兒童青少年尤因肉瘤的預后分析

趙曉旭，胡浩強，陳聚伍

(1.鄭州大學第一附屬醫(yī)院急診外科，河南 鄭州 450052；2.鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

尤因肉瘤(Ewing sarcoma，ES)是一種高度惡性的骨或軟組織小圓細胞腫瘤，是兒童和青少年第二大原發(fā)性惡性骨腫瘤，對青少年人群的生命健康安全影響較大[1-2]。近些年來隨著手術(shù)及放、化療技術(shù)的進步，尤因肉瘤患者5 a生存率有了大幅提高。在以往的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)患者的生存時間受患者的種族、年齡，腫瘤的首發(fā)部位、首次發(fā)現(xiàn)時是否轉(zhuǎn)移、大小及治療方式這些因素的影響，但其存在爭議[3-5]。對于嬰幼兒、青壯年及老年人，已有相關(guān)的生存分析[6-8]，然而對于兒童青少年ES患者并沒有大樣本量并且系統(tǒng)全面的臨床特征和預后因素的研究。因此，為協(xié)助臨床醫(yī)生對ES患者預后進行更加個體化的評估以及選擇更加適合患者的治療方案，我們根據(jù)ES患者人口分布特征及以往研究不足，針對5～19歲患者進行了系統(tǒng)的分析[9-10]?，F(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料使用監(jiān)測、流行病學及結(jié)果(surveillance, epidemiology and end results, SEER)數(shù)據(jù)庫軟件SEER Stat software version 8.3.9選取SEER數(shù)據(jù)庫中2004年至2018年診斷為ES的患者，該數(shù)據(jù)庫包含美國18個州的腫瘤患者的臨床信息?；颊呒{入標準為2004年至2018年診斷為ES的5～19歲患者，排除標準為數(shù)據(jù)庫中信息不完全的患者。經(jīng)篩選后共納入959例患者。

1.2 研究變量本研究從SEER數(shù)據(jù)庫中納入的變量有患者種族、性別、腫瘤首發(fā)位置(骨或其余軟組織)、腫瘤進展階段(局限、局部浸潤或遠處轉(zhuǎn)移)、腫瘤直徑(cm)、是否化療、是否放療、是否手術(shù)、生存時間及生存結(jié)局。

1.3 統(tǒng)計學處理采用SPSS 21.0分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料用百分數(shù)表示。使用Kaplan-Meier法建立患者生存曲線，將總生存期(overall survival, OS)作為研究結(jié)果指標，OS定義為從診斷至因任意結(jié)果死亡的時間，單因素分析采用log rank檢驗分析各組患者生存期差異，多因素分析采用Cox風險比例回歸模型[11]。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床特征SEER數(shù)據(jù)庫中診斷為ES的患者共3283例，其中1655例為5～19歲，占總?cè)藬?shù)的50.41%。經(jīng)篩選后的959例患者中，男562例，占58.60%，女397例，占41.40%；白種人844例，占88.01%，黑種例31人，占3.23%，其他人種共84例，占8.76；首發(fā)部位中位于骨的672例，占70.07%，位于其余軟組織的共287例，占29.93%；轉(zhuǎn)移階段處于局限的有310例，占32.33%，局部浸潤的344例，占35.87%，遠處轉(zhuǎn)移305例，占31.80%；接受化療的患者938例，占97.81%，未接受化療患者21例，占2.19%；接受放療患者488例，占50.89%，未接受放療患者471例，占49.11%；接受手術(shù)患者651例，占67.88%，未接受手術(shù)患者308例占32.12%。腫瘤直徑<8 cm患者共465例，占48.49%，≥8 cm患者494例，占51.51%。

2.2 生存分析結(jié)果納入的959例患者OS范圍為0～179月，中位生存時間為51個月，3 a生存率為70.18%，5 a生存率為62.77%。在單因素分析中，腫瘤進展階段中處于局限階段、局部浸潤階段的患者預后要好于遠處轉(zhuǎn)移的患者(P<0.001)；未接受放療的患者預后好于接受放療的患者(P=0.001)；接受手術(shù)的患者預后好于未接受手術(shù)的患者(P<0.001)；腫瘤直徑<8cm的患者預后好于≥8cm的患者(P<0.001)；性別(P=0.315)、種族(P=0.556)、腫瘤首發(fā)部位(P=0.260)和是否接受化療治療(P=0.102)這些因素對OS無顯著影響。

為控制混雜因素，納入在單因素分析中確定的危險因素(腫瘤進展階段、是否接受過放療、是否接受過手術(shù)及腫瘤直徑)使用Cox風險比例回歸模型分析，結(jié)果顯示腫瘤進展階段(P<0.001)和患者是否接受過針對ES的手術(shù)(P=0.005)為影響預后的獨立因素。見表1，圖1、2。

圖1 不同腫瘤進展階段患者生存曲線比較

表1 單因素和多因素Cox風險回歸模型分析結(jié)果

3 討論

近些年來，隨著研究者對ES治療理念及治療方式的進一步探索，臨床醫(yī)生在治療ES時有了更多科學的治療方案，ES患者預后較以前明顯改善[12-13]。為探索影響青少年ES患者預后的因素，本研究使用SEER數(shù)據(jù)庫，通過單因素和多因素分析對相關(guān)因素進行了探索。

我們的研究未發(fā)現(xiàn)性別是影響ES患者預后的因素(P=0.315)，這與有關(guān)研究[9, 14]結(jié)果相同。但未發(fā)現(xiàn)種族是影響ES患者預后的因素(P=0.556)，這與有關(guān)研究結(jié)果不相同[14]。之前的研究認為，ES患者中白種人預后較其他人種好，我們認為這可能是社會經(jīng)濟差異及生物學差異的綜合體現(xiàn)。同時，種族是否會影響兒童青少年患者腫瘤的預后是沒有定論的，一些研究者報告影響很小[15]，袁曉軍[16]研究發(fā)現(xiàn)了種族對某種腫瘤患者預后是有明確影響的，這與我們實驗結(jié)果相符。使用SEER數(shù)據(jù)庫無法得到相關(guān)免疫表型、染色體易位等信息，若想進一步了解種族對ES患者預后的影響，需要設計良好的隨機對照試驗進行探索。我們的研究顯示腫瘤首發(fā)部位不是影響患者OS的因素(P=0.260)。在研究腫瘤首發(fā)部位對患者的影響時，將其分為位于骨或其他軟組織，未將其進一步細分。Mounessi等[17]認為骨盆原發(fā)的ES患者預后更差，這是由于解剖因素使原發(fā)病灶控制難度較大造成的。有學者[9]研究了中軸部位與四肢部位起源的ES，結(jié)果顯示四肢起源的ES預后較中軸好。若想了解特定起源的ES是否與其他部位預后存在差異，需進行特定部位的進一步研究。

圖2 是否接受過手術(shù)患者生存曲線比較

ES患者診斷時腫瘤的發(fā)展階段(局限，局部浸潤或遠處轉(zhuǎn)移)是影響患者OS的因素(P<0.001)，處于遠處轉(zhuǎn)移階段的患者預后最差，局部浸潤其次，局限的患者預后最佳，這與有關(guān)研究結(jié)果相同[9, 14, 18]。這意味著對于ES患者，早期發(fā)現(xiàn)并診斷是改善預后的關(guān)鍵。本研究將腫瘤按直徑<8 cm和≥8 cm進行分組研究，在單因素分析時顯示其對OS有明顯影響(P<0.001)，而在多因素分析中未顯示其對OS有影響(P=0.153)，我們認為這可能是腫瘤大小與腫瘤發(fā)展階段存在相關(guān)造成的，若單獨研究腫瘤大小與預后的關(guān)系，其影響是確實存在的。在其他相關(guān)研究中，盡管研究者對腫瘤大小分類方式不同，但他們認為腫瘤大小對ES患者預后存在影響[9]。有些研究結(jié)果未顯示出腫瘤大小對預后的差異，這可能是臨床醫(yī)生對不同大小腫瘤的治療方式不同造成的[5, 19]。

在我們的研究中化療未顯示出對患者預后的影響(P=0.102)，這與以往的研究結(jié)果不同[9]，化療作為ES的基本治療其作用被廣泛認可[20]，研究中未接受化療的患者共21例，占2.19%，過小的樣本量可能是造成誤差的原因。放療的有效性一直存在爭議[9]，在我們的研究中單因素分析發(fā)現(xiàn)未接受放療的患者預后較佳(P=0.001)，多因素分析未發(fā)現(xiàn)其對患者預后有影響(P=0.812)。放療常用于無法直接手術(shù)的部位或術(shù)后邊緣陽性的患者[20]，因此其與手術(shù)的關(guān)系較為密切，這在納入多因素分析時會造成混雜。在選擇局部治療方案時手術(shù)治療優(yōu)先于放療[5, 21-22]，我們認為這也是在單因素分析中未接受放療的患者預后較好的原因。我們的研究發(fā)現(xiàn)，患者是否進行了手術(shù)治療會影響到預后(P=0.005)，未進行手術(shù)的患者預后較差，這與之前的部分研究結(jié)果不同[9, 23]，但Mirabello等[24]的結(jié)果與我們相同。手術(shù)是一種有效的腫瘤局部控制手段，術(shù)后常輔以放化療[20]，隨著病理診斷技術(shù)及放、化療技術(shù)的提升，更加精確的個體化手術(shù)方案可有效提高患者OS[25-27]。

本研究為使用SEER數(shù)據(jù)庫的回顧性研究，回顧性收集SEER數(shù)據(jù)庫中的病例信息，可能因回顧性研究的屬性而導致偏倚，同時SEER數(shù)據(jù)庫僅收錄約30%的美國人口，不能分析整體人群發(fā)病情況，SEER數(shù)據(jù)庫未記錄化療方式、手術(shù)方式、患者的免疫表型等數(shù)據(jù)，這使我們在數(shù)據(jù)分析方面受到限制無法進一步研究。

總之，我們認為在多因素分析中，診斷時腫瘤進展階段和是否手術(shù)是影響兒童青少年ES患者預后的因素，應當引起關(guān)注，而性別、種族、始發(fā)部位、腫瘤大小、化療、放療不是影響預后的顯著因素。