POEMS綜合征相關(guān)血栓/栓塞臨床特征及危險(xiǎn)因素的Meta分析

安娜 楊祖怡 顧磊 田國燕

POEMS綜合征（P:polyneuropathy,O:organomegaly,E:endocrinopathy,M:M-protein,S:skin changes）是一種罕見的漿細(xì)胞異常引起的副腫瘤綜合征，主要臨床表現(xiàn)為多發(fā)性神經(jīng)病變、臟器腫大、內(nèi)分泌病變、單克隆免疫球蛋白增高、皮膚病變，其次為血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）水平升高、Castleman病、硬化性骨病變、視乳頭水腫、血小板增多和內(nèi)分泌疾病[1]。POEMS綜合征血栓/栓塞發(fā)生率為20%～30%，缺血性卒中發(fā)生率為8%～10%[2-5]。Dupont等[3]認(rèn)為：缺血性卒中與骨髓漿細(xì)胞增多及血小板增高有關(guān)。但也有研究發(fā)現(xiàn)：血栓形成與VEGF（高于1 000 ng/L）相關(guān)，暫未發(fā)現(xiàn)其他危險(xiǎn)因素[4]；血小板增多對(duì)缺血性卒中影響不大[4-5]。POEMS綜合征的治療主要是抑制或消除異常漿細(xì)胞，化療方案可參照骨髓瘤，主要為類固醇激素聯(lián)合沙利度胺和來那度胺等免疫調(diào)節(jié)劑，但有血栓/栓塞風(fēng)險(xiǎn)[7-8]。英國骨髓瘤XI化療試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合化療靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism,VTE）發(fā)生率為12%，因此該研究認(rèn)為伴有其他高危因素時(shí)可考慮低分子肝素或阿司匹林預(yù)防性治療[9]。由于對(duì)POEMS綜合征血栓/栓塞發(fā)生危險(xiǎn)因素的研究較少，報(bào)道的結(jié)果也不一致，因此本研究收集了當(dāng)前主流數(shù)據(jù)庫中POEMS綜合征案例，分析POEMS綜合征相關(guān)血栓/栓塞形成的危險(xiǎn)因素，為全面了解POEMS綜合征中血栓/栓塞發(fā)生情況、識(shí)別POEMS綜合征血栓/栓塞高危患者提供依據(jù)，也為臨床醫(yī)生選擇合理的預(yù)防方案降低血栓/栓塞風(fēng)險(xiǎn)提供參考。

1 資料和方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及檢索策略 檢索PubMed、Embase和Web of Science數(shù)據(jù)庫中POEMS綜合征血栓/栓塞事件的英文文獻(xiàn)。以PubMed數(shù)據(jù)庫為例，檢索“arterial thromboembolism”“venous thromboembolism”“thrombotic”“thromboembolism”“thrombosis”“pulmonary embolism”“stroke”和“POEMS syndrome”，以布爾邏輯運(yùn)算符“AND”和“OR”連接，檢索截止日期為2021年12月14日。納入標(biāo)準(zhǔn)：POEMS綜合征相關(guān)血栓/栓塞事件的論著、臨床研究；排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)文獻(xiàn)、非英文文獻(xiàn)、無關(guān)文獻(xiàn)、綜述類文獻(xiàn)、非原創(chuàng)文獻(xiàn)、病例報(bào)道類文獻(xiàn)。

1.2 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)價(jià) 由2位研究者獨(dú)立采用New castle-Ottawa Scale（NOS）文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)量表對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。0-4分為低質(zhì)量文獻(xiàn)，5-9分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。從符合的文獻(xiàn)中提取以下數(shù)據(jù)：文獻(xiàn)發(fā)表年代、樣本量、血栓/栓塞數(shù)、POEMS綜合征相關(guān)臨床特征。主要研究指標(biāo)：性別、肺動(dòng)脈高壓、肝臟腫大、脾臟腫大、淋巴結(jié)腫大、Castleman病、皮膚病變、神經(jīng)病變、骨髓漿細(xì)胞增多、硬化性骨?。淮我芯恐笜?biāo)：血小板水平、VEGF水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Revman5.3統(tǒng)計(jì)軟件分析。二分類變量采用OR和95%CI作為研究效應(yīng)指標(biāo)，連續(xù)性變量采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD）和95%CI作為研究效應(yīng)指標(biāo)；異質(zhì)性檢驗(yàn)采用I2檢驗(yàn)，當(dāng)I2＜50%或P＞0.1時(shí)，認(rèn)為無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，反之采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 按照檢索策略共收集相關(guān)文獻(xiàn)181篇，通過閱讀標(biāo)題、摘要及全文，刪除重復(fù)文獻(xiàn)87篇、非英文文獻(xiàn)11篇、無關(guān)文獻(xiàn)50篇、綜述2篇、非原創(chuàng)文獻(xiàn)1篇，最終納入5篇[3-5,10-11]。納入文獻(xiàn)均為回顧性研究，質(zhì)量評(píng)價(jià)均為高質(zhì)量文獻(xiàn)。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)特征

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 主要研究指標(biāo)的Meta分析結(jié)果 所有主要研究指標(biāo)均無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。其中性別、肺動(dòng)脈高壓、脾臟腫大、淋巴結(jié)腫大、Castleman病、皮膚病變、硬化性骨病、骨髓漿細(xì)胞增多等臨床特征在POEMS綜合征相關(guān)血栓/栓塞組與無血栓/栓塞組間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），提示這些指標(biāo)對(duì)POEMS綜合征發(fā)生相關(guān)血栓/栓塞事件無影響；肝臟腫大、神經(jīng)病變在兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05），提示這些指標(biāo)對(duì)POEMS綜合征相關(guān)血栓/栓塞發(fā)生有影響。見表2。

表2 POEMS綜合征相關(guān)血栓/栓塞與無血栓/栓塞事件的臨床特征的Meta分析

2.2.2 次要研究指標(biāo)的Meta分析結(jié)果 共2篇文章對(duì)兩組患者血小板水平進(jìn)行了分析，I2=78%，P=0.03，認(rèn)為該指標(biāo)有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；結(jié)果顯示血小板水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（SMD=0.35，95%CI：-0.47～1.16，P＞0.05），見圖1。有2篇文章對(duì)兩組患者VEGF水平進(jìn)行了分析，I2=0%，P=0.60，認(rèn)為該指標(biāo)無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型；結(jié)果顯示VEGF水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（SMD=-0.02，95%CI:-0.33～0.29，P＞0.05），見圖2。

圖1 血小板水平與POEMS綜合征相關(guān)血栓/栓塞關(guān)系的森林圖

圖2 VEGF水平與POEMS綜合征相關(guān)血栓/栓塞關(guān)系的森林圖

3 討論

POEMS綜合征相關(guān)血栓/栓塞發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為可能與漿細(xì)胞異常增生[12]、血小板增多及紅細(xì)胞升高[1，13]、VEGF 大量生成[14]、促炎性細(xì)胞因子大量增生[15]、凝血抗凝血系統(tǒng)失衡[16]有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)：即使采用抗血栓治療，仍有53.8%的POEMS綜合征患者發(fā)生腦梗死，可能與抗血栓及原發(fā)疾病治療不足有關(guān)[5,17]；抗?jié){細(xì)胞治療被認(rèn)為可減少復(fù)發(fā)，即POEMS綜合征疾病緩解比抗血栓治療更為重要[5,18-19]。在POEMS綜合征診斷前后，需結(jié)合其他危險(xiǎn)因素進(jìn)行血管評(píng)估，進(jìn)行預(yù)防性抗血栓治療聯(lián)合抗?jié){細(xì)胞治療。血栓/栓塞是POEMS綜合征的不良預(yù)后因素，POEMS綜合征5年缺血性卒中發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)為13.4%，3年生存率為71.0%[3,5]。本研究發(fā)現(xiàn)POEMS綜合征相關(guān)血栓/栓塞事件發(fā)生率較高，因此早期診斷、立即原發(fā)病治療、控制病情進(jìn)展是減少血栓/栓塞發(fā)生、提高生存率、預(yù)防復(fù)發(fā)的關(guān)鍵。

缺血性卒中的危險(xiǎn)因素，一般認(rèn)為與年齡、糖尿病、高血壓、吸煙或心律失常等有關(guān)，在卒中和非卒中亞組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。與非缺血性卒中相比，POEMS綜合征相關(guān)缺血性卒中患者年齡較大[5]，PLT升高，骨髓活檢顯示的漿細(xì)胞增殖證據(jù)與中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[3]。研究發(fā)現(xiàn)：血小板升高多發(fā)生在POEMS相關(guān)動(dòng)脈血栓/栓塞者[11]，POEMS綜合征相關(guān)血栓/栓塞的動(dòng)脈事件多于靜脈事件，且與血小板增多及紅細(xì)胞增多無相關(guān)性[4]。本研究分析顯示：POEMS綜合征相關(guān)血栓/栓塞發(fā)生率為14.8%，對(duì)伴有高危因素的POEMS綜合征患者可考慮預(yù)防性抗血小板治療。POEMS綜合征相關(guān)血栓/栓塞事件與性別、脾臟腫大、淋巴結(jié)腫大、肺動(dòng)脈高壓、Castleman病、骨髓漿細(xì)胞增多、硬化性骨病、血小板水平、VEGF水平無相關(guān)性，伴有神經(jīng)病變和肝臟腫大的POEMS綜合征患者血栓/栓塞發(fā)生率高。

綜上，POEMS綜合征為罕見病，關(guān)于血栓/栓塞患者生存情況的報(bào)道文獻(xiàn)較少，但其相關(guān)的血栓/栓塞事件發(fā)生率較高，應(yīng)早診斷、早治療。本文對(duì)收集到的POEMS綜合征相關(guān)血栓/栓塞事件研究分析發(fā)現(xiàn)：性別、肺動(dòng)脈高壓、脾臟腫大、淋巴結(jié)腫大、Castleman病、皮膚變化、血小板水平、VEGF水平對(duì)血栓/栓塞在POEMS綜合征的發(fā)生無影響，神經(jīng)病變和肝臟腫大可影響POEMS綜合征相關(guān)血栓/栓塞的發(fā)生。