宮腔鏡聯(lián)合孕激素保守治療子宮內(nèi)膜不典型增生和早期子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后及生育結(jié)局分析

石 佳，何南南，趙 曌，李 悅，許鵬琳，紀(jì) 妹

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，河南 鄭州 450052)

子宮內(nèi)膜不典型增生(endometrial atypical hyperplasia, EAH)及早期子宮內(nèi)膜癌(endometrial carcinoma, EC)是女性常見子宮內(nèi)膜疾病，多見于圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后女性，隨著生活方式的改變，發(fā)病率呈逐年升高及年輕化趨勢(shì)[1]，且多伴有肥胖[體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)>30 kg/m2]、多囊卵巢綜合征、高胰島素血癥等[2]。標(biāo)準(zhǔn)治療方式為全子宮切除加雙側(cè)附件切除，必要時(shí)行盆腔淋巴結(jié)切除術(shù)，Ia1期子宮內(nèi)膜樣腺癌患者5 a生存率高達(dá)99.2%[3]，但這一治療方式使得年輕患者失去了生育機(jī)會(huì)。目前對(duì)于年輕EAH及Ia1期EC患者保守治療方式主要是孕激素療法[4]，臨床上常用的有醋酸甲羥孕酮、醋酸甲地孕酮和左炔諾孕酮宮內(nèi)系統(tǒng)，現(xiàn)研究普遍認(rèn)為，這一治療方式僅限于Ia1期子宮內(nèi)膜腺癌及以下、影像學(xué)檢查無子宮肌層侵犯或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及有強(qiáng)烈生育愿望的患者[5]?，F(xiàn)臨床上用藥方案較多元化，關(guān)于藥物安全性及有效性、劑量、用藥期限、隨訪方案、達(dá)完全緩解(complete remission, CR)后續(xù)治療方案、復(fù)發(fā)后是否能用孕激素再次治療等問題仍存在爭(zhēng)議[6]。本研究旨在探討宮腔鏡聯(lián)合孕激素保守治療EAH和早期EC的療效和治療后妊娠的相關(guān)臨床特點(diǎn)，以更好指導(dǎo)臨床治療，改善有生育愿望年輕患者的生育結(jié)局及預(yù)后。

1 資料與方法

1.1 資料來源回顧性分析2010年1月至2019年12月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的確診并行保守治療的EAH或Ia1期EC患者的臨床資料。所有患者均簽署了入組知情同意書。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn):1)經(jīng)組織學(xué)確診為EAH或Ia1期EC且無肌層侵犯；2)磁共振成像、計(jì)算機(jī)斷層掃描、超聲檢查均未見可疑宮外轉(zhuǎn)移征象；3)年齡小于40歲；4)有較強(qiáng)的保留生育能力的意愿；5)無黃體酮治療禁忌證；6)無妊娠禁忌證；7)明確保守治療方案潛在的疾病進(jìn)展及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)且簽署保守治療同意書；8)患者治療及隨訪依從性好。

1.3 治療方案及評(píng)價(jià)治療方案為宮腔鏡下子宮內(nèi)膜病灶切除術(shù)聯(lián)合大劑量孕激素(宮內(nèi)置入左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)或口服醋酸甲地孕酮160 mg/d共90 d)。宮腔鏡檢查后立即開始口服醋酸甲地孕酮或?qū)m腔置入左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療。治療期間每3個(gè)月進(jìn)行一次宮腔鏡評(píng)估及病變切除行病理檢查，以評(píng)估治療效果。評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[1]：CR，是指未見任何異常子宮內(nèi)膜增生或癌變；部分緩解(partial remission, PR)，指子宮內(nèi)膜病變級(jí)別較前降低；病情穩(wěn)定(stable disease, SD)，指治療后內(nèi)膜病變無變化；病情進(jìn)展(progressive disease, PD)，指EAH患者轉(zhuǎn)變?yōu)镋C，EC患者出現(xiàn)肌層浸潤或遠(yuǎn)處浸潤轉(zhuǎn)移；病情復(fù)發(fā)(disease recurrence, DR)：治療獲得CR后隨訪過程中病理再次發(fā)展為EAH或EC。未完全緩解包括PR、SD、PD。對(duì)于沒有近期妊娠計(jì)劃的CR患者，給予口服避孕藥或左炔諾孕酮宮內(nèi)系統(tǒng)來預(yù)防復(fù)發(fā)；對(duì)于近期有妊娠計(jì)劃的CR患者,建議鞏固2～3個(gè)周期后再考慮妊娠；若既往無不孕病史，可監(jiān)測(cè)排卵等待自然受孕，既往合并不孕患者可行輔助生殖技術(shù)。治療6～9月后為SD或結(jié)合影像及實(shí)驗(yàn)室檢查有PD跡象的患者，建議手術(shù)治療[5-7]。2020年關(guān)于子宮腫瘤的NCCN指南指出，手術(shù)治療的時(shí)機(jī)為：1)完成生育后；2)子宮內(nèi)膜病理檢查提示PD；3)經(jīng)過6～9個(gè)月的孕激素治療后子宮內(nèi)膜病理無好轉(zhuǎn)；對(duì)于CR后復(fù)發(fā)未完成生育者，部分患者經(jīng)再次保守治療后可得到控制，因此對(duì)要求繼續(xù)保留生育功能者需再次評(píng)估病情，未達(dá)PD者可繼續(xù)保守治療。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 21.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，比較用χ2檢驗(yàn)；用單變量COX回歸分析進(jìn)行CR率相關(guān)因素；檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料本研究共納入154例患者，其中112例患者接受口服醋酸甲地孕酮、42例接受宮腔置入左炔諾孕酮宮內(nèi)系統(tǒng)治療。見表1。

表1 154例患者臨床病理特征和治療效果

2.2 具體治療效果154例患者中，CR 134例(87.0%)，其中6個(gè)月內(nèi)達(dá)CR 103例、超過6個(gè)月達(dá)CR 31例，而未獲CR的20例患者中包括DR 12例[EAH 8例(6.8%)、Ia1期EC 4例(10.8%)]、SD 4例[均為EAH(3.4%)]、PD 4例[EAH 3例(2.6%)、Ia1期EC 1例(2.7%)]。單變量COX回歸分析表明：EAH組和Ia1期EC組的累積CR率分別為87.2%、86.5%，比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=1.197，95%CI:0.784～1.827，P=0.404)；BMI<28 kg/m2可縮短達(dá)CR時(shí)間(HR=1.882，95%CI:1.247～2.841，P=0.003)。見表2，圖1、2。

表2 CR率相關(guān)因素分析結(jié)果 n

圖1 EAH和Ia1期EC組患者CR率比較

圖2 不同BMI水平患者CR率比較

2.3 妊娠相關(guān)結(jié)局本研究達(dá)到CR后有妊娠計(jì)劃的患者93例，其中EAH 69例、Ia1期EC 24例，66例采取輔助生殖技術(shù)者成功妊娠45例(68.2%)、27例自然受孕者成功妊娠9例(33.3%)。多囊卵巢綜合征患者的妊娠率較低(χ2=4.517，P=0.034)，輔助生殖技術(shù)可有效提高妊娠率(χ2=9.557，P=0.002)。見表3。

表3 妊娠相關(guān)結(jié)局及相關(guān)因素分析 n

3 討論

3.1 高效孕激素保守治療EAH和Ia1期EC患者的有效性及安全性EAH和Ia1期EC患者發(fā)病率呈逐年升高和年輕化趨勢(shì)，保留該人群的生育功能至關(guān)重要，相關(guān)文獻(xiàn)[8-9]表明口服高效孕激素是暫時(shí)保留生育功能的有效方法。本研究回顧性分析2010年1月至2019年12月就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受保守治療的117例EAH患者和37例Ia1期EC患者的臨床資料，CR率分別為87.2%、86.5%,這與Gallos等[10]的研究結(jié)果基本一致。本研究單變量COX回歸分析表明BMI<28 kg/m2是縮短達(dá)CR時(shí)間的有利因素，同樣，Park等[11]的研究也表明BMI>25 kg/m2與未能達(dá)到CR顯著相關(guān)且復(fù)發(fā)率較高。大多研究[12-13]表明年齡、高血壓、多囊卵巢綜合征病史、胰島素抵抗病史與達(dá)CR時(shí)間無關(guān)。Erkanli等[14]研究表明47%的患者在治療6個(gè)月內(nèi)獲得CR，本研究66.9%的患者在6個(gè)月內(nèi)達(dá)CR。

本研究EAH和Ia1期EC患者復(fù)發(fā)率為6.8%、10.8%，Gallos等[10]對(duì)34個(gè)研究中的數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)分析發(fā)現(xiàn)EAH和Ia1期EC患者復(fù)發(fā)率分別為40.6%、26%。未完成生育愿望的復(fù)發(fā)患者再治療是現(xiàn)在研究的熱點(diǎn)問題，且關(guān)于復(fù)發(fā)后再治療的相關(guān)報(bào)道較少。Yamagami等[15]通過對(duì)初始治療組和重復(fù)治療組對(duì)比研究發(fā)現(xiàn)，重復(fù)治療后的復(fù)發(fā)率明顯高于初始治療的復(fù)發(fā)率，重復(fù)治療后的無復(fù)發(fā)生存率明顯低于初始治療后的無復(fù)發(fā)生存率，因此，對(duì)于EAH和Ia1期EC保守治療后復(fù)發(fā)的患者，重復(fù)治療是有效的，但要采取比初始治療后更嚴(yán)格的隨訪制度。

3.2 治療方式及用藥療程問題關(guān)于治療方案的問題也存在爭(zhēng)議，最常見的為口服高效孕激素，本研究結(jié)合本院治療習(xí)慣，選取了2種應(yīng)用較多的治療方案宮腔鏡電切加醋酸甲地孕酮、宮腔鏡電切加左炔諾孕酮宮內(nèi)系統(tǒng)。Yang等[5]通過對(duì)160例EAH和Ia1期EC患者對(duì)比研究，得出宮腔鏡治療可完整切除可疑病變，并保留正常宮腔，以提高受孕率。諸多研究宮腔鏡聯(lián)合口服孕激素或左炔諾孕酮宮內(nèi)系統(tǒng)治療的EAH或Ia1期EC患者的結(jié)果均證實(shí)了宮腔鏡聯(lián)合治療的有效性[16-18]。

關(guān)于口服孕激素療程問題，子宮內(nèi)膜至少在孕激素作用10周后才可有反應(yīng)，因此建議至少每3個(gè)月行病理檢查評(píng)估療效。對(duì)于治療有反應(yīng)者，孕激素治療持續(xù)時(shí)間應(yīng)至少6～9個(gè)月至CR，即使治療3個(gè)月時(shí)病變已經(jīng)消失者也應(yīng)繼續(xù)治療至連續(xù)2次診刮病理檢查均陰性，對(duì)于治療9個(gè)月仍無反應(yīng)者建議手術(shù)治療[6]。

3.3 保守治療后妊娠相關(guān)問題本組CR后有妊娠計(jì)劃的患者93例，其中EAH患者69例、Ia1期EC患者24例，66例采取輔助生殖技術(shù)者成功妊娠45例(68.2%)、27例自然受孕者成功妊娠9例(33.3%)。這與本身合并癥多囊卵巢綜合征、肥胖等有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)無多囊卵巢綜合征者妊娠率較高，且輔助生殖技術(shù)可提高妊娠率。大多數(shù)研究均提示輔助生殖技術(shù)可提高妊娠率和活產(chǎn)率。Li等[19]于2017年通過對(duì)64例EAH和Ia1期EC患者自然受孕與輔助生殖技術(shù)的對(duì)比研究，證實(shí)輔助生殖技術(shù)可有效提高妊娠率。在達(dá)到CR后應(yīng)用輔助生殖技術(shù)可以降低復(fù)發(fā)率及提高大于35歲人群的受孕率[20]。Gallos等[10]的一項(xiàng)Meta分析評(píng)估了保守治療后的妊娠率，達(dá)CR后的EAH和Ia1期EC患者輔助生殖技術(shù)較自然妊娠者妊娠率高。曹冬焱等[21]通過比較體外受精-胚胎移植、口服促排卵藥物及自然妊娠等3種方式的妊娠率，證實(shí)了輔助生殖技術(shù)的優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)多因素分析研究[22]表明，接受輔助生殖技術(shù)的患者妊娠率較高。本研究結(jié)果與以上研究一致。

綜上所述，宮腔鏡聯(lián)合高效孕激素可暫時(shí)保留年輕EAH和早期EC患者的生育功能，且使用輔助生殖技術(shù)可提高妊娠率，治療期間應(yīng)嚴(yán)格隨訪，建議完成妊娠后盡早切除子宮。本研究為小樣本回顧性分析，對(duì)EAH和早期EC患者保守治療的更遠(yuǎn)期預(yù)后未做隨訪及研究，且相關(guān)報(bào)道較少，期待有進(jìn)一步多中心、大數(shù)據(jù)的研究完善治療方案，提高妊娠率，改善預(yù)后。