利伐沙班在導管相關性血栓治療中的有效性及安全性

董水林，黃 沖，廖智斌，范亞維, ，李 韜，王 偉，王 其

1華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院肝臟外科中心血管外科，湖北 武漢 430030

2華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院護理學系，湖北 武漢 430030

中心靜脈通路裝置在臨床上需要靜脈化療及靜脈營養(yǎng)支持的患者中廣泛使用[1]，常見的中心靜脈通路裝置包括中心靜脈導管（central venous catheter，CVC）、經外周置入中心靜脈導管（peripherally inserted central catheter，PICC）和輸液港。導管相關性血栓是血管置管后常見的并發(fā)癥之一，其可導致導管功能障礙，增加導管感染風險，嚴重者可因血栓脫落而危及生命[2-3]?，F(xiàn)有指南均不推薦在血栓形成后常規(guī)拔除導管，若導管仍需使用，可在抗凝治療下繼續(xù)保留并正常應用于臨床治療中[4-7]。但目前缺乏足夠的臨床研究指導導管相關性血栓抗凝藥物的選擇，多數指南推薦低分子肝素作為初始及首選抗凝藥物[4,8]。直接口服抗凝藥物（direct oral anticoagulant，DOAC），如利伐沙班、阿哌沙班、達比加群酯等，具有口服用藥方便、依從性高等特點。隨著臨床證據的積累，多個指南逐漸將利伐沙班等直接口服抗凝藥物列為腫瘤患者靜脈血栓治療的一線用藥或首選用藥[9-10]，但DOAC在導管相關性血栓中應用的研究尚較缺乏。鑒于此，本研究旨在探討導管相關性血栓患者保留導管期間的抗凝治療方案，以分析DOAC利伐沙班在導管相關性血栓患者中的有效性及安全性，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2019年1月至2021年9月華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院收治的導管相關性血栓患者的臨床資料。納入標準：年齡＞18歲；使用中心靜脈導管裝置（CVC、PICC、輸液港），且經超聲診斷導管相關性血栓。排除標準：活動性出血；有明顯的出血傾向：血小板計數＜60×109/L，凝血酶原時間（prothrombin time，PT）＞16 s（正常12~13 s），活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，APTT）＞50 s（正常30~40 s），纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)IB）＜2 g/L（正常2~4 g/L）；因其他基礎疾病正在使用抗凝藥物或者抗血小板藥物；嚴重的肝腎功能障礙（血清肌酐清除率＜30 ml/min）；未經控制的嚴重高血壓（收縮壓≥180 mmHg或舒張壓≥110 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）。根據納入與排除標準，最終納入168例導管相關性血栓患者，其中，50例血栓累及頸靜脈，59例血栓累及鎖骨下靜脈，55例血栓累及上臂靜脈（腋靜脈、肱靜脈、頭臂及貴要靜脈），4例血栓累及上腔靜脈。根據治療方法的不同將患者分為3組，低分子肝素組（n＝52，給予依諾肝素、低分子肝素鈉或低分子肝素鈣皮下注射治療）、利伐沙班組（n＝48，給予利伐沙班口服治療）、橋接組（n＝68，使用低分子肝素后橋接為利伐沙班）。3組患者年齡、性別、基礎疾病等臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 3組患者的臨床特征

1.2 治療方法

低分子肝素組皮下注射依諾肝素、低分子肝素鈉或低分子肝素鈣，80~100 AXaIU/kg，每日2次。利伐沙班組前3周口服利伐沙班15 mg，每日2次，3周后改為20 mg，每日1次。橋接組先使用低分子肝素，用量與低分子肝素組一致，之后因各種原因如肝素誘導的血小板減少癥、注射部位血腫、不能耐受注射疼痛及個人意愿等停用，橋接為利伐沙班20 mg，每日1次，口服。抗凝療程為自發(fā)現(xiàn)導管相關性血栓日起，直至導管拔除，若導管拔除時抗凝療程不足3個月，應繼續(xù)抗凝治療至3個月。

1.3 觀察指標及判定標準

比較3組患者抗凝治療期間的主要臨床有效性評估指標（導管功能保留率、血栓復發(fā)或進展）和安全性評估指標（大出血、重要器官出血、臨床相關的小出血）[11-12]。導管功能保留率指導管滿足臨床治療需要期限后再拔除的保留率。血栓復發(fā)或者進展指上肢血栓癥狀（腫脹、疼痛、皮膚青紫等）加重，彩色多普勒超聲提示血栓較治療前進展，或者出現(xiàn)臨床懷疑的癥狀性肺栓塞，并進一步經肺動脈計算機斷層掃描血管成像（computed tomography pulmonary angiography，CTPA）確認。大出血指致死性出血或血色素24 h內至少下降2 g/dl或需要輸血。重要器官出血指如顱內或累及中樞神經系統(tǒng)的出血。臨床相關的小出血指不符合以上出血標準，不需要特殊處理或僅需要停藥或減量觀察的出血。

1.4 隨訪

所有患者均隨訪至導管拔除，拔管前常規(guī)行上肢靜脈彩超檢查，評估血栓情況后再停止抗凝治療。記錄3組患者導管留置期間的并發(fā)癥發(fā)生情況，并予以相應合理的治療。

1.5 統(tǒng)計學方法

應用SPSS 20.0軟件對數據進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布且方差齊性的計量資料以（）表示，兩組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，多組間比較采用非參數Kruskal-Wallis檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用Z檢驗；計數資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 主要臨床有效性評估指標的比較

低分子肝素組、利伐沙班組、橋接組患者導管使用時間分別為（61.56±9.21）、（65.24±8.30）、（64.75±8.81）d，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。低分子肝素組1例患者導管因失功（無法輸液）而拔除，橋接組1例患者因導管感染而拔除，低分子肝素組、利伐沙班組、橋接組患者功能導管保留率分別為98.08%（51/52）、100%（48/48）、98.53%（67/68），差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。在抗凝過程中僅橋接組1例患者上肢水腫加重，經超聲評估血栓有增多進展，并在抗凝的同時將導管拔除；其他患者均未發(fā)現(xiàn)血栓復發(fā)或進展，3組患者均未發(fā)生肺栓塞事件。

2.2 安全性評估指標的比較

3組患者均無大出血事件發(fā)生，7例發(fā)生臨床相關的小出血事件，包括血尿4例，黑便1例，牙齦出血2例，其中低分子肝素組3.85%（2/52）、利伐沙班組4.17%（2/48）、橋接組4.41%（3/68），3組患者小出血事件發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。7例患者均經停藥及相應治療后恢復。橋接組68患者中，1例出現(xiàn)了明顯的血小板減少，考慮肝素誘導的血小板減少癥，經停藥并更換為利伐沙班抗凝后恢復；21例因不能耐受注射部位疼痛而選擇更換利伐沙班；8例因注射部位多皮下發(fā)血腫；38例因皮下注射不方便及個人意愿而更換。

2.3 隨訪情況

3組患者拔管前行常規(guī)上肢血管彩色多普勒超聲檢查，未見血栓37例，其中低分子肝素組為23.08%（12/52），利伐沙班組為25.00%（12/48），橋接組為19.12%（13/68）；血栓范圍穩(wěn)定或減小99例，其中低分子肝素組為57.69%（30/52），利伐沙班組為54.17%（26/48），橋接組為63.24%（43/68）；血栓增多但無臨床癥狀32例，其中低分子肝素組為19.23%（10/52），利伐沙班組為20.83%（10/48），橋接組為17.65%（12/68），差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。所有患者導管均順利拔除，拔管前后3組患者均無肺栓塞事件發(fā)生。

3 討論

導管相關性血栓是中心靜脈導管裝置最常見的并發(fā)癥之一，在長期留置中心靜脈導管的患者中，導管相關性血栓的發(fā)生率在兒童中可達50%，在成年人群中可達66%[13]。導管相關性血栓的形成與諸多因素相關，如穿刺時的血管損傷、血流瘀滯狀態(tài)，導管材料、直徑、位置，腫瘤因素、輸液用藥等[7]。導管相關性血栓能引起長期的血管并發(fā)癥，可導致中心靜脈導管功能障礙，甚至可因血栓脫落而危及患者生命，同時也增加導管置入后的感染風險[2]。

目前指南均不推薦在發(fā)生血栓后常規(guī)拔除導管，若患者治療仍然需要該導管，可在抗凝治療下繼續(xù)保留并正常用于臨床治療，且至少抗凝治療3個月[4-5]。目前缺乏足夠的臨床研究指導導管相關性血栓抗凝藥物選擇，其治療方案主要參照下肢深靜脈血栓形成治療[6,14]，常使用低分子肝素和DOAC。因缺乏不同抗凝方案的直接對比，目前低分子肝素仍作為導管相關性血栓的首選抗凝藥物，尤其是在腫瘤患者中[6,15]，后續(xù)也可使用華法林作為長期抗凝治藥物[8]。但華法林可能與一些化療藥物及食物相互干擾，當血小板減少時更難調整藥量[8,15]。而低分子肝素需要皮下注射用藥，不方便長期使用，且易發(fā)生注射部位疼痛、肝素誘導的血小板減少癥以及骨質疏松等并發(fā)癥。本研究中，橋接組68例患者因各種原因（疼痛、皮下血腫、注射不方便及個人意愿）停用低分子肝素而更換利伐沙班。直接口服抗凝藥物已經被推薦為深靜脈血栓的一線用藥，在腫瘤患者中也取得了較好的有效性及安全性[9-10]。其優(yōu)勢在于口服固定劑量，與其他藥物及食物相互影響較少，不需常規(guī)抽血監(jiān)測。但目前關于使用DOAC治療導管相關性血栓的數據較少，尚缺乏大樣本的隨機對照研究。

Catheter研究中使用低分子肝素和華法林治療保留導管的導管相關性血栓，無導管因無法輸液或者血栓進展而拔除，無血栓復發(fā)，大出血率約為4%[16]。Catheter2研究進一步分析了利伐沙班治療70例導管相關性血栓的腫瘤患者，結果顯示，3個月的功能導管保留率為100%，靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）復發(fā)率1.43%，12.9%的患者有出血事件（7例大出血事件，4例小出血事件）[17]。本研究結果顯示，3組患者的功能導管保留率、出血事件發(fā)生率均無統(tǒng)計學差異，提示在導管相關性血栓治療中，直接口服抗凝藥物與低分子肝素相比，具有相當的有效性及安全性。Fan等[18]的研究發(fā)現(xiàn)，與標準治療組（低分子肝素及華法林，n＝40）相比，利伐沙班組（n＝44）能快速緩解PICC相關血栓，且不增加出血風險。Laube等[19]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，使用利伐沙班治療83例導管相關性血栓患者，僅3例（3.6%）患者因導管失功拔管，大出血率約為2.4%，小出血率約為1.2%。而在一項采用DOAC治療61例上肢深靜脈血栓形成患者的多中心回顧性研究中，未觀察到血栓復發(fā)、大出血事件發(fā)生[20]。有研究對比了阿哌沙班（n＝63）、利伐沙班（n＝39）與低分子肝素及華法林（n＝108）在治療上肢靜脈血栓中的應用效果，大出血率、VTE復發(fā)率均無差異[21]。

本研究為單中心回顧性研究，樣本較小且缺乏隨機對照，隨訪時間較短，對患者的長期影響未知。隨著中心靜脈導管裝置的使用日益增多，導管相關性血栓成為臨床工作中常見的問題。未來需要更多的前瞻性研究來進一步證實DOAC在導管相關性血栓中的應用療效及安全性。

綜上所述，利伐沙班治療導管相關性血栓的效果較好，具有較低的出血風險和較高的功能導管保留率。