021027、2021516、20201108、20203804，治療前后各進(jìn)行1 次；⑨采用全自動(dòng)凝血分析儀檢測(cè)凝血功能指標(biāo)［血漿纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（D-D）］；⑩采用ELISA 法檢測(cè)腦水腫指標(biāo)［水通道蛋白-1（AQP-1）、AQP-4］，相關(guān)試劑盒購(gòu)自深圳晶美生物工程有限公司，批號(hào)分別為S212081、S213415。

1.7 療效評(píng)價(jià) 參照《中藥新藥治療中風(fēng)臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則》［12］，（1）基本痊愈，NIHSS 評(píng)分降低≥90%；（2）顯效，NIHSS 評(píng)分降低46%～89%；（3）進(jìn)步，NIHSS 評(píng)分降低18%～45%；（4）無(wú)變化，NIHSS 評(píng)分降低或升高＜18%；（5）惡化，NIHSS 評(píng)分升高≥18%或死亡。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 通過(guò)SPSS22.0 軟件進(jìn)行處理，等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 意識(shí)清楚時(shí)間 觀察組意識(shí)清楚時(shí)間為（4.96±0.42）d，短于對(duì)照組的（5.77±0.59）d（P＜0.05）。

2.2 臨床療效 觀察組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組（Z＝2.014，P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 2 組臨床療效比較（n＝46）Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups（n＝46）

2.3 NIHSS評(píng)分、FMA評(píng)分、Barthel指數(shù)、MMSE 評(píng)分、痰熱腑實(shí)證評(píng)分 治療后，2 組NIHSS 評(píng)分、痰熱腑實(shí)證評(píng)分降低（P＜0.05），F(xiàn)MA 評(píng)分、Barthel 指數(shù)、MMSE 評(píng)分升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 2 組NIHSS 評(píng)分、FMA 評(píng)分、Barthel 指數(shù)、MMSE 評(píng)分、痰熱腑實(shí)證評(píng)分比較（， n＝46）Tab.3 Comparison of NIHSS scores，F(xiàn)MA scores，Barthel indices，MMSE scores and Phlegm-Heat andBowel-Excess Syndrome scores between the two groups（， n＝46）

表3 2 組NIHSS 評(píng)分、FMA 評(píng)分、Barthel 指數(shù)、MMSE 評(píng)分、痰熱腑實(shí)證評(píng)分比較（， n＝46）Tab.3 Comparison of NIHSS scores，F(xiàn)MA scores，Barthel indices，MMSE scores and Phlegm-Heat andBowel-Excess Syndrome scores between the two groups（， n＝46）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05。

2.4 神經(jīng)因子水平 治療后，2 組NSE、GFAP、S100β 水平降低（P＜0.05），NGF 水平升高（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 2 組神經(jīng)因子水平比較（， n＝46）Tab.4 Comparison of neurological factor levels between the two groups（， n＝46）

表4 2 組神經(jīng)因子水平比較（， n＝46）Tab.4 Comparison of neurological factor levels between the two groups（， n＝46）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05。

2.5 炎癥因子水平 治療后，2 組IL-1β、IL-6、hs-CRP、TNF-α 水平降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 2 組炎癥因子水平比較（， n＝46）Tab.5 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups（， n＝46）

表5 2 組炎癥因子水平比較（， n＝46）Tab.5 Comparison of inflammatory factor levels between the two groups（， n＝46）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05。

2.6 凝血功能指標(biāo)、腦水腫指標(biāo) 治療后，2 組FIB、D-D、AQP-1、AQP-4 表達(dá)降低（P＜0.05），以觀察組更明顯（P＜0.05），見(jiàn)表6。

表6 2 組凝血功能指標(biāo)、腦水腫指標(biāo)比較（， n＝46）Tab.6 Comparison of coagulation function indices and brain edema indices between the two groups（， n＝46）

表6 2 組凝血功能指標(biāo)、腦水腫指標(biāo)比較（， n＝46）Tab.6 Comparison of coagulation function indices and brain edema indices between the two groups（， n＝46）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05；與對(duì)照組治療后比較，＃P＜0.05。

3 討論

腦室出血屬于中醫(yī)“中風(fēng)病”范疇，“風(fēng)”為發(fā)病的啟動(dòng)因素，急性期以“火證”最為明顯，“瘀證”貫穿于病情始終［6，11］，認(rèn)為水液不化，聚而成痰濁，痰瘀互結(jié)，化生濁毒，痰毒蒙塞清竅，腦髓受損；現(xiàn)代醫(yī)學(xué)也證實(shí)，“痰”與代謝密切相關(guān)，使血管破壞，血黏度增高，血液流變學(xué)異常，從而影響恢復(fù)情況［5］。雖然手術(shù)可有效清除腦室出血患者血腫，消除水腫，改善病理狀態(tài)，但不能完全清除周圍和相鄰及遠(yuǎn)隔區(qū)域缺血、水腫、炎癥反應(yīng)，而且還會(huì)觸發(fā)炎癥、化學(xué)毒性反應(yīng)，損傷腦脈，可能是術(shù)后神經(jīng)功能仍不能及時(shí)恢復(fù)的重要原因。

加味星蔞承氣湯中生大黃通腑蕩滌腸胃、瀉熱涼血化瘀，芒硝瀉熱通便、清火消腫，全瓜蔞清熱祛痰、理氣散結(jié)，膽南星清熱息風(fēng)、通絡(luò)化痰，羌活調(diào)整氣機(jī)升降，石菖蒲開(kāi)竅豁痰、醒神益智、化濕開(kāi)胃，郁金行氣活血，菖蒲芳香開(kāi)竅，丹參涼血活血、清心除煩，三七散瘀止血、消腫定痛，白及收斂止血，消腫，全方針對(duì)腦室出血微創(chuàng)錐顱術(shù)后患者瘀、痰、風(fēng)、火、毒等病理要素，共奏通腑瀉熱、活血化痰、醒神開(kāi)竅功效?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，星蔞承氣湯具有抗炎、降低血腦屏障通透性作用［9-10］，可下調(diào)Fas／Fasl、Caspase-3 表達(dá)，抑制腦缺血神經(jīng)細(xì)胞凋亡［15］；抗氧自由基損傷，對(duì)大鼠腦缺血再灌注有保護(hù)作用［16］；改善腦卒中大鼠血液流變學(xué)，促進(jìn)神經(jīng)功能與肌張力的改善［17］。本研究發(fā)現(xiàn)，加味星蔞承氣湯能改善痰熱腑實(shí)證腦室出血微創(chuàng)錐顱術(shù)后患者神經(jīng)功能，促進(jìn)意識(shí)清楚，改善認(rèn)知功能和運(yùn)動(dòng)功能，減輕中醫(yī)證候，提高日常生活活動(dòng)能力，臨床療效顯著。

NSE 可評(píng)價(jià)顱腦損傷嚴(yán)重程度，是反映腦損傷時(shí)的缺血、缺氧的特異性指標(biāo)，也是判斷腦室出血預(yù)后的敏感指標(biāo)，而S100β 反映神經(jīng)元細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞損傷情況，檢測(cè)兩者對(duì)腦室出血的診斷、病情動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、預(yù)后評(píng)估具有重要意義［18］。NGF能改善神經(jīng)組織血流灌注，促進(jìn)神經(jīng)元再生，可修復(fù)神經(jīng)損傷［19］。GFAP 是星形膠質(zhì)細(xì)胞受損的標(biāo)志物，其受損可反映血腦屏障的完整性［20］。炎性損傷是腦出血后引起神經(jīng)損傷的病理生理機(jī)制，其中TNF-α 是腦出血炎癥啟動(dòng)因子，hs-CRP 反映了急性炎性情況，IL-1β、IL-6 均是重要促炎介質(zhì)，它們均可使腦微血管與血腦屏障通透性增加，引起或加重腦水腫［21-22］。腦室出血后繼發(fā)凝血機(jī)制異常及纖溶亢進(jìn)，引起微循環(huán)障礙，其中FIB 是血液凝固因子之一，D-D 特異性反映纖維蛋白溶解功能，兩者水平升高反映了血液處于高凝狀態(tài)，纖溶亢進(jìn)，表明腦內(nèi)可能有出血點(diǎn)［23］。AQP 能選擇性地運(yùn)輸水分子，其中AQP-1、AQP-4 水平在腦組織中較高，是維持顱內(nèi)水平衡重要細(xì)胞因子，并且后者還參與了維持血腦屏障通透性完整性［24］。本研究發(fā)現(xiàn)，加味星蔞承氣湯能抑制上述促炎因子表達(dá)，還能改善血液高凝狀態(tài)和滲出，減輕腦內(nèi)的出血和水腫，并可調(diào)節(jié)神經(jīng)因子，減輕腦神經(jīng)損傷程度，促進(jìn)神經(jīng)功能的修復(fù)。

綜上，加味星蔞承氣湯聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)痰熱腑實(shí)證腦室出血微創(chuàng)錐顱術(shù)后患者能起到抗炎、調(diào)節(jié)神經(jīng)因子作用，可減輕血液高凝狀態(tài)和腦水腫，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，提高日常生活能力，臨床療效顯著。