機械取栓聯(lián)合靜脈溶栓治療急性腦梗死的療效觀察

陳瑞鵬，麥華德，陳 蓉，趙文杰，陳 浩，陳麗君，趙寶珠

1 海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，海南 ?？?570102

2 海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科，海南 ?？?570102

腦卒中是腦血管病的主要類型，其中，以急性腦梗死（又稱急性缺血性腦卒中）為主，約占全部腦卒中的80%[1]。在全球范圍內(nèi)，腦卒中是致死的第二大原因和成年人致殘的主要原因[2-3]。隨著經(jīng)濟水平的提高及社會節(jié)奏的加快，腦血管病逐漸成為影響中國人群健康的主要原因之一。一項針對中國人群的大型流行病學(xué)調(diào)查研究結(jié)果顯示，中國40歲以上人群腦卒中患病率為2.06%，并且呈現(xiàn)逐漸遞增的趨勢[4]。有研究顯示，2007—2017年，中國腦卒中的總體發(fā)病率趨于平穩(wěn)，但缺血性腦卒中的發(fā)病率呈現(xiàn)顯著的上升趨勢，由2007年的119/10萬持續(xù)上升至2017年的156/10萬，年均增長2.74%，而出血性腦卒中的發(fā)病率呈現(xiàn)顯著的下降趨勢[5]。因此，急性腦梗死的預(yù)防與治療是臨床醫(yī)師關(guān)注的重點。目前，急性腦梗死的治療方式主要是機械取栓和溶栓治療，后者包括靜脈溶栓和動脈內(nèi)靶向溶栓[6-7]。研究已經(jīng)證明，在時間窗內(nèi)進(jìn)行及時的溶栓治療或取栓治療，二者均能獲得顯著的效果，可明顯減輕對患者腦神經(jīng)功能的損傷，改善患者的肢體功能和生活質(zhì)量[8-9]。然而，在取栓或溶栓治療的過程中，由于前向血流的沖擊，部分微小血栓隨著血流向前移行[10]。本研究對機械取栓聯(lián)合靜脈溶栓與單純機械取栓或靜脈溶栓治療急性腦梗死的臨床療效進(jìn)行探討，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2017年3月至2021年3月海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院收治的急性腦梗死患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18歲；（2）首次明確診斷為急性腦梗死；（3）就診時間＜4.5 h；（4）接受單純機械取栓術(shù)或靜脈溶栓治療或機械取栓術(shù)聯(lián)合靜脈溶栓治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并惡性腫瘤、風(fēng)濕性疾病活動期；（2）器官功能衰竭致生存期＜3個月；（3）有活動性出血或嚴(yán)重出血傾向；（4）合并血液?。唬?）妊娠期、哺乳期女性；（6）病歷資料不完整。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入384例急性腦梗死患者。按照治療方案的不同將患者分為聯(lián)合組（n＝107，采取機械取栓聯(lián)合靜脈溶栓治療）、機械取栓組（n＝149，采取單純機械取栓治療）和靜脈溶栓組（n＝128，采取單純靜脈溶栓治療）。3組患者的年齡、性別、吸煙情況等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 3組患者的臨床特征

1.2 治療方法

機械取栓組患者采取單純機械取栓治療：通過血管造影檢查明確閉塞部位，常規(guī)麻醉并穿刺股動脈后置入6 F鞘管，循導(dǎo)絲閉塞處送入導(dǎo)引導(dǎo)管，然后經(jīng)導(dǎo)引導(dǎo)管置入并展開支架，進(jìn)行取栓操作。復(fù)查血管造影，觀察取栓后的血流，滿意后拔除動脈鞘，根據(jù)具體情況可重復(fù)取栓。靜脈溶栓組患者采取單純靜脈溶栓治療：給予注射用阿替普酶0.9 mg/kg進(jìn)行溶栓治療，10%的藥物于1 min內(nèi)靜脈推注完畢，90%的藥物通過250 ml的0.9%氯化鈉注射液稀釋后，于1 h內(nèi)靜脈滴注完成。聯(lián)合組患者采取機械取栓聯(lián)合靜脈溶栓治療：按照上述方法進(jìn)行靜脈溶栓后給予機械取栓治療。術(shù)后次日所有患者均給予阿司匹林100 mg聯(lián)合氯吡格雷75 mg，每天1次，治療時間為2周。

1.3 觀察指標(biāo)及隨訪

（1）比較兩組患者的住院相關(guān)指標(biāo)，包括發(fā)病取栓時間、靶血管再通率、治療相關(guān)各部位出血的發(fā)生率、住院病死率、住院時間和住院費用。通過血管造影檢查評估治療后兩組患者靶血管再通情況，腦梗死溶栓（thrombolysis in cerebral infarction，TICI）血流分級≥2b級表示血管再通。（2）采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）評估并比較兩組患者治療前、治療后24 h和出院時的神經(jīng)功能缺損程度，評分范圍為0~42分，評分越高表示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。（3）采用改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）評估并比較兩組患者出院后不同時間點（出院后30、60、90 d）的殘疾程度，評分范圍為0~5分，評分越高表示殘疾程度越嚴(yán)重，預(yù)后越差。（4）比較兩組患者治療后住院期間不良事件的發(fā)生率，不良事件包括治療相關(guān)各部位出血、再次腦梗死等。（5）采用門診或電話隨訪的方式對所有患者均隨訪90 d 以上。記錄并比較3組患者隨訪期間主要不良事件的發(fā)生情況。主要不良事件包括全因死亡、腦出血、再次腦梗死。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，任意兩組間比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 住院相關(guān)指標(biāo)的比較

聯(lián)合組患者的發(fā)病取栓時間長于機械取栓組患者，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。3組患者的靶血管再通率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中，聯(lián)合組與機械取栓組患者的靶血管再通率均高于靜脈溶栓組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；聯(lián)合組與機械取栓組患者的靶血管再通率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。3組患者治療相關(guān)各部位出血的發(fā)生率、住院病死率和住院時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P≥0.05）。3組患者的住院費用比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），其中，聯(lián)合組患者的住院費用高于機械取栓組和靜脈溶栓組患者，且機械取栓組患者的住院費用高于靜脈溶栓組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 3組患者住院相關(guān)指標(biāo)的比較

2.2 神經(jīng)功能缺損程度的比較

治療后24 h及出院時，3組患者的NIHSS評分比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后24 h及出院時，3組患者的NIHSS評分均較本組治療前降低，且靜脈溶栓組患者的NIHSS評分高于聯(lián)合組和機械取栓組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而聯(lián)合組和機械取栓組患者的NIHSS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表3 3組患者NIHSS評分的比較（）

表3 3組患者NIHSS評分的比較（）

注：與靜脈溶栓組同時間比較，aP＜0.05；與本組治療前比較，bP＜0.05

組別 治療前 治療后24 h 出院時聯(lián)合組（n＝107） 18.7±2.3 11.8±1.9a b 8.1±1.2a b機械取栓組（n＝149） 18.3±2.2 12.1±1.8a b 8.3±1.3a b靜脈溶栓組（n＝128） 18.6±2.2 13.7±1.8b 11.5±1.6b F值 1.155 38.834 241.450 P值 0.316 ＜0.05 ＜0.05

2.3 殘疾程度的比較

3組患者的出院后30、60、90 d時的mRS評分比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。靜脈溶栓組患者出院后30、60、90 d時的mRS評分均高于聯(lián)合組和機械取栓組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而聯(lián)合組和機械取栓組患者的mRS評分比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表4）

表4 3組患者出院后不同時間點mRS評分的比較（）

表4 3組患者出院后不同時間點mRS評分的比較（）

注：與靜脈溶栓組同時間點比較，*P＜0.05

指標(biāo) 出院后30 d出院后60 d出院后90 d聯(lián)合組（n＝107） 2.7±0.5* 2.4±0.5* 1.9±0.3*機械取栓組（n＝149） 2.6±0.4* 2.3±0.4* 1.9±0.2*靜脈溶栓組（n＝128） 3.3±0.6 2.9±0.5 2.3±0.4 F值 101.578 63.272 72.693 P值 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.4 主要不良事件發(fā)生情況的比較

隨訪期間，384例急性腦梗死患者中，全因死亡患者13例，再次腦梗死患者17例，腦出血患者11例。3組患者主要不良事件的發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（表5）

表5 3組患者隨訪期間主要不良事件發(fā)生情況的比較[n（%）]

3 討論

本研究比較了目前臨床上常用的3種急性腦梗死治療策略的臨床療效，即單純機械取栓、單純靜脈溶栓及機械取栓聯(lián)合靜脈溶栓。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組與機械取栓組患者的靶血管再通率均高于靜脈溶栓組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；聯(lián)合組與機械取栓組患者的靶血管再通率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義；聯(lián)合組患者的住院費用高于機械取栓組和靜脈溶栓組患者，且機械取栓組患者的住院費用高于靜脈溶栓組患者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義；住院時間略長于靜脈溶栓組患者，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示與單純靜脈溶栓治療相比，機械取栓聯(lián)合靜脈溶栓治療可顯著改善患者的短期及中期結(jié)局，但并未顯示出進(jìn)一步的獲益，且住院費用更高，住院時間略長。

目前，靜脈溶栓仍然是治療急性腦梗死的有效方法，特別是在基層醫(yī)療機構(gòu)，可以在短時間內(nèi)迅速開通靶血管，恢復(fù)組織供血[11-13]。但由于靜脈給藥缺乏靶向性，同時靜脈溶栓治療對于較大動脈閉塞和心源性血栓的作用較差，導(dǎo)致靶血管再通率較低[14-15]。隨著神經(jīng)介入技術(shù)，特別是機械取栓技術(shù)的發(fā)展與普及，血管可以于很短的時間內(nèi)得以開通，靶血管再通率較靜脈溶栓治療顯著提高，進(jìn)一步改善了患者的神經(jīng)功能及生活質(zhì)量[16]。然而，在機械取栓的過程中，少量血栓碎片可隨著前向血流移行至更小的血管，仍然會造成小血管阻塞，對患者的神經(jīng)功能造成損傷[17-19]。因此，部分研究采用機械取栓聯(lián)合靜脈溶栓的策略，旨在通過兩種方法的聯(lián)用進(jìn)一步減輕血管閉塞程度[20-21]。楊建道等[22]的研究發(fā)現(xiàn)，靜脈溶栓聯(lián)合機械取栓對急性腦梗死患者安全有效，靶血管再通率、治療后90 d的mRS評分及隨訪期間的預(yù)后顯著優(yōu)于單純靜脈溶栓治療。張泓嬌等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，與靜脈溶栓治療相比，機械取栓聯(lián)合靜脈溶栓治療急性腦梗死患者可以進(jìn)一步降低神經(jīng)損傷標(biāo)志物水平，改善神經(jīng)遞質(zhì)水平，從而顯示出更好的保護(hù)神經(jīng)功能的作用。Suzuki等[24]在一項多中心、隨機對照、非劣效的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，與機械取栓聯(lián)合靜脈溶栓治療相比，單純機械取栓治療顱內(nèi)出血的發(fā)生率更低，而治療效果并未差于機械取栓聯(lián)合靜脈溶栓治療策略。Fan等[25]進(jìn)行的一項Meta分析納入了30項研究共8970例患者，結(jié)果顯示，與單純機械取栓治療比較，靜脈溶栓治療后進(jìn)行機械取栓的聯(lián)合策略可以顯著改善隨訪3個月時患者的神經(jīng)功能，同時未增加癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生風(fēng)險。Du等[26]進(jìn)行的另一項Meta分析納入了12項研究共3924例患者，結(jié)果顯示，直接機械取栓與靜脈溶栓聯(lián)合機械取栓治療相比，患者90 d的神經(jīng)功能和病死風(fēng)險無統(tǒng)計學(xué)差異，但接受直接機械取栓治療的患者癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生率顯著低于靜脈溶栓聯(lián)合機械取栓策略，認(rèn)為在單純機械取栓之前沒有必要先進(jìn)行靜脈溶栓治療。Tong等[21]進(jìn)行的一項前瞻性、病例對照研究結(jié)果顯示，直接機械取栓與靜脈溶栓聯(lián)合機械取栓治療策略具有相似的治療效果，而接受直接機械取栓治療的延擱時間更短，癥狀性顱內(nèi)出血的發(fā)生風(fēng)險更低。

本研究未顯示出靜脈溶栓聯(lián)合機械取栓治療策略可以使患者進(jìn)一步獲益，卻延長了患者的住院時間，增加了住院費用。分析原因可能與以下4個方面有關(guān)：第一，較大動脈閉塞遠(yuǎn)端的神經(jīng)損傷明顯，即使靜脈溶栓聯(lián)合機械取栓治療策略可以使小血管的開通率高于單純機械取栓，但也無法顯著改善患者的神經(jīng)功能；第二，雖然靜脈溶栓聯(lián)合機械取栓治療策略可能進(jìn)一步降低血栓負(fù)荷，但可能無法進(jìn)一步減少微小血栓對微小動脈的阻塞；第三，靜脈溶栓藥物對前向移行的微小血栓可能無法進(jìn)一步起到溶栓的作用；第四，接受靜脈溶栓聯(lián)合機械取栓治療的患者由于接受靜脈溶栓治療，若未能成功開通閉塞的血管，則靜脈溶栓聯(lián)合機械取栓治療策略可能在一定程度上延遲了機械取栓治療的實施。另外，上述研究均并未考慮醫(yī)療費用，而本研究發(fā)現(xiàn)，在未增加獲益的情況下，靜脈溶栓聯(lián)合機械取栓治療增加了醫(yī)療費用，這顯然會明顯增加患者和社會的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

本研究存在的不足：（1）屬于回顧性研究，雖然比較了患者的基本臨床特征，發(fā)現(xiàn)接受不同治療策略的患者的基本臨床特征具有可比性，但仍然無法完全控制其他潛在的偏倚。（2）本研究中對患者的隨訪時間較短，關(guān)于不同治療策略對患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，目前尚不明晰。（3）本研究未觀察分析動脈內(nèi)靶向溶栓聯(lián)合機械取栓策略是否能進(jìn)一步改善急性腦梗死患者的預(yù)后。今后可以通過多中心、隨機對照研究探討更多策略對急性腦梗死患者短期及遠(yuǎn)期的療效和安全性。

綜上所述，與單純機械取栓治療相比，機械取栓聯(lián)合靜脈溶栓治療并不能進(jìn)一步改善患者的短期和中期預(yù)后，反而增加了經(jīng)濟成本，雖然未顯示出更高的不良反應(yīng)發(fā)生率，但靜脈溶栓治療仍然有潛在的治療相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。因此，臨床實踐中，在選擇聯(lián)合治療的方式時應(yīng)當(dāng)慎重。