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    巨噬細(xì)胞在肝癌發(fā)生、發(fā)展中的作用機制及其靶向治療研究進(jìn)展

    2022-07-21 07:12:56黃鑫昱蘇盛元王開琛王甘露
    肝臟 2022年6期
    關(guān)鍵詞:肝癌小鼠

    黃鑫昱 蘇盛元 王開琛 王甘露

    肝癌(Hepatocellular carcinoma, HCC)占全球原發(fā)性癌癥的80%以上[1],5年總體生存率僅為10%。諸多研究表明,炎癥,特別是慢性炎癥,如慢性乙型肝炎,是影響肝癌發(fā)生、發(fā)展最重要的因素[2],而巨噬細(xì)胞大量積聚是慢性炎癥的重要特征。巨噬細(xì)胞在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮了“雙刃劍”。一方面,巨噬細(xì)胞通過固有免疫殺死并清除病變細(xì)胞;另一方面,巨噬細(xì)胞的極強可塑性(plasticity),使其在腫瘤微環(huán)境下,可迅速轉(zhuǎn)化為腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM),從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長、侵襲,新生血管生成以及具有免疫調(diào)節(jié)功能。此外,巨噬細(xì)胞與肝癌耐藥性密切相關(guān)[3]。因此,通過靶向清除或轉(zhuǎn)化巨噬細(xì)胞及中和其代謝產(chǎn)物成為肝癌研究熱點。

    一、肝巨噬細(xì)胞的來源和異質(zhì)性

    動物和臨床研究表明,肝臟巨噬細(xì)胞呈現(xiàn)顯著的異質(zhì)性。根據(jù)來源不同,分為組織固有(tissue-resident)的巨噬細(xì)胞和單核來源(monocyte-derived)的巨噬細(xì)胞。肝臟組織固有的巨噬細(xì)胞,即庫普弗細(xì)胞,主要由卵黃囊的紅系髓樣祖細(xì)胞發(fā)育而來,它們在胚胎時就進(jìn)入肝臟,能自我更新,對肝臟穩(wěn)態(tài)和免疫耐受具有重要作用[4]。在正常生理條件下,單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞數(shù)量較少,約占5%~30%[5],當(dāng)肝組織損傷時,會招募大量單核細(xì)胞進(jìn)入組織。根據(jù)表型和功能差異,巨噬細(xì)胞可分為經(jīng)典活化型巨噬細(xì)胞(M1)和替代活化型巨噬細(xì)胞(M2)。M1型巨噬細(xì)胞釋放的趨化因子、細(xì)胞因子以及蛋白水解酶,能誘發(fā)各類白細(xì)胞浸潤和活化,并具有強大的抗原遞呈能力,因此,參與對病原體及病變細(xì)胞的免疫應(yīng)答,發(fā)揮免疫監(jiān)視功能;M2型巨噬細(xì)胞,主要由IL-4和IL-13誘導(dǎo)活化,其抗原遞呈能力較弱,分泌抑制性細(xì)胞因子,如IL-10、TGF-β,在免疫調(diào)控和組織修復(fù)過程中發(fā)揮重要作用[6]。

    二、巨噬細(xì)胞在肝癌發(fā)生、發(fā)展中的作用機制

    諸多研究證明,腫瘤組織中浸潤的巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophage, TAM)在腫瘤免疫逃逸、腫瘤細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化、腫瘤血管生成等過程中發(fā)揮了重要作用[7]。一方面,在腫瘤發(fā)生初期,巨噬細(xì)胞作為固有免疫系統(tǒng)的重要成員,可直接識別和清除腫瘤細(xì)胞,并招募和活化T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的免疫響應(yīng);另一方面,巨噬細(xì)胞作為腫瘤組織中最為豐富的免疫細(xì)胞,在局部組織產(chǎn)生大量活性氧和活性氮,導(dǎo)致DNA損傷及基因組不穩(wěn)定[6];同時,損傷的組織細(xì)胞刺激巨噬細(xì)胞不斷產(chǎn)生各類生長因子,使細(xì)胞增殖異?;钴S。因此,不同階段TAM對腫瘤發(fā)生、發(fā)展的影響截然不同,與之相應(yīng)的,TAM功能表型也由早期的M1型逐步極化為M2型。此外,腫瘤細(xì)胞分泌多種趨化因子,如CCL2和M-CSF[8-9],招募單核細(xì)胞進(jìn)入組織并分化為巨噬細(xì)胞,進(jìn)一步強化巨噬細(xì)胞對腫瘤發(fā)展的作用。

    多個臨床研究也證實,肝癌組織中巨噬細(xì)胞的密度與腫瘤大小、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移情況、TNM分級以及不良預(yù)后(如生存期、耐藥性)密切相關(guān)[10]。我們將重點闡述TAM影響肝癌發(fā)生、發(fā)展作用機制,以及靶向清除或轉(zhuǎn)化巨噬細(xì)胞及中和其代謝產(chǎn)物相關(guān)治療方案的研究進(jìn)展。

    (一)構(gòu)建免疫耐受的腫瘤微環(huán)境

    與M2型巨噬細(xì)胞類似,TAM抗原遞呈能力差,而且其釋放的精氨酸酶1、IL-10和TGF-β 能抑制T細(xì)胞的抗腫瘤活性。Kuang等[11]發(fā)現(xiàn),在肝癌組織中,單核細(xì)胞來源的TAM通過TNF-α和IL-10以自分泌的方式上調(diào)PD-L1的表達(dá),從而抑制T細(xì)胞的增殖和對腫瘤細(xì)胞的殺傷。利用PD-L1抗體阻斷PD-L1后,可解除TAM對T細(xì)胞腫瘤的免疫抑制,并抑制肝癌細(xì)胞的生長[12]。近年來Wu等[13]也報道了類似結(jié)果。他們發(fā)現(xiàn),TREM-1+TAMs富集在肝癌的缺氧區(qū)域,并且與不良預(yù)后相關(guān)。TREM-1+TAMs通過上調(diào)PD-L1表達(dá),抑制CD8+T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷。TIM-3是一種T細(xì)胞表面抑制分子,結(jié)合配體后,能夠引起T細(xì)胞的衰竭。Li等[14]發(fā)現(xiàn),在HBV相關(guān)HCC患者肝癌組織內(nèi)的TAM高表達(dá)TIM-3的配體分子galectin-9。免疫熒光實驗顯示,在肝癌組織中,TIM-3+T細(xì)胞與galectin-9+TAM相鄰分布。阻斷galectin-9與TIM-3相互作用,能逆轉(zhuǎn)腫瘤侵潤的T細(xì)胞耗竭并恢復(fù)它們增殖和分泌細(xì)胞因子的功能。

    此外,多個臨床研究發(fā)現(xiàn),HCC患者肝癌組織中的Tregs數(shù)量顯著多于癌旁和正常組織[15],多變量分析表明,Tregs密度是HCC不良預(yù)后的獨立預(yù)測因素[16]。Zhou等[17]發(fā)現(xiàn),肝癌腫瘤組織內(nèi)Tregs數(shù)量與TAM密切相關(guān)。動物實驗表明,清除肝臟組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞能顯著降低腫瘤內(nèi)Tregs數(shù)量;進(jìn)一步的體外實驗顯示,肝癌細(xì)胞培養(yǎng)上清液處理巨噬細(xì)胞刺激CD4+T細(xì)胞分化為Tregs。Wu等[13]發(fā)現(xiàn),TREM-1+TAMs能通過上調(diào)CCL20表達(dá)水平,招募CCR6+Tregs在肝癌組織的聚集。

    綜上,TAM通過直接分泌或細(xì)胞表面的免疫抑制因子以及招募免疫抑制性細(xì)胞Tregs,為肝癌發(fā)生、發(fā)展提供免疫耐受的微環(huán)境。

    (二)促進(jìn)肝癌的血管生成

    巨噬細(xì)胞是調(diào)節(jié)腫瘤血管生成的關(guān)鍵參與者,能分泌大量促血管生成因子和調(diào)節(jié)血管生成的酶類刺激腫瘤血管的新生[18]。Bartneck等[19]發(fā)現(xiàn),CCR2+ TAM聚集在肝癌腫瘤新生血管的周圍。動物實驗表明,抑制巨噬細(xì)胞在肝癌組織的募集能夠顯著降低瘤內(nèi)的血管密度并抑制腫瘤生長。Zang等[20]發(fā)現(xiàn),HBV相關(guān)HCC患者外周血中IL-23的濃度顯著高于正常人。進(jìn)一步研究表明,HBV抗原能夠刺激肝臟內(nèi)巨噬細(xì)胞分泌IL-23,同時,IL-23以自分泌方式通過JAK-STAT3信號通路上調(diào)VEGF-A等多個促血管生成因子的表達(dá),促進(jìn)腫瘤血管的生成,而阻斷IL-23作用,能抑制HBV轉(zhuǎn)基因小鼠肝癌的發(fā)展。

    (三)促進(jìn)肝癌細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化

    肝臟損傷能刺激巨噬細(xì)胞NADPH氧化酶(NOX)的表達(dá)和活化,產(chǎn)生大量活性氧,誘導(dǎo)基因突變,同時,巨噬細(xì)胞會分泌多種因子促進(jìn)存活的肝細(xì)胞進(jìn)行代償性增殖,使得突變不斷累積。Liang等[21]利用DEN誘導(dǎo)小鼠原發(fā)性肝癌研究發(fā)現(xiàn),條件性敲除巨噬細(xì)胞NOX4基因后,Nox1ΔMac小鼠肝癌腫瘤數(shù)量和大小顯著低于野生型。機制研究表明,NOX4是巨噬細(xì)胞調(diào)控肝細(xì)胞壞死誘導(dǎo)的炎癥響應(yīng)和肝細(xì)胞補償性增殖的關(guān)鍵基因;臨床實驗也顯示,HCC患者腫瘤組織內(nèi)NOX4在TAM表達(dá)水平顯著高于癌旁組織。

    研究發(fā)現(xiàn),肝癌組織內(nèi)的TAMs分泌的IL-6、IL-8[22]、TGF-β、EGF、 MMP-2和 MMP-9等能促進(jìn)肝癌細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT),并提高其侵襲轉(zhuǎn)移能力[23]。HCC患者外周血IL-6濃度顯著高于正常人,而且與HCC性別差異、慢性肝炎的癌變以及HCC的不良預(yù)后密切相關(guān)[24]。Jiang等[25]發(fā)現(xiàn),TMAs分泌的IL-6在缺氧條件下能夠促進(jìn)肝癌細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)以及肝癌細(xì)胞在裸鼠體內(nèi)的轉(zhuǎn)移。

    綜上,TAMs能通過氧化應(yīng)激誘導(dǎo)基因突變、分泌細(xì)胞因子或酶等促進(jìn)肝癌細(xì)胞EMT和侵襲轉(zhuǎn)移,從而提高肝癌細(xì)胞的惡性程度。

    (四) 提高肝癌細(xì)胞對化療藥物耐受性

    巨噬細(xì)胞在靶向藥物耐藥中的重要性也受到越來越多的重視。Zhang等[26]發(fā)現(xiàn),清除肝癌組織中巨噬細(xì)胞后能顯著增強索拉非尼的治療效果,使得原位腫瘤縮小及肺內(nèi)轉(zhuǎn)移減少。近來,Dong等[27]發(fā)現(xiàn), M2型巨噬細(xì)胞通過大量分泌HGF拮抗索拉非尼對ERK1/2/MAPK信號通路的抑制效果,從而促進(jìn)肝癌細(xì)胞生長。Fu等[28]發(fā)現(xiàn),HCC患者腫瘤組織內(nèi)TAMs密度與奧沙利鉑治療耐藥程度呈正相關(guān)。細(xì)胞實驗表明,TAMs能激活肝癌腫瘤細(xì)胞的自噬作用,提高對奧沙利鉑耐受性。

    綜上,肝癌腫瘤組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞分泌的產(chǎn)物通過活化靶向藥物作用的信號通路或激活腫瘤細(xì)胞自噬作用,從而抑制靶向藥物對腫瘤細(xì)胞的殺傷或抑制。

    三、靶向TAM的肝癌治療方案

    目前,靶向TAMs的治療方案包括抑制單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞招募、清除腫瘤組織已有TAMs、誘導(dǎo)TAMs功能表型轉(zhuǎn)化和中和TAMs分泌的促腫瘤因子(表1)。

    表1 靶向TAM的肝癌治療方案

    (一)抑制單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞招募

    CCL2/CCR2是調(diào)控實體腫瘤單核細(xì)胞來源巨噬細(xì)胞招募的關(guān)鍵通路[29]。研究發(fā)現(xiàn),CCL2在HCC腫瘤組織中呈現(xiàn)高表達(dá)并與HCC不良預(yù)后有關(guān),阻斷CCL2/CCR2信號通路可以阻斷肝癌單核細(xì)胞的募集和TAM的M2極化。Wang課題組將CCR2拮抗劑注射到原位肝癌模型小鼠腹腔后發(fā)現(xiàn),肝癌瘤內(nèi)TAMs數(shù)量顯著減少,而CD8+T細(xì)胞大幅增多,顯著抑制了腫瘤的生長[30-31]。Teng等[32]發(fā)現(xiàn),CCL2單抗能抑制CD11bhighGr1+單核細(xì)胞在肝臟內(nèi)的積累以及腫瘤細(xì)胞在肝癌模型小鼠體內(nèi)的生長。

    (二)清除肝癌組織中的TAMs

    肝癌組織中巨噬細(xì)胞的密度與腫瘤大小、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移情況、TNM分級以及不良預(yù)后(如生存期、耐藥性)密切相關(guān)。Zhang 等[26]發(fā)現(xiàn),通過唑來膦酸或脂質(zhì)體(負(fù)載氯磷酸鹽)清除小鼠肝癌組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞,能顯著增強索拉非尼的治療效果,使得原位腫瘤縮小及肺內(nèi)轉(zhuǎn)移減少。Zhou等[33]發(fā)現(xiàn),與肝動脈化療栓塞術(shù)相比,聯(lián)合靶向清除巨噬細(xì)胞的治療方案能持續(xù)抑制肝癌腫瘤的生長和腫瘤血管的新生。

    (三)誘導(dǎo)TAM功能表型的轉(zhuǎn)化

    隨著腫瘤發(fā)生、發(fā)展,TAM從早期抗癌的M1型巨噬細(xì)胞不斷轉(zhuǎn)化為促癌的M2型巨噬細(xì)胞。Sprinzl等[34]發(fā)現(xiàn),化療藥物索拉非尼能改變巨噬細(xì)胞的功能表型,抑制生長因子IGF-1的分泌,控制M2型巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)的肝癌細(xì)胞生長。Tan等[35]發(fā)現(xiàn),天然黃酮化合物黃芩苷能特異性地誘導(dǎo)小鼠肝癌組織內(nèi)MR+M2型巨噬細(xì)胞極化為iNOS+M1型,從而抑制小鼠肝癌的生長。

    四、小結(jié)

    TAMs是HCC腫瘤組織數(shù)量最多的免疫細(xì)胞,通過釋放大量活性氧、活性氮、細(xì)胞因子、生長因子和基質(zhì)蛋白酶等,為腫瘤細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化、免疫逃逸以及侵襲轉(zhuǎn)移提供了有利條件,因此,其數(shù)量和功能表型常與HCC臨床表現(xiàn)密切相關(guān),TAMs也成為HCC免疫治療的重要靶標(biāo)。目前,靶向巨噬細(xì)胞治療肝癌的研究方向主要包括抑制單核細(xì)胞的募集、清除已有的TAMs、誘導(dǎo)TAMs再分化等。期望通過這些方法控制TAMs在肝癌組織的數(shù)量或恢復(fù)其腫瘤免疫監(jiān)視的功能作用,從而抑制肝癌的生長、侵襲轉(zhuǎn)移以及血管新生。

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