基因共突變對晚期非小細(xì)胞肺癌預(yù)后的影響

張莉莉，楊雙寧，王麗萍

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

在我國，肺癌不僅是發(fā)病率第一，也是死亡率第一的惡性腫瘤[1]。2020年我國肺癌預(yù)估新發(fā)病例達(dá)81.6萬，占所有新發(fā)惡性腫瘤的17.9%，死亡人數(shù)占惡性腫瘤總死亡人數(shù)的23.8%[2]。肺癌分為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer，SCLC)2大病理類型，其中NSCLC占肺癌的85%[3]。對于驅(qū)動基因陰性的晚期NSCLC，一線含鉑雙藥化療的PFS僅4個月-6個月[4]。21世紀(jì)以來表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor-tyrosine-kinase inhibitor,EGFR-TKIs)的發(fā)現(xiàn)顯著改善了EGFR敏感突變患者的預(yù)后[5]。近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)的出現(xiàn)在惡性腫瘤治療領(lǐng)域取得了突破性的進(jìn)展。但無論是靶向治療還是免疫治療在治療過程中都會出現(xiàn)大量的臨床異質(zhì)性，這些異質(zhì)性與基因共突變相關(guān)[6]。有研究[7]發(fā)現(xiàn)TP53/PIK3CA和KRAS/TP53突變與化療較短的PFS相關(guān)；還有研究[8]發(fā)現(xiàn)KRAS/TP53突變與程序性死亡配體-1(programmed death-ligand 1，PD-L1)高表達(dá)和免疫治療預(yù)后較好相關(guān)。但目前針對KRAS/PIK3CA和TP53/PIK3CA突變的研究很少，因此，本研究分析KRAS/PIK3CA(KI組)、TP53/PIK3CA(TI組)等2組共突變對晚期NSCLC化療和免疫治療預(yù)后的影響?，F(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性選取2019年2月至2022年1月經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的NSCLC患者66例，臨床資料收集經(jīng)鄭州大學(xué)醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會討論并通過。其中KI組33例，TI組33例；男46例，女20例；ECOG評分0分19例，1分47例；有吸煙史44例，無吸煙史22例；肺腺癌36例，肺鱗癌30例。2組在吸煙史、年齡、性別、ECOG評分和病理類型方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組患者一般資料 n(%)

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：1)經(jīng)組織病理學(xué)和影像學(xué)確診為NSCLC；分期為IV期，參照2016年IASLC修訂的第8版分期[9]；2)二代基因測序檢測只有分組中TP53/PIK3CA或KRAS/PIK3CA基因突變且常見驅(qū)動基因(EGFR、ROS1、ALK等)突變陰性；3)均為初治病例，初治方案為化療或免疫聯(lián)合化療(免疫治療)；4)至少完成2個及以上的治療周期。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)嚴(yán)重的肝、腎功能損傷；2)嚴(yán)重的心臟、肺部疾?。盒募」Ｋ?、肺間質(zhì)纖維化等；3)病例資料不完整等影響評估預(yù)后的病例。

1.3 治療方法肺腺癌化療：培美曲塞二鈉(500 mg/m2，第1天)靜脈滴注，順鉑(75 mg/m2，第2天)靜脈滴注或者給予卡鉑(曲線下面積=5，第2天)靜脈滴注；肺鱗癌化療：吉西他濱(1 000 mg/m2,第1、8天)或白蛋白結(jié)合型紫杉醇(260 mg/m2，第1天)靜脈滴注，同時給予順鉑(75 mg/m2,第1天)靜脈滴注或給予卡鉑(曲線下面積=5,第1天)靜脈滴注；免疫治療在上述化療基礎(chǔ)上加上帕博利珠單抗200 mg/次，靜脈滴注。所有患者治療周期均為21 d，每2個周期評估患者治療療效，4～6個周期后整體評估患者病情后維持治療直至病情進(jìn)展。

1.4 觀察指標(biāo)臨床療效評價：2個周期治療后參照實(shí)體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)RECIST 1.1評價近期療效[10]，記錄患者完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response PR)、疾病進(jìn)展(disease progression，PD)、病情穩(wěn)定(stable disease，SD)，以CR+PR+SD計算疾病控制率(disease control rate，DCR)，并比較2組化療和免疫治療的DCR。生存情況評價：每2個周期評估患者療效，6個周期后整體評估患者情況，并行電話隨訪，記錄并比較2組患者化療和免疫治療的疾病無進(jìn)展生存期(progression free survival，PFS)。

2 結(jié)果

2.1 2組DCR比較KI組：化療21例，CR 0例、PR 1例、SD 4例、PD 16例，DCR 23.81%(5/21)；免疫治療12例，CR 0例、PR 3例、SD 7例、PD 2例，DCR 83.33%(10/13)；免疫治療DCR高于化療，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=8.644，P=0.003)。TI組：化療19例，CR 0例、PR 1例、SD 1例、PD 17例，DCR 10.53%(2/19)；免疫治療14例，CR 0例、PR 1例、SD3 例、PD 10例, DCR 28.57%(4/14)；化療和免疫治療DCR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.760，P=0.492)。KI組免疫治療的DCR高于TI組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=10.437，P=0.008)。

2.2 2組PFS比較KI組和TI組化療的PFS分別為3.98(95%CI：3.66～4.30)、3.83(95%CI：3.55～4.12)個月，免疫治療的PFS分別為9.00(95%CI：8.21～9.79)、6.30(95%CI：4.22～8.38)個月。2組免疫治療均較化療偏高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=24.561，P<0.001；χ2=15.654，P<0.001)；KI組免疫治療的PFS較TI組偏高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=16.077，P<0.001)；KI組化療的PFS與TI組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.187，P=0.773)。見圖1。

圖1 2組化PFS的生存曲線比較

2.3 PFS的影響因素分析結(jié)果以PFS結(jié)局，對可能影響的因素進(jìn)行COX單因素分析，結(jié)果顯示，KRAS/PIK3CA和免疫治療是影響PFS的因素(P=0.022;P<0.001)?；趩我蛩胤治龊Y選的變量，對基因共突變類型和治療方式進(jìn)行多因素分析，結(jié)果顯示KRAS/PIK3CA和免疫治療是影響PFS的獨(dú)立保護(hù)性因素(P=0.001;P<0.001)。見表2。

表2 PFS的影響因素分析結(jié)果

3 討論

KRAS是一種膜結(jié)合型的蛋白，位于細(xì)胞膜的內(nèi)側(cè)，其發(fā)生突變時編碼的異常蛋白與鳥苷三磷酸的結(jié)合，促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的生長[11]。研究[12]發(fā)現(xiàn)KRAS突變與PD-L1高表達(dá)成正相關(guān)，提示KRAS突變NSCLC患者可能為免疫治療的潛在的優(yōu)勢人群，同時研究[13]證實(shí)免疫治療能夠延長KRAS突變患者的總生存期。此外，研究[14]表明KRAS與其他基因同時發(fā)生突變的頻率很高，高達(dá)53.5%。PIK3CA基因突變時激活A(yù)KT/mTOR通路導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，并與預(yù)后較差相關(guān)[15]。研究[16]表明PIK3CA與KRAS共突變時激活PIKα介導(dǎo)的c-MYC、GSK3β、p27KIP1、Survivin和RB通路促進(jìn)肺癌的發(fā)生。TP53是一種抑癌基因，在調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、凋亡、基因轉(zhuǎn)錄和DNA修復(fù)中發(fā)揮關(guān)鍵作用且與NSCLC預(yù)后不良[17]。研究[18]發(fā)現(xiàn)TP53突變與PD-L1表達(dá)的上調(diào)和T效應(yīng)激活有關(guān)。同時研究[19]證實(shí)ICIs治療TP53合并其他基因共突變的NSCLC患者，共突變患者較野生患者有更長的PFS(9.2個月和4.2個月，P=0.01)。

本研究分析KRAS/PIK3CA和TP53/PIK3CA共突變對晚期NSCLC化療和免疫治療預(yù)后的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組免疫治療PFS均較化療明顯延長，這可能與TP53突變和KRAS突變與PD-L1高表達(dá)成正相關(guān)有關(guān)系[19]。本研究結(jié)果顯示TP53/PIK3CA與化療PFS縮短有關(guān)，與上述研究[8]結(jié)果基本一致。既往研究[16]表明KRAS和PIK3CA突變與預(yù)后不良相關(guān)，本研究結(jié)果顯示KRAS/PIK3CA突變與化療PFS縮短有關(guān)。因此，KRAS/PIK3CA和TP53/PIK3CA突變NSCLC患者，免疫治療的PFS較化療顯著延長，且KRAS/PIK3CA突變免疫治療的PFS較TP53/PIK3CA突變明顯延長。

綜上所述，KRAS/PIK3CA和TP53/PIK3CA突變的NSCLC患者能夠免疫治療中有更多的臨床獲益，且KRAS/PIK3CA突變NSCLC患者獲益更明顯，可作為免疫治療的潛在優(yōu)勢人群。