基于SEER數(shù)據(jù)庫的下咽癌預(yù)后模型的建立與分析

楊偉光，曹 華，王劉中，郭 曉，高 嶺，張亞民，桑建中

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院咽喉頭頸外科，河南 鄭州 450052)

下咽癌是一種高度侵襲性的惡性腫瘤，病理類型多為鱗狀細(xì)胞癌。其發(fā)病情況在全球范圍內(nèi)因性別、年齡、國家和地區(qū)的不同有很大的差異，年發(fā)病率較低，2012年期間男性1.4/10萬，女性0.3/10萬[1]。下咽癌解剖位置隱匿，早期癥狀不明顯，但頸部淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較早發(fā)生，臨床診斷時(shí)病程多進(jìn)展至中晚期，且患者預(yù)后較差[2-3]。下咽癌臨床以手術(shù)切除為主要治療方法，輔以術(shù)后根治性放療、誘導(dǎo)性化療等綜合治療方案，目前缺少有效的預(yù)后評(píng)估方法。近年隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，迫切需要構(gòu)建一種精準(zhǔn)的決策工具來優(yōu)化下咽癌患者的治療及預(yù)后評(píng)估策略。本研究通過收集監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和結(jié)果(surveillance, epidemiology, and end results，SEER)數(shù)據(jù)庫2010年至2015年165例診斷為下咽鱗癌患者的臨床病理資料，研究該疾病預(yù)后的相關(guān)因素，構(gòu)建列線圖模型并與傳統(tǒng)TNM分期預(yù)后價(jià)值對(duì)比，再對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，以期為下咽癌患者預(yù)后分析提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源采用SEER*Stat 8.3.9.2軟件篩選SEER數(shù)據(jù)庫2010年至2015年間組織學(xué)證實(shí)為下咽癌的病例165例。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)所有患者均僅有下咽癌一種原發(fā)腫瘤；2)根據(jù)ICD-O-3代碼，病理診斷為下咽鱗癌；3)均因下咽癌特異性死亡；4)TNM分期及腫瘤分化程度明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)放化療信息不明；2)隨訪資料不完整；3)腫瘤大小未知；4)術(shù)后1個(gè)月內(nèi)死亡。

1.2 研究指標(biāo)共納入年齡、種族、性別、腫瘤位置、腫瘤直徑、是否接受手術(shù)、T分期、N分期、M分期、術(shù)后放療情況等指標(biāo)。通過第7版美國癌癥聯(lián)合會(huì)(American Joint Committee on Cancer, AJCC)的癌癥分期手冊(cè)進(jìn)行TNM分期的分類。結(jié)局指標(biāo)包括生存狀態(tài)、生存時(shí)間。統(tǒng)計(jì)所有病例當(dāng)中因得下咽癌而特異性死亡的時(shí)間長(zhǎng)短，進(jìn)行腫瘤特異性生存率的分析。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 26.0及R 4.0.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料用 表示,比較用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，比較用χ2檢驗(yàn)。對(duì)連續(xù)性變量年齡、腫瘤直徑應(yīng)用X-tile軟件選取最佳截?cái)嘀底鳛榉诸愖兞?，并通過SPSS 26.0進(jìn)行單因素COX回歸分析，最后將影響因素(P<0.1)納入多因素分析。建立在多因素COX回歸分析的基礎(chǔ)上，通過R語言進(jìn)行列線圖的繪制。列線圖預(yù)測(cè)精度的評(píng)估通過R語言的一致性指數(shù)(C-index)及校準(zhǔn)曲線來衡量，對(duì)數(shù)據(jù)通過Bootstrap法進(jìn)行1 000次重復(fù)抽樣。使用R 4.0.3軟件進(jìn)行受試者工作特征(receiver operator characteristic, ROC)曲線的繪制，并與第7版AJCC癌癥分期手冊(cè)TNM分期的預(yù)測(cè)價(jià)值進(jìn)行對(duì)比。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 下咽癌患者的腫瘤特異性生存率165例下咽癌患者1、3、5 a的腫瘤特異性生存率分別為69%(95%CI：61%～77%)、46%(95%CI：38%～54%)、44%(95%CI：36%～52%)。見圖1。

圖1 下咽癌患者腫瘤特異生存曲線

2.2 下咽癌預(yù)后影響因素的COX回歸分析結(jié)果單因素COX回歸分析結(jié)果示：腫瘤位置、是否接受手術(shù)、術(shù)后放療情況、T分期、N分期、M分期、腫瘤直徑是影響下咽癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。多因素COX回歸分析結(jié)果示：年齡、術(shù)后放療情況、T分期、M分期、腫瘤直徑是下咽癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表1、2。

表1 下咽癌預(yù)后影響因素的單因素分析結(jié)果

表2 下咽癌預(yù)后影響因素的多因素分析

2.3 下咽癌術(shù)后生存時(shí)間預(yù)測(cè)模型列線圖的建立我們通過R語言繪制了直觀可見的下咽癌術(shù)后生存時(shí)間的列線圖預(yù)測(cè)模型。從年齡中可見賦值分?jǐn)?shù)較高的是>76歲；術(shù)后放療情況中賦值分?jǐn)?shù)較高的是僅手術(shù)或單純放療或未治療；T分期中賦值分?jǐn)?shù)最高的是T4期；M分期中賦值分?jǐn)?shù)較高的是M1期；腫瘤直徑>30 mm的賦值分?jǐn)?shù)較高。如下咽癌患者60歲(0分)，術(shù)后放療(0分)，T分期為T3(10分)，M分期為M0(0分)，腫瘤直徑>30 mm(68分)，總分為78分，則預(yù)測(cè)該患者術(shù)后1 a存活率為80%～90%，3 a存活率為70%～80%，5 a存活率為60%～70%。列線圖模型的一致性指數(shù)C-index值為0.761(95%CI：0.708～0.814)，優(yōu)于第7版AJCC的TNM分期系統(tǒng)，C-index為0.739(95%CI：0.682～0.796)。采用校準(zhǔn)曲線評(píng)估預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)度，可見本預(yù)后模型的1、3、5 a預(yù)測(cè)生存率的校準(zhǔn)曲線與實(shí)際生存率的圖形走向之間具有較高的擬合度，說明該列線圖預(yù)測(cè)模型與實(shí)際模型的一致性尚可。見圖2～4。

圖2 下咽癌患者的列線圖預(yù)測(cè)模型

2.4 與TNM分期系統(tǒng)的預(yù)后價(jià)值對(duì)比ROC曲線結(jié)果顯示，該預(yù)測(cè)模型的曲線下面積(area under thecurve，AUC)=0.863(95%CI：0.799～0.928)，說明該列線圖模型區(qū)分度較好，且其預(yù)測(cè)能力優(yōu)于TNM分期系統(tǒng)(AUC=0.789，95%CI：0.712～0.866)。見圖5。

圖3 下咽癌患者的TNM分期預(yù)測(cè)模型

圖4 下咽癌患者的列線圖預(yù)測(cè)模型的1、3、5 a生存率的校準(zhǔn)曲線

圖5 下咽癌患者列線圖和TNM分期預(yù)測(cè)模型的ROC曲線比較

3 討論

下咽位于喉的兩側(cè)及后面，起自舌骨的延長(zhǎng)線以下，止于環(huán)狀軟骨下緣平面，向下連接食管。下咽癌少見，約占所有頭頸部腫瘤的3%[4]。最常見的病理類型是鱗癌(95%)，病變多發(fā)生于梨狀窩，其次為下咽后壁，環(huán)后區(qū)最少見[5]。下咽癌由于隱匿的發(fā)病部位，早期無特異性臨床癥狀。由于下咽黏膜下淋巴組織分布豐富且腫瘤常于粘膜下浸潤性生長(zhǎng)，疾病早期即可發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，隨著腫瘤的進(jìn)展，發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的概率也明顯增加[3]。文獻(xiàn)[6-9]表明，下咽癌預(yù)后相對(duì)較差，早期結(jié)合手術(shù)或放療的患者5 a生存率為60%左右，晚期病變5 a生存率僅有30%，且多年來下咽癌患者的生存率僅取得了微乎其微的改善。本研究采用回顧性分析，對(duì)下咽癌的腫瘤特異性生存率及影響腫瘤預(yù)后的相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析和可視化作圖，建立列線圖模型，為評(píng)估患者的預(yù)后提供可靠的依據(jù)。

目前我國缺乏下咽癌多中心機(jī)構(gòu)的臨床資料及預(yù)后統(tǒng)計(jì)分析，有關(guān)下咽癌研究報(bào)道大多基于單中心機(jī)構(gòu)的病例資料。本研究納入的下咽癌患者樣本均源于美國國家癌癥研究所創(chuàng)辦的SEER數(shù)據(jù)庫，SEER數(shù)據(jù)庫計(jì)劃收集了大約30%的美國人口的惡性腫瘤診斷、治療和生存數(shù)據(jù)，其資源被世界各地的研究人員廣泛分析，對(duì)腫瘤學(xué)的實(shí)踐與發(fā)展起到重要作用[10]?，F(xiàn)國內(nèi)少有針對(duì)下咽癌特異性生存率的文獻(xiàn)，本文收集并篩選資料完整的165例下咽癌患者的臨床病例，得出下咽癌患者5 a腫瘤特異性生存率為44%。曹軼倓等[11]報(bào)道了2003年1月至2013年6月期間復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科收治的386例下咽鱗癌病例，5a疾病特異生存率為48.1%，該結(jié)果雖略高于SEER數(shù)據(jù)庫，但由于病例源于國內(nèi)頂尖醫(yī)療機(jī)構(gòu)，并不能反映我國下咽癌的整體腫瘤特異生存率情況。

本文研究結(jié)果說明：年齡、術(shù)后放療情況、T分期、M分期、腫瘤直徑是影響下咽癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其中年齡超過76歲的患者不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加。對(duì)于放療順序，結(jié)合術(shù)后放療的患者預(yù)后更優(yōu)。T分期中，在T4期的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，是T1～2期患者的3.704倍。相關(guān)文獻(xiàn)提示，手術(shù)結(jié)合術(shù)后放療對(duì)于中晚期腫瘤，尤其是T4期腫瘤，可以顯著提高其生存率[12]。對(duì)于發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者，死亡風(fēng)險(xiǎn)是未遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的3.790倍，預(yù)后較差，所以當(dāng)腫瘤和(或)患者的狀況不適合挽救性手術(shù)治療時(shí)，應(yīng)采取姑息性的治療方法，并給予相關(guān)的支持治療以延緩病情和提高生存質(zhì)量[13]。腫瘤直徑>30 mm的患者預(yù)后不佳，死亡風(fēng)險(xiǎn)為腫瘤直徑≤30 mm的2.509倍。需要指出的是單因素分析中發(fā)現(xiàn)腫瘤位置、N分期是疾病預(yù)后的影響因素，多因素分析后卻非獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說明腫瘤原發(fā)部位的差異和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)展會(huì)對(duì)預(yù)后產(chǎn)生一定的影響，但卻不是導(dǎo)致患者死亡的根本因素。

本研究通過綜合分析以上獨(dú)立因素，構(gòu)建列線圖模型。列線圖積分模型將人口統(tǒng)計(jì)學(xué)信息和臨床特征整合到一個(gè)簡(jiǎn)單的工具中，已被常規(guī)用于預(yù)測(cè)各種惡性腫瘤患者的長(zhǎng)期生存率[14]。該模型能夠根據(jù)患者和疾病特征來個(gè)性化評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)，還可以將疾病的連續(xù)變量和相關(guān)決定因素納入預(yù)后，與傳統(tǒng)的分期系統(tǒng)相比，對(duì)患者預(yù)后的評(píng)估更加方便、直觀[15]。臨床醫(yī)生可以借該模型準(zhǔn)確識(shí)別高危患者，評(píng)估患者的生存期，有利于指導(dǎo)臨床決策[16]。在列線圖中，通過年齡、術(shù)后放療情況、T分期、M分期、腫瘤直徑等必要的信息便捷的推測(cè)出患者1、3、5 a存活率；同時(shí)從圖中可以發(fā)現(xiàn)，是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的線段最長(zhǎng)，可見是否發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是下咽癌患者預(yù)后最重要的決定因素。構(gòu)建模型后，本研究同時(shí)通過C-index及校準(zhǔn)曲線對(duì)其進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證，C-index的數(shù)值高低與模型預(yù)測(cè)能力之間成正比，指數(shù)越高則預(yù)測(cè)能力越強(qiáng)；校準(zhǔn)曲線，比較預(yù)測(cè)曲線與實(shí)際生存率之間的擬合度來推測(cè)預(yù)測(cè)模型與實(shí)際生存率的一致程度。通過內(nèi)部驗(yàn)證發(fā)現(xiàn)，該模型C-index值為0.761(95%CI：0.708～0.814)，優(yōu)于第7版AJCC的TNM分期系統(tǒng)，C-index為0.739(95%CI：0.682～0.796)；1、3、5 a的校準(zhǔn)曲線發(fā)現(xiàn)預(yù)測(cè)模型中的預(yù)測(cè)值與實(shí)際值基本一致。

但是我們的研究存在一定的局限性。首先，SEER數(shù)據(jù)庫中只有基于AJCC分期系統(tǒng)第7版的TNM分期的數(shù)據(jù)，故本研究納入的都是在2010年至2015年期間被診斷為下咽癌的病例；其次，SEER數(shù)據(jù)庫未提供詳細(xì)的化療方案及放療劑量，因此無法評(píng)估這些因素的預(yù)后價(jià)值；最后，由于SEER數(shù)據(jù)庫多提供白種、黑種人資料，還需進(jìn)一步收集本中心臨床資料進(jìn)行外部驗(yàn)證。

綜上所述，本研究通過收集SEER數(shù)據(jù)庫臨床資料，通過統(tǒng)計(jì)學(xué)全面分析各種因素對(duì)下咽癌患者預(yù)后的影響，構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型可以綜合性評(píng)估下咽癌患者的預(yù)后情況，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。