白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌的臨床效果及對腫瘤標(biāo)志物水平的影響

王 娟 曹劍鋒 何云華 單桂芹 葛方紅

1.江蘇省南通市通州區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇南通 226300；2.南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科，江蘇南通 226361

頭頸部鱗癌是一組異源性疾病，鑒于其解剖部位特殊性，類型復(fù)雜而多樣，不僅會破壞患者面部外貌，還會影響患者生理功能及語言功能，有研究指出，50%新診斷的頭頸部鱗癌患者無法被治愈，會發(fā)生不同程度的局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。部分復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者確診時即為臨床中晚期，總體治療效果欠佳，生存率較低?；熤委煼桨甘菑?fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者最主要的治療手段，PF（氟尿嘧啶+順鉑）方案為該類患者經(jīng)典化療方案，在此方案基礎(chǔ)上加入紫杉類藥物組成的TPF 方案可提高抗腫瘤效應(yīng)；然而TPF 方案會引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，在實際應(yīng)用中往往需要調(diào)整或限制紫杉醇用藥劑量，以便減輕毒副作用，但紫杉醇劑量調(diào)整會影響抗腫瘤效果，故如何選擇更加有效、安全的化療方案對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者治療極為關(guān)鍵。白蛋白結(jié)合型紫杉醇作為新型的紫杉醇類藥物，相較于溶劑型紫杉醇，其最大藥物濃度可高達(dá)6.5 倍，且不良反應(yīng)低，用藥安全性高。近年來，白蛋白結(jié)合型紫杉醇在提高鱗狀細(xì)胞癌療效及減輕不良反應(yīng)方面取得了顯著成果，但目前臨床關(guān)于白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者療效、腫瘤標(biāo)志物水平的影響尚存在爭議。因此，本研究對此展開初步探討，旨在為臨床提供可靠的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年6月至2020年12月南通市通州區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科及南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放療科收治的60 例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者作為研究對象，采用拋硬幣法將其隨機分為對照組與觀察組，每組各30 例。觀察組中，男15 例，女15 例；年齡18～68歲，平均（43.94±3.26）歲；疾病類型：舌鱗狀細(xì)胞癌3 例，鼻咽鱗狀細(xì)胞癌9 例，喉癌4 例，外耳道鱗狀細(xì)胞癌1 例，口咽鱗狀細(xì)胞癌12 例，頰黏膜鱗狀細(xì)胞癌1 例；腫瘤分期：Ⅲ期12 例，Ⅳ期18 例。對照組中，男16 例，女14 例；年齡20～66 歲，平均（46.18±3.06）歲；疾病類型：舌鱗狀細(xì)胞癌4 例，鼻咽鱗狀細(xì)胞癌10例，喉癌3 例，外耳道鱗狀細(xì)胞癌1 例，口咽鱗狀細(xì)胞癌10 例，頰黏膜鱗狀細(xì)胞癌2 例；腫瘤分期：Ⅲ期10例，Ⅳ期20 例。兩組患者的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者符合頭頸部鱗癌診斷標(biāo)準(zhǔn)；②美國東部腫瘤協(xié)作組活動狀態(tài)評分（Eastern United States Oncology Group activity status score，ECOGPS）0～2 分者；③患者年齡≥18 周歲；④具有可測量的實體病灶；⑤預(yù)計生存時間≥3 個月；⑥簽署知情同意書，可配合隨訪者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有自身免疫性疾病者；②哺乳期或妊娠期女性患者；③近3 個月內(nèi)接受過紫杉類化療者；④合并其他惡性腫瘤疾病者；⑤藥物過敏者。

1.2 方法

對照組患者采用紫杉醇聯(lián)合鉑類化療，第1天，靜脈注射175 mg/m紫杉醇（揚子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20053001，生產(chǎn)批號：2015-05-29）；第1～3 天靜脈注射25 mg/m順鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H37021358，生產(chǎn)批號：2015-06-23）。觀察組患者采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類化療，第1、8 天，靜脈注射125 mg/m白蛋白結(jié)合型紫杉醇（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20183378，生產(chǎn)批號：2019-04-11）；第1～3 天靜脈注射25 mg/m順鉑。每治療3 周為1 個療程，兩組患者共治療4 個療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

比較兩組患者的近期療效、治療前后的血清腫瘤標(biāo)志物[血清鱗狀細(xì)胞癌相關(guān)抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）]水平及不良反應(yīng)發(fā)生率。①近期療效。完全緩解（complete response，CR）：可測腫瘤病灶完全消失，持續(xù)≥1 個月；部分緩解（partial remission，PR）：可測腫瘤病灶直徑總和縮小≥30%，且無新發(fā)病灶，持續(xù)≥1 個月；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：可測腫瘤病灶直徑總和縮?。?0%或增加＜20%，且無新發(fā)病灶；疾病進(jìn)展（disease progression，PD）：可測腫瘤病灶直徑總和增大≥20%或有新發(fā)病灶。疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。②實驗室指標(biāo)。采用Gallery Plus 全自動生物芯片分析儀及配套試劑（賽默飛），以化學(xué)發(fā)光免疫法檢測血清SCC、CEA 水平。以雙抗體夾心法檢測VEGF 水平。③不良反應(yīng)。采用美國癌癥研究所（National Institutes of Health，NCI）常見毒性分級標(biāo)準(zhǔn)評價患者治療期間骨髓抑制、外周神經(jīng)毒性、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者近期療效的比較

兩組患者的近期療效比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。觀察組患者的DCR 為80.00%，高于對照組的53.33%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者近期療效的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者的SCC、CEA、VEGF 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的SCC、CEA、VEGF 水平均低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）；治療后，觀察組患者的SCC、CEA、VEGF 水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）（表2）。

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

2.3 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較

觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為50.00%，低于對照組的76.67%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。兩組患者NCI 常見毒性分級均為1～2 級。

表3 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌是常見的惡性腫瘤，有較高的發(fā)病率及死亡率，化療是患者首選的治療方案，其中紫杉醇聯(lián)合鉑類最為常見，具有一定抗腫瘤效果，但常規(guī)溶劑型紫杉醇需配合助溶劑，會對藥物安全性和有效性產(chǎn)生影響，治療效果欠佳。近年來，隨著臨床對白蛋白結(jié)合型紫杉醇的不斷深入研究，白蛋白結(jié)合型紫杉醇在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌等惡性腫瘤疾病治療中取得了顯著成果，而將白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者治療中的療效也值得肯定，可減輕不良反應(yīng)，降低腫瘤標(biāo)志物水平，延長生存周期。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的DCR 為80.00%，高于對照組的53.33%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類化療方案可提高復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者近期治療效果，與既往報道相似。目前臨床對復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌治療多以鉑類為基礎(chǔ)的化療為主，有一定治療效果，常規(guī)所用溶劑型紫杉醇聯(lián)合鉑類或其他化療藥物可使復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者生存獲益，但溶劑型紫杉醇溶解度較差，在輸注過程中需添加聚氧乙烯蓖麻油等助溶劑，而助溶劑會增加毒性反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險，會給患者帶來嚴(yán)重不良反應(yīng)，故臨床多限制紫杉醇使用劑量，降低紫杉醇量效關(guān)系，導(dǎo)致治療中斷或影響后續(xù)治療。白蛋白結(jié)合型紫杉醇是紫杉醇特殊靶向制劑，通過白蛋白納米粒載藥技術(shù)能提高腫瘤組織中紫杉醇濃度及攝取率，患者用藥前無需預(yù)處理，可提高近期治療效果。

本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組患者的SCC、CEA、VEGF 水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001），提示白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類可降低復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者血清腫瘤標(biāo)志物水平，與既往報道相似。SCC、CEA 為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者病情診斷、觀察及預(yù)后判斷常見的廣譜腫瘤標(biāo)志物，可直觀反映復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者治療效果，其中CEA 為非特異性腫瘤標(biāo)志物，當(dāng)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者腫瘤細(xì)胞基因調(diào)控受損時，會上調(diào)血清CEA 含量。SCC 為鱗癌組織磷糖蛋白特異性腫瘤標(biāo)志物，其血清濃度會隨復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者病情加重而升高。VEGF 可誘導(dǎo)血管因子再生，與血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合會增加血管通透性，能促使炎癥因子滲出而加速腫瘤細(xì)胞因子增殖轉(zhuǎn)移，故抑制VEGF 表達(dá)可減少腫瘤細(xì)胞分化增殖。白蛋白紫杉醇以人血白蛋白作為藥物載體與穩(wěn)定劑，可通過納米技術(shù)平臺經(jīng)gp60 受體介導(dǎo)使紫杉醇直接分布于腫瘤細(xì)胞內(nèi)部，提高腫瘤組織中紫杉醇藥物濃度，在血漿清除率和分布體積上明顯優(yōu)于傳統(tǒng)溶劑型紫杉醇，可抑制腫瘤新生血管生成，阻斷營養(yǎng)供給并加速腫瘤細(xì)胞凋亡，有效降低SCC、CEA、VEGF 等腫瘤標(biāo)志物水平，增加了抗腫瘤活性。

本研究結(jié)果還顯示，觀察組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率為50.00%，低于對照組的76.67%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），提示復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者采用白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)合鉑類化療方案治療安全性高，不良反應(yīng)發(fā)生率低，與既往報道相符。紫杉醇聯(lián)合鉑類化療雖可控制患者病情，但化療所引起的不良反應(yīng)也較為明顯，最終影響后續(xù)治療，而白蛋白紫杉醇聯(lián)合鉑類化療方案可有效降低患者的毒副作用，減輕對患者健康臟器造成的損傷。究其原因，溶劑型紫杉醇高度不溶于水，需以無水乙醇或聚氧乙烯蓖麻油等作為助溶劑，而這些助溶劑本身具有一定的生物學(xué)效應(yīng)，會引起嚴(yán)重的神經(jīng)毒性、過敏反應(yīng)等；而白蛋白結(jié)合型紫杉醇不含聚氧乙烯蓖麻油，可去除溶劑有關(guān)的不良反應(yīng)，提高紫杉醇吸收及利用率，降低溶劑型誘導(dǎo)毒性及對正常細(xì)胞所產(chǎn)生的細(xì)胞毒性，可在提高有效性的同時兼顧使用安全性。

綜上所述，白蛋白結(jié)合型紫杉醇用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗癌患者治療中可提高近期療效，降低腫瘤標(biāo)志物水平，減輕毒副作用，從而延長生存周期，為臨床提供了一定的理論依據(jù)，但本研究所選樣本量較少，故存在局限性，可能引起結(jié)果偏差，在今后可適當(dāng)擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步深入研究證實，為此領(lǐng)域增加客觀理論支持。