肺癌遺傳易感性與趨化因子家族關(guān)系的研究進(jìn)展

楊聲灼，唐啟亞（通信作者）

（賀州市人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科二病區(qū) 廣西 賀州 542800）

近年來(lái)，我國(guó)肺癌發(fā)病率逐年上升，年增長(zhǎng)率高達(dá)27%。同時(shí)，該疾病具有較高的致死率，中晚期肺癌患者大都無(wú)法治愈。通過(guò)探索對(duì)肺癌遺傳易感性有意義的生物標(biāo)志，可以篩選出肺癌高危人群，以尋求高效的預(yù)防措施，降低肺癌發(fā)病率和致死率。肺癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中有多種因子參與，包括趨化因子、細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子等。其中，趨化因子是一種在基質(zhì)細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞中表達(dá)的具有趨化潛能的細(xì)胞因子，它們及其受體共同參與調(diào)節(jié)腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，同時(shí)影響腫瘤新生血管、腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲和凋亡等方面。本文就趨化因子與肺癌遺傳易感性之間的關(guān)系進(jìn)行綜述。

1.趨化因子及其受體概述

趨化因子是人體在防御和清除異物時(shí)，發(fā)揮使免疫細(xì)胞定向趨化功能的一類物質(zhì)。該因子是一種小分子家族蛋白，因其定向細(xì)胞趨化作用而得名，趨化因子由多細(xì)胞產(chǎn)生，通過(guò)與G 蛋白偶聯(lián)受體相互作用來(lái)發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。趨化因子根據(jù)N 端半胱氨酸殘基排序被分為4 個(gè)主要亞家族：CC、C、CXC、CX3C。趨化因子分子量很小，8 ～10 kDa，且所有趨化因子之間具有基因和氨基酸序列同源性，其構(gòu)成有20%～50%是相同的。趨化因子的作用主要是誘導(dǎo)細(xì)胞定向移動(dòng)，使被吸引細(xì)胞遷移至趨化因子源處，以白細(xì)胞沿濃度梯度運(yùn)動(dòng)為典型。部分趨化因子能夠監(jiān)控免疫細(xì)胞趨化，如將淋巴細(xì)胞誘導(dǎo)至淋巴結(jié)，且在淋巴結(jié)中與抗原提呈細(xì)胞相互作用，以監(jiān)視病原體入侵。此外，趨化因子還能刺激血管新生，應(yīng)對(duì)細(xì)菌和病毒感染等。趨化因子受體是在白細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)的G 蛋白偶聯(lián)受體，其構(gòu)成為約含350 個(gè)氨基酸的單一多肽鏈。到目前為止，一共發(fā)現(xiàn)了19 種不同受體，根據(jù)其結(jié)合的趨化因子亞家族，將其分為CCR、CR、CXCR、CX3CR。它們具有相似的結(jié)構(gòu)特征，如大小相似、具有酸性N 端和7 個(gè)螺旋跨膜結(jié)構(gòu)域等。這些受體C 端被G 蛋白激活后，能夠形成胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)通路，而N端決定了其配體結(jié)合的特異性。趨化因子受體與G 蛋白結(jié)合后，激活G 蛋白，進(jìn)一步激活磷脂酶C 激活。磷脂酶C 能夠促使第二信使分子肌醇三磷酸和二酰基甘油的產(chǎn)生，從而引起多種信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的發(fā)生，使趨化、脫顆粒以及整合素活性改變，建立細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路。

2.肺癌及其遺傳易感性

據(jù)世界衛(wèi)生組織2018 年統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，肺癌已發(fā)展為惡性腫瘤發(fā)病率和病死率最高的癌種，在我國(guó)，肺癌的發(fā)病率和病死率位居第1。根據(jù)組織學(xué)，肺癌可以分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，其中以非小細(xì)胞肺癌為主，占所有確診肺癌的85%左右。該惡性腫瘤目前的治療手段主要是通過(guò)放療、化療、手術(shù)切除、靶向治療和免疫治療等。隨著醫(yī)療水平的提升，肺癌治療愈發(fā)趨向精準(zhǔn)化，但是其療效仍然不夠理想，復(fù)發(fā)率也居高不下。因此，尋找一種能夠有效篩選肺癌高危人群的方法，對(duì)控制該疾病發(fā)病率和病死率具有重要意義。長(zhǎng)期以來(lái)，肺癌都被看作一種完全由外界環(huán)境影響而發(fā)生的惡性腫瘤疾病，吸煙是該疾病最主要的致病因素。然而，通過(guò)調(diào)查可知，吸煙人群中僅有少數(shù)人會(huì)患肺癌，并且在肺癌患者中，也有10%～15%并無(wú)吸煙史。由此可知，不同個(gè)體間對(duì)肺癌的易感性程度不同，這顯示出了肺癌的遺傳易感性。

3.趨化因子及其受體與肺癌發(fā)展的關(guān)系

惡性腫瘤發(fā)生過(guò)程復(fù)雜，有研究表明，肺癌的整個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程中均存在趨化因子的表達(dá)。趨化因子存在于腫瘤微環(huán)境中，其能夠使細(xì)胞定向移動(dòng)，并協(xié)同趨化因子受體以自分泌和旁分泌形式，直接和間接參與腫瘤生長(zhǎng)、發(fā)展、轉(zhuǎn)移過(guò)程。

3.1 趨化因子及其受體與肺癌新生血管和腫瘤細(xì)胞凋亡的關(guān)系

血管為細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖提供了能量和養(yǎng)分，在腫瘤的發(fā)展過(guò)程中，癌組織內(nèi)以及癌組織周邊血管發(fā)揮了關(guān)鍵性作用，為肺癌增殖和轉(zhuǎn)移提供了良好的環(huán)境。趨化因子對(duì)腫瘤血管的生成具有調(diào)節(jié)作用，它們可以通過(guò)表達(dá)的改變來(lái)形成異常的新生血管，其作用機(jī)制為：（1）使血管生長(zhǎng)因子的表達(dá)水平上升。（2）趨化因子結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞表面受體，誘導(dǎo)新生血管的形成。在CXC亞家族中，腫瘤細(xì)胞能夠上調(diào)CXCL12，促進(jìn)其與相應(yīng)受體CXCR4 相互作用，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞遷移，刺激血管生成。在肺癌中，CXCL8 與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）通過(guò)協(xié)同作用，能夠促進(jìn)血管生成，增加微血管密度。CXCL5 在肺癌中能夠通過(guò)信號(hào)通路將CREB 轉(zhuǎn)錄因子激活，從而調(diào)控血管生長(zhǎng)。

也有部分趨化因子對(duì)腫瘤血管的生成產(chǎn)生抑制作用，如在CXCL9 過(guò)表達(dá)模型中，腫瘤血管的生成明顯被抑制，也進(jìn)一步抑制了腫瘤的發(fā)展。細(xì)胞程序性死亡被稱為凋亡，其能使腫瘤細(xì)胞無(wú)限生長(zhǎng)狀態(tài)被打破。有研究表明，CXCL12/CXCR4 信號(hào)能夠刺激促腫瘤巨噬細(xì)胞極化來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞的凋亡，當(dāng)CXCR4 被阻斷，促腫瘤型巨噬細(xì)胞會(huì)向抑腫瘤型轉(zhuǎn)化，從而達(dá)到抑制腫瘤進(jìn)一步發(fā)展的作用。CCR7 上調(diào)能夠使A549 細(xì)胞凋亡被抑制，CCL25-CCR9 通過(guò)相互作用激活PI3K/Akt 通路，上調(diào)抗凋亡蛋白，下調(diào)凋亡蛋白，從而導(dǎo)致腫瘤發(fā)展。

3.2 趨化因子及其受體與肺癌的侵襲和轉(zhuǎn)移

近年來(lái)，隨著醫(yī)療水平提升和儀器的不斷精細(xì)化，肺癌診斷水平和治療效果都取得了很大進(jìn)步，但是由于肺癌癥狀在早期不明顯，而肺癌細(xì)胞又具有高度侵襲性，導(dǎo)致大部分患者確診時(shí)疾病已發(fā)展到晚期。有研究發(fā)現(xiàn)，RNAi 沉默CXCR6 基因表達(dá)對(duì)A549 細(xì)胞的侵襲能力有明顯抑制作用。CXCR6 和CXCR16 在肺腺癌患者血清中表達(dá)水平明顯高于在肺鱗癌，而肺腺癌細(xì)胞遷移和侵襲能力明顯強(qiáng)于肺鱗癌，提示CXCR6 和CXCR16 在肺癌中的表達(dá)對(duì)腫瘤遷移和侵襲性的決定性作用。外源性CXCL16能夠增強(qiáng)A549、H292 和95D 細(xì)胞的體外侵襲能力，下調(diào)CXCL16 及其受體能夠?qū)549、H292 和95D 細(xì)胞活性以及侵襲性產(chǎn)生明顯抑制作用。CCL18 可以通過(guò)與其受體Nir1 進(jìn)行結(jié)合和調(diào)節(jié)RAC1 的活性來(lái)調(diào)控肺癌細(xì)胞的遷移、侵襲。惡性腫瘤的轉(zhuǎn)移是一個(gè)多基因參與的復(fù)雜過(guò)程，具有高度有序的性質(zhì)。多種研究證明，中性粒細(xì)胞中存在的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化酶對(duì)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移有明顯促進(jìn)作用，而CXCL1 對(duì)細(xì)胞外陷和中性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)具有重要調(diào)節(jié)作用。CCL21 及其受體CCR7 相互作用能夠激活腫瘤細(xì)胞的上皮組織-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），并且通過(guò)與其發(fā)生反應(yīng)而影響肺癌的轉(zhuǎn)移。此外，多項(xiàng)研究證明CXCL12-CXCR4 軸也參與了肺癌的轉(zhuǎn)移，其作用機(jī)制為：（1）CXCR4 激活ERK 信號(hào)通路后，CXCL12 激活I(lǐng)kka/b 和NF-κB，從而使整合素也被激活，進(jìn)而使肺癌細(xì)胞遷移率增加。（2）CXCR4 能夠提升細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)水平，進(jìn)而發(fā)揮其對(duì)于肺癌細(xì)胞遷移的調(diào)控作用。

3.3 趨化因子及其受體對(duì)肺癌的診斷、預(yù)后和治療的意義

分子生物學(xué)、細(xì)胞形態(tài)學(xué)和細(xì)胞遺傳學(xué)、影像學(xué)以及血清標(biāo)志物對(duì)肺癌診斷具有重要意義，趨化因子及其受體的表達(dá)對(duì)肺癌的診斷也存在價(jià)值。（1）CXCL4 等趨化因子對(duì)肺癌的診斷比CEA、CA125 等血清標(biāo)志物具有更高價(jià)值。對(duì)于肺癌患者的預(yù)后，CXCR4 的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期和生存期存在相關(guān)性，由此可以推測(cè)，CXCR4 可能成為肺癌預(yù)后的一種新標(biāo)志物。（2）CXCR2的表達(dá)與肺癌的無(wú)復(fù)發(fā)生存期和總生存期具有密切聯(lián)系。針對(duì)肺癌治療，一種新型藥品——CXCR4 拮抗劑AMD3100被應(yīng)用于肺癌的化療預(yù)處理，該藥品可以預(yù)防細(xì)胞抗藥性。（3）CCR2 拮抗劑被看作肺癌治療的潛在藥物。然而，在這些藥物為肺癌治療發(fā)揮作用的同時(shí)，它們對(duì)人體也會(huì)產(chǎn)生一定程度的毒副作用。因此需要對(duì)此進(jìn)行更加深入的探索。

4.總結(jié)與展望

趨化因子家族比較龐大，各因子之間關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜，其與肺癌發(fā)病和發(fā)展之間的關(guān)系也不盡相同。但是，從過(guò)往研究中可以了解到，趨化因子與受體通過(guò)形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，直接或間接參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，其通過(guò)募集免疫細(xì)胞，形成抑制免疫反應(yīng)或促進(jìn)免疫反應(yīng)的腫瘤微環(huán)境，進(jìn)而影響腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移等過(guò)程。由于趨化因子種類較為繁雜，目前研究尚未將所有趨化因子與肺癌遺傳易感性之間的關(guān)系明確闡釋，趨化因子家族與肺癌遺傳易感性之間的關(guān)系還需進(jìn)一步探討研究，為肺癌的預(yù)防、診斷、預(yù)后和治療提供新的思路。