結直腸癌根治術聯(lián)合靶向治療對結直腸癌患者胃腸功能與免疫功能的影響

晁祥嵩,王 強,陳秉魁 (佳木斯市中心醫(yī)院普外一科，黑龍江 佳木斯 154002)

結直腸癌是一種腸道惡性腫瘤，患者早期無明顯癥狀，隨病情的發(fā)展，會出現(xiàn)腹痛、腹瀉、血便、便秘等，到了晚期會出現(xiàn)嚴重貧血和體重下降，死亡率較高[1]。手術治療是結直腸癌主要的治療方式，隨著臨床醫(yī)療技術的發(fā)展，腹腔鏡微創(chuàng)根治術被廣泛應用，術后恢復快、損傷小，但是術后遠期療效并不理想，一部分患者會出現(xiàn)遠處轉移與復發(fā)現(xiàn)象，尤其是對于老年患者，其自身身體功能較差，復發(fā)和轉移現(xiàn)象尤為嚴重[2]。據資料統(tǒng)計[3]，多數結直腸癌患者死于術后轉移與復發(fā)，且出現(xiàn)轉移或復發(fā)之后生存期低于6個月。貝伐珠單抗能夠抑制血管內皮生長因子，已經在乳腺癌、腎細胞癌等治療中取得一定療效[4]。因此，為了提升我院中晚期結直腸癌患者的治療效果，本研究選取我院2019年3月～2021年3月收治的80例結直腸癌患者，探討結直腸癌根治術聯(lián)合靶向治療對結直腸癌患者胃腸功能與免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取我院2019年3月～2021年3月收治的80例結直腸癌患者，應用隨機數字分組法將患者依照1∶1的比例隨機分為觀察組與對照組，每組40例。本研究經我院倫理委員會批準。兩組一般資料對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，如表1所示。納入標準：符合結直腸癌診斷標準，符合腹腔鏡手術治療指征[5]；所有患者癌癥分期為Ⅱ期～Ⅳ期；預計生存時間≥6個月。本次研究經過本院醫(yī)學倫理委員會同意。排除標準：手術前接受治療者；手術后再次復發(fā)者；肝腎功能不全者；對本研究所用藥物過敏或存在禁忌證者；不能配合研究、隨訪或中途退出者。

表1 兩組一般資料比較[n(%),n=40]

1.2方法

1.2.1對照組應用腹腔鏡微創(chuàng)根治術治療：依照術前診斷與腹腔鏡探查情況判斷腫瘤位置和腫瘤分期，對所有患者進行全身麻醉處理后，采取淺截石位，應用四孔或五孔法進行。進入腹腔之后首先在已侵出漿膜面的腫瘤位置噴灑醫(yī)用化學膠，對腫瘤表面進行隔離，防止因為氣腹造成的腹腔內轉移現(xiàn)象。進行直腸癌和乙狀結腸癌切除時，需要分離到右側腹膜反折水平。并沿著腸系膜下血管走行對周圍淋巴結進行清掃，并應用血管閉合夾夾閉腸系膜下血管，分離左側乙狀結腸系膜到腹膜返折水平。骶骨胛水平用超聲刀進一步向下分離出骶前間隙。在腹膜返折水平下，沿直腸前方的腹會陰筋膜向下游離直腸前壁。沿直腸系膜側壁與盆叢之間用超聲刀銳性分離到筋膜表面。在腫瘤下5 cm進行裸化直腸系膜，在腹腔鏡下將腸管切斷并閉合。在左下腹進行5 cm切口放入切口保護套，將腸段取出，并在腫瘤上10～14 cm處將乙狀結腸切斷，將標本移去。將近端結腸置入吻合器后，荷包縫合。左半結腸癌和右半結腸癌也同樣應用超聲刀游離系膜，上述同樣方法離斷相應血管，將腸管經置入切口保護套拉出，最后行腸管切斷與吻合。術后3周對所有應用mFLFOX6進行化療治療，每2周1次，共12次。

1.2.2觀察組治療方法：在對照組基礎上靜脈滴注貝伐珠單抗注射液(生產企業(yè)：德國 Roche Diagnostics Gmb H；注冊證號：S20170035)，每次5 mg/kg，每隔21天重復治療一次，共治療3次。

1.3觀察指標與療效判定標準

1.3.1觀察指標：①術后胃腸道功能康復情況：觀察術后首次排便時間、首次排氣時間和腸鳴音恢復時間。②免疫功能：對所有患者治治療前與治療3個月分別抽取靜脈血，應用流式細胞測定儀檢測CD4+、CD3+、CD8+水平，并計算CD4+/ CD8+比值。③不良反應：依照世界衛(wèi)生組織(WHO)標準將不良反應分為4級：1級：輕微的術后不良反應癥狀或疾病，無需治療，很快就會好轉；2級：造成患者短暫性損害，不需要住院或延長住院時間，需要治療或干預，易恢復；3級：造成患者短暫性損害，門診患者需住院，住院患者需延長住院時間(7 d以上)；4級：造成患者永久性損傷(系統(tǒng)和器官的永久性損害，“三致”、殘疾等)。觀察腹瀉、腎功能損害、肝功能損害、惡心、嘔吐、血紅蛋白減少、血小板減少以及白細胞減少等不良反應發(fā)生率及分級情況[6]。

1.3.2療效判定標準：治療6個月后，對所有患者近期治療情況進行隨訪，實體腫瘤療效判定標準來評估患者的近期腫瘤緩解情況，其中病情進展為PD、病情穩(wěn)定為SD，部分緩解為PR，完全緩解為CR?？陀^緩解率ORR=(PR+CR)/總例數×100%，疾病控制率DCR=(SD+CR+PR)/總例數×100%[7]。

1.4統(tǒng)計學方法：采取統(tǒng)計學軟件SPSS23.0對本研究數據進行分析，計數資料行χ2檢驗；符合正態(tài)分布的計量資料采用t檢驗；P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1兩組患者治療效果比較：觀察組客觀緩解率、疾病控制率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療效果比較[n(%),n=40]

2.2術后胃腸道功能康復情況比較：兩組術后首次排便時間、首次排氣時間和腸鳴音恢復時間比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 術后胃腸道功能康復情況比較

2.3治療前后免疫功能比較：兩組治療前CD4+、CD3+、CD4+/ CD8+對比差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后兩組CD4+、CD3+、CD4+/ CD8+均提升，且觀察組高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 免疫功能比較

2.4兩組不良反應比較：兩組不良反應發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應比較[n(%)，n=40]

3 討論

腹腔鏡結直腸癌根治術開展已經接近20年，手術技術相對成熟，且據傳統(tǒng)開腹手術來說，患者術后恢復快、創(chuàng)傷小，而且切除范圍較大，能夠提升患者術后生存率，但單純手術治療后腫瘤依然會出現(xiàn)轉移和復發(fā)現(xiàn)象[8]。最早腫瘤轉移和生長依賴血管生成的學說在1971年被提出。腫瘤血管生成是腫瘤發(fā)展的重要過程，促進腫瘤侵襲轉移，也是腫瘤發(fā)展和生長的關鍵性環(huán)節(jié)[9]。血管內皮生長因子(VEGF)能夠刺激內皮細胞分化與增殖，是骨骼生長期間、胚胎發(fā)生血管生成的關鍵性調節(jié)因子。近年來在研究中發(fā)現(xiàn)[10]，血管內皮生長因子受體(VEGFR)和VEGF在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程之中促進腫瘤血管生成的一項重要因子，VEGF能夠通過血管內皮生長因子受體2(VEGFR2)正反饋作用刺激了VEGF產生，促進腫瘤血管生成，因此針對VEGF或VEGFR的治療成為腫瘤的重要治療方法。貝伐珠單抗是臨床上治療肺癌常用的抗VEGF/VEGFR單克隆抗體靶向藥物，其作用機制是組織相應受體與VEGE相結合，抑制腫瘤組織血管系統(tǒng)形成，減少腫瘤組織血供和血流量，促進血管變性和腫瘤組織異常增生等恢復正常，最終縮小腫瘤[11]。因此，本研究對中晚期結直腸癌患者應用根治術聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療，希望能夠為臨床提供參考意見。

本研究證明，應用結直腸癌根治術聯(lián)合貝伐珠單抗靶向治療能夠控制患者疾病發(fā)展，治療效果顯著。這是因為，貝伐珠單抗屬于重組人VEGF單克隆抗體，與VEGF-A集合后，與內源性抗血管內皮生長因子競爭結合，阻斷VEGF/VEGFR信號通路，進而抑制新生血管形成，抑制患者腫瘤細胞生長。再加上通過結直腸癌根治術切將腫瘤組織切除，再應用貝伐珠單抗也能夠在一定程度上抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展[12]。張娜等[13]與本研究結果相似。由此證明，在結直腸癌根治術與常規(guī)化療基礎上增加靶向治療并不會影響患者術后胃腸功能恢復情況；本研究結果證明，應用結直腸癌根治術聯(lián)合靶向治療能夠提升患者術后免疫功能。當機體免疫力較低時，容易出現(xiàn)腫瘤發(fā)展，降低患者對藥物治療的耐受能力。所以免疫功能對于結直腸癌的轉歸與病情發(fā)展具有密切相關性。T淋巴細胞是人體主要的免疫細胞，其中包括CD4+、CD3+、CD8+幾個分化群，當免疫功能降低時，CD4+/ CD8+也會相應降低。本研究也證明了應用結直腸癌根治術聯(lián)合靶向治療治療比單一手術治療和常規(guī)化療更能夠提升患者免疫能力。這可能是因為，通過聯(lián)合治療后能夠切除腫瘤，并對癌癥細胞產生抑制作用，進而提升患者機體抗侵襲能力，間接提升患者免疫功能[14]；兩組不良反應發(fā)生率對比無明顯差異。由此證明，在結直腸癌根治術聯(lián)合靶向治療并不會增加患者不良反應發(fā)生率，安全性較高。劉娜[15]的研究與本研究結果不符。這可能是因為，本研究選取的數據樣本量過少或者不同癌癥之間存在的癥狀輕重程度也有所不同。因此，還需在后續(xù)研究中，增加樣本量進行持續(xù)深入分析。

綜上所述，結直腸癌患者應用結直腸癌根治術聯(lián)合靶向治療能夠提升治療效果，穩(wěn)定患者病情，而且不對胃腸道功能產生不良影響，能夠進一步提升患者免疫功能，安全性較高，值得臨床應用推廣。