肺肉瘤樣癌臨床預(yù)后因素分析

陳 鐘，余旭旭，李向柯，楊閩潔，毛迎港，宋麗杰

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

肺肉瘤樣癌(pulmonary sarcomatoid carcinomas，PSC)發(fā)病率較低且預(yù)后極差，占非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung carcinoma，NSCLC)的0.1%～0.4%[1]，其確診方法主要依賴病理和免疫組化。PSC患者的治療主要通過(guò)手術(shù)及放化療，但一般晚期 PSC 患者對(duì)于傳統(tǒng)放化療治療并不敏感，因此目前PSC治療的新方向主要依靠靶向治療及免疫治療。本文總結(jié)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2017年6月至2020年6月收治的54例PSC患者臨床資料，對(duì)其臨床預(yù)后因素進(jìn)行分析，以提高對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院2017年6月至2020年6月收治的54例PSC患者臨床病理資料，其中全部患者均經(jīng)病理與免疫組化檢測(cè)確診為肺肉瘤樣癌，患者均已簽署知情同意書(shū)且收集的臨床病理資料齊全。其中男42例、女12例，男女比例3.51。年齡分布為44～84歲，中位年齡64歲。初診臨床表現(xiàn)為咳嗽伴咳痰/痰中帶血40例，胸痛8例，發(fā)熱5例，無(wú)癥狀體檢1例。按照美國(guó)癌癥分期聯(lián)合委員會(huì)第8版非小細(xì)胞肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行腫瘤分期，I期3例，Ⅱ期7例，Ⅲ期25例，Ⅳ期19例。

1.2 隨訪采用電話或短信等方法對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間從2017年6月至2020年6月，共1～50個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為9個(gè)月。在隨訪結(jié)束時(shí)有42例患者死亡，12例患者生存。生存時(shí)間為自確診之日到末次隨訪日或死亡時(shí)間，以月為單位計(jì)算。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用SPSS 26.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，比較用χ2檢驗(yàn)。應(yīng)用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，log rank法進(jìn)行生存率顯著性檢驗(yàn)。多因素分析采用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征與生存的關(guān)系在本研究中，患者的1 a總生存率為35.2%，中位生存時(shí)間為9個(gè)月。單因素生存分析結(jié)果顯示，性別(χ2=0.337,P=0.561)、有無(wú)吸煙史(χ2=0.007,P=0.933)、腫瘤原發(fā)部位(χ2=1.288,P=0.256)與患者的生存率無(wú)關(guān)；而年齡(χ2=4.808，P=0．028)、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(χ2=5.868，P=0.015)、是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(χ2=7.048，P=0．008)、T分期(χ2=11.907，P=0．008)、TNM分期(χ2=11.907，P=0.008)、是否手術(shù)(χ2=24.757，P<0.001)和治療方法(X2=23.527，P=0.001)是影響預(yù)后的因素，多因素分析結(jié)果顯示，影響預(yù)后的獨(dú)立因素為年齡、是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、T分期和是否手術(shù)(P=0.021，P=0.035，P=0.022，P=0.008)。見(jiàn)表1、2，圖1。

圖1 不同年齡、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、是否遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、不同T分期、TNM分期、是否手術(shù)和不同治療方法PSC患者生存曲線比較

表1 54例PSC患者臨床病理特征與生存的關(guān)系

2.2 基因檢測(cè)分析結(jié)果54例PSC患者中，有30例患者進(jìn)行間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)基因檢測(cè)，均未發(fā)現(xiàn)突變；21例檢測(cè)表皮生長(zhǎng)因子受體基因(epidermal growth factor receptor，EGFR)，其中有4例發(fā)生突變，均為EGFR-19外顯子突變；21例進(jìn)行ROS-1基因檢測(cè)，其中1例發(fā)生突變；19例進(jìn)行KRAS基因檢測(cè)，其中4例發(fā)生突變；18例進(jìn)行BRAF基因檢測(cè)，均未發(fā)生突變；16例患者進(jìn)行RET基因檢測(cè)，其中1例突變；19例進(jìn)行間質(zhì)-上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子(mesenchymal-epithelial transition factor，MET)基因檢測(cè)，其中6例發(fā)現(xiàn)突變，均為MET-14外顯子跳躍突變；15例進(jìn)行TP53基因檢測(cè)，其中8例發(fā)生突變；6例患者進(jìn)行程序性死亡受體1(programmed cell death protein 1，PD-1)/程序性死亡配體1(programmed cell death 1 ligand 1，PD-L1)基因檢測(cè)，其中1例檢測(cè)出PD-1弱陽(yáng)性表達(dá)，4例發(fā)現(xiàn)PD-L1陽(yáng)性表達(dá)。見(jiàn)表3。

表2 54例PSC患者預(yù)后的多因素分析

表3 54例PSC患者的基因檢測(cè)分析結(jié)果

3 討論

肺肉瘤樣癌發(fā)病率較低且預(yù)后極差，被WHO定義為一種含有肉瘤或肉瘤樣分化成分的非小細(xì)胞肺癌，其發(fā)病率約占非小細(xì)胞肺癌的2.0%～3.0%，占肺癌的0.1%～0.4%[1-2]。2015年，PSC被WHO分為多形性癌、梭形細(xì)胞癌、巨細(xì)胞癌、癌肉瘤和肺母細(xì)胞瘤5種類別[1]，其中以多形性癌最為常見(jiàn)，目前認(rèn)為PSC來(lái)源于單克隆原始上皮組織，再經(jīng)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化成為了肉瘤樣和(或)肉瘤[3]。PSC多見(jiàn)于有吸煙史的中老年男性，好發(fā)年齡段為65～75歲[4]，但既往文獻(xiàn)對(duì)于年輕患者也有報(bào)道[5]。本研究中男女比例為3.51，其中吸煙患者占53.7%(29/54)，但性別、吸煙史對(duì)患者的預(yù)后無(wú)明顯影響。PSC患者臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，多為咳嗽、咳痰、痰中帶血、胸痛等，因此多數(shù)患者在確診時(shí)就已進(jìn)展至晚期。PSC常見(jiàn)轉(zhuǎn)移至肺、骨、腎上腺、胸膜和腦等[6]，也有一些不常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位曾被報(bào)道，如皮膚和小腸[7]，本研究中發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者共有19例，其中發(fā)生肺部轉(zhuǎn)移為5例，骨轉(zhuǎn)移為5例，腎上腺轉(zhuǎn)移為2例，7例確診時(shí)已全身多發(fā)轉(zhuǎn)移(肺、骨、腎上腺等處)。因此肺肉瘤樣癌患者的生存時(shí)間明顯低于非肉瘤樣非小細(xì)胞肺癌患者，其中位生存時(shí)間為10個(gè)月[8]。本研究患者的中位生存時(shí)間為9個(gè)月，與文獻(xiàn)報(bào)道基本相符。

與其他類型的非小細(xì)胞肺癌一樣，PSC患者早期首選的治療方式為手術(shù)，本研究中有16例患者接受手術(shù)治療，中位生存時(shí)間為20個(gè)月，相較于既往文獻(xiàn)報(bào)道行手術(shù)治療的患者中位生存時(shí)間為14個(gè)月[9]，本研究術(shù)后患者生存時(shí)間較長(zhǎng)，這可能與本研究中大部分術(shù)后患者接受了術(shù)后輔助治療有關(guān)。其中38例患者未接受手術(shù)治療，中位生存時(shí)間為7個(gè)月，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明早期手術(shù)可以提高PSC患者的預(yù)后生存時(shí)間。

但由于大部分PSC患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已發(fā)展至晚期，不能進(jìn)行手術(shù)治療，且對(duì)于放、化療并不敏感，因此靶向治療和免疫治療已成為PSC患者治療的新方向。目前也有很多研究探討了肺肉瘤樣癌的基因特征。Fallet等[10]對(duì)114例PSC患者進(jìn)行基因檢測(cè)分析，發(fā)現(xiàn)EGFR突變率為22.2%，TP53為22.6%。Schrock等[11]的研究中KRAS突變率高達(dá)34.0%，MET突變率為13.6%。Chen等[12]的研究中ALK基因發(fā)生突變率為3.5%。Alì等[13]的研究對(duì)44例PSC患者PD-L1的表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)，其中有47.0%的患者表達(dá)≥50%。還有研究[14]證明KRAS基因突變可能提示患者預(yù)后較差。此外，BRAF、RET、NRAS、HER2、AKT1、JAK3、PIK3CA、STK11等基因的突變?cè)赑SC患者中也被陸續(xù)發(fā)現(xiàn)[15]，因此靶向治療、免疫治療為PSC患者帶來(lái)了新的希望。

目前在PSC患者的治療方面，有研究[16-17]表明，存在EGFR突變的PSC患者應(yīng)用酪氨酸激酶抑制劑的療效并不穩(wěn)定。Lin等[18]的個(gè)案報(bào)道顯示，1例ALK重排的晚期PSC患者應(yīng)用克唑替尼后達(dá)到了7個(gè)月的部分緩解。本研究中有6例患者M(jìn)ET-14外顯子跳躍突變，3例接受克唑替尼治療，其中1例截止至隨訪結(jié)束仍存活，疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為6個(gè)月。目前多項(xiàng)Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗(yàn)的研究[19-20]結(jié)果已表明，PD-L1高表達(dá)的患者可以從免疫治療中受益，在一項(xiàng)肺肉瘤樣癌研究中，患者PD-L1中位表達(dá)水平為70%，應(yīng)用以納武利尤單抗為主要藥物治療，中位生存時(shí)間為12.7月，中位疾病無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為4.89個(gè)月，客觀緩解率為40.5%。本研究中有3例患者PD-L1高表達(dá)(>50%)，1例應(yīng)用納武利尤單抗治療6個(gè)周期+GP方案治療4個(gè)周期，腫瘤縮小30.2%，后行手術(shù)治療，該患者共隨訪24個(gè)月，截止至隨訪結(jié)束仍存活；1例應(yīng)用度伐利尤單抗后出現(xiàn)重癥肺炎，總生存時(shí)間為5個(gè)月；1例行手術(shù)治療，術(shù)后行GD方案化療2個(gè)周期，總生存時(shí)間為16個(gè)月。研究[21]證明放療聯(lián)合靶向治療可提高局部晚期非小細(xì)胞肺癌患者的治療療效，但在PSC患者中的作用還需要更多的臨床研究證明。

本研究存在的一些不足之處：首先，54例患者中大部分患者未進(jìn)行病理亞型診斷，因此無(wú)法針對(duì)某一亞型進(jìn)行研究分析；其次該研究為一項(xiàng)回顧性分析研究，入組的樣本量需要進(jìn)一步增加。

綜上所述，PSC多見(jiàn)于有吸煙史的中老年男性，惡性程度高，且臨床表現(xiàn)并無(wú)特異性，主要治療方法為手術(shù)及放、化療，但傳統(tǒng)治療方法效果欠佳，靶向治療和免疫治療是肺肉瘤樣癌患者治療的新方向，但還需要更加成熟完善的臨床實(shí)驗(yàn)或研究來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證，建議患者在條件允許下進(jìn)行基因檢測(cè)，若患者存在相應(yīng)有意義的基因突變，在符合臨床用藥規(guī)范的情況下可選擇相應(yīng)靶向治療藥物，對(duì)比傳統(tǒng)放、化療或?qū)⑷〉酶螳@益。而患者若出現(xiàn)PD-L1高表達(dá)，早期接受免疫治療能夠使患者獲得更長(zhǎng)的生存時(shí)間。雖然PSC被普遍認(rèn)為是一種預(yù)后極差的肺惡性腫瘤，但隨著對(duì)其基因研究的進(jìn)展，對(duì)PSC的治療也取得了較大的突破，當(dāng)然，肺肉瘤樣癌的基因突變及其作用機(jī)制還需要更深層次的研究。