骨髓增生異常綜合征并離心性環(huán)狀紅斑一例

李清群，彭志元，高陸，陳迪，馮永懷，石彬

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)科1、血液內(nèi)科2，貴州 遵義 563000

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes，MDS)是一組起源于造血干細(xì)胞，以血細(xì)胞病態(tài)造血、高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)轉(zhuǎn)化為特征的異質(zhì)性髓系腫瘤性疾病。離心性環(huán)狀紅斑(erythema annulare centrifugum，EAC)又稱持久性環(huán)狀紅斑、持久性滲出性紅斑、持久性輪廓狀紅斑、持久性圖狀紅斑等，是一種原因不明反復(fù)發(fā)作的環(huán)狀紅斑型皮膚病，被歸類為反應(yīng)性紅斑，可能與惡性腫瘤、皮膚或全身感染、自身免疫性疾病、藥物使用以及妊娠等相關(guān)[1]。本文報(bào)道一例MDS并發(fā)EAC的病例，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，分析該例患者出現(xiàn)EAC的病因以加深對(duì)本病的認(rèn)識(shí)。

1 病例簡(jiǎn)介

患者女性，54歲，因“確診骨髓增生異常綜合征6年，右前臂紅腫20 d，間斷發(fā)熱5 d”于2020年3月22日收入我院血液內(nèi)科?；颊?年前在我院及陸軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院明確診斷為MDS(低危組)，長(zhǎng)期規(guī)律口服環(huán)孢素軟膠囊、十一酸睪酮膠丸等治療，半年前因腎功能異常停用環(huán)孢素軟膠囊。20 d前無(wú)明顯誘因患者右前臂手腕背部橈側(cè)出現(xiàn)環(huán)形紅斑，直徑約2 cm，自行外敷“膏藥”后紅斑未見消退，此后紅斑范圍逐漸擴(kuò)大。5 d前右前臂紅腫疼痛明顯，伴間斷發(fā)熱，體溫最高達(dá)40.0℃，熱型不規(guī)則，紅腫皮膚無(wú)水泡、溢膿，無(wú)呼吸道、消化道、泌尿道等其他部位感染表現(xiàn)。患者入院后，全身多部位逐漸出現(xiàn)大小不一的環(huán)狀紅斑，以右前臂、右側(cè)髂前上棘骨髓穿刺部位、右膝關(guān)節(jié)的環(huán)狀紅斑面積較大、腫痛顯著。既往史、個(gè)人史及家族史無(wú)特殊。入院查體：體溫36.3℃，脈搏81次/min，呼吸20次/min，血壓106/61 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚，痛苦面容。右前臂皮膚紅斑邊緣隆起呈環(huán)狀，紅腫明顯，皮溫升高，局部壓痛，觸之無(wú)波動(dòng)感，其余皮膚黏膜未見類似皮損、瘀點(diǎn)、瘀斑等。雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。心率81次/min，律齊，未聞及病理性雜音。腹軟，無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張。雙下肢無(wú)水腫，生理反射存在，病理反射未引出。

患者完善以下輔助檢查。血常規(guī)(2020年3月23日)：白細(xì)胞總數(shù)1.37×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值1.01×109/L；紅細(xì)胞總數(shù)1.21×1012/L，血紅蛋白35.0 g/L，血小板總數(shù)78×109/L。血常規(guī)(2020年4月30日)：白細(xì)胞總數(shù)3.02×109/L，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值2.36×109/L；紅細(xì)胞總數(shù)2.00×1012/L，血紅蛋白55.0 g/L，血小板總數(shù)105×109/L。肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶193 U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶114 U/L，白蛋白25.6 g/L?？购丝贵w(1：100)弱陽(yáng)性，抗核抗體譜SSA++。紅細(xì)胞沉降率64 mm/h；C-反應(yīng)蛋白179.10 mg/L；降鈣素原8.76 ng/m。皮膚感染部位分泌物一般細(xì)菌培養(yǎng)示科氏葡萄球菌科氏亞種。T細(xì)胞亞群：總T細(xì)胞94%，T輔助細(xì)胞51%，T抑制細(xì)胞38%，T輔助/T抑制比值1：34。骨髓象(2020年3月25日)：有核細(xì)胞增生極度減低，粒：紅=13.50：1；粒系：原始粒細(xì)胞比例占3.5%；紅系：增生減低，成熟紅細(xì)胞形態(tài)未見異常；淋巴：比例及形態(tài)未見明顯異常；全片見到巨核細(xì)胞3個(gè)，血小板散在易見；未見寄生蟲。血象：白細(xì)胞數(shù)量減低，分類原始粒細(xì)胞比例占1.0%。骨髓全基因芯片分析報(bào)告(2014年12月22日)：Gain(14q32.33)，Loss(6q23.2-23.3)，UPD(Xp11.22-p11.1)，UPD(Xq11.1-q12)，UPD(Xq27.3-q28)。骨髓染色體(2014年12月26日)為46[XX]。皮膚病理活檢(2020年3月30日)：因右前臂和右髂前上棘紅斑典型，且已有破潰，故選取其作為活檢取材部位；光鏡下，角質(zhì)層部分殘留，可見鱗屑痂，灶性棘層細(xì)胞間水腫，表皮增生，真皮淺層血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，真皮中層浸潤(rùn)細(xì)胞呈袖套樣排列(見圖1)。右膝關(guān)節(jié)CT：右膝關(guān)節(jié)周圍皮下水腫，關(guān)節(jié)囊積液；右側(cè)脛骨結(jié)節(jié)前方軟組織內(nèi)高密度影，鈣化灶或異物。類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸抗體、紅斑狼瘡細(xì)胞(LE)、真菌(1-3)-B-D-葡聚糖、血培養(yǎng)、皮膚感染部位分泌物真菌培養(yǎng)檢驗(yàn)結(jié)果均未見異常。

圖1 皮膚病理活檢(HE×10)

診療經(jīng)過(guò)：該患入院后針對(duì)MDS予輸注紅細(xì)胞、血小板糾正貧血及補(bǔ)充血小板，鑒于環(huán)孢素軟膠囊已停用，故改為他克莫司膠囊1 mg口服，2次/d進(jìn)行免疫抑制治療。針對(duì)皮膚病變經(jīng)皮膚科會(huì)診后，診斷：MDS并發(fā)離心性環(huán)狀紅斑。結(jié)合患者病史、查體及輔助檢查結(jié)果，紅斑出現(xiàn)原因可能與感染、藥物及原發(fā)疾病有關(guān)，予抗感染：頭孢他啶+萬(wàn)古霉素(2020年3月23日至2020年4月3日)、利奈唑胺+頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(2020年4月3日至2020年4月8日)、萬(wàn)古霉素+多西環(huán)素(2020年4月8日至2020年4月24日)；多黏菌素軟膏外敷加強(qiáng)局部抗感染；左西替利嗪片5 mg口服每晚1次、鹽酸非索非那定片120 mg口服，每晚1次拮抗組胺；地塞米松磷酸鈉注射液10 mg靜脈輸液每日1次抑制炎性滲出；靜注人免疫球蛋白10 g靜脈輸液提高免疫力；日舒安洗液、地奈德乳膏、硼酸氧化鋅冰片軟膏交替外用。在上述治療過(guò)程中，觀察患者右前臂、右側(cè)髂前上棘骨髓穿刺部位、右膝關(guān)節(jié)處的皮損變化：由較小損害逐漸向外擴(kuò)展，有水皰形成；中央紅斑逐漸消退，邊緣隆起呈環(huán)形，內(nèi)緣附著白色鱗屑；原發(fā)處再次出現(xiàn)新皮損，中央消退后形成同心環(huán)狀；部分相鄰的皮損發(fā)生融合，形成多環(huán)形；治療后期，紅腫消退，鱗屑剝脫，環(huán)狀紅斑逐漸消失，部分邊緣色素沉著(圖2)?；颊卟∏楹棉D(zhuǎn)出院。

圖2 患者EAC治療后較治療前好轉(zhuǎn)

2 討論

MDS是一組異質(zhì)性造血干細(xì)胞疾病，其共同的臨床和生物學(xué)特征是無(wú)效的造血功能導(dǎo)致外周血細(xì)胞減少，早期主要為骨髓血細(xì)胞分化發(fā)育異常，后期傾向于原始細(xì)胞的積累，在1/4～1/3的病例中進(jìn)展為急性髓細(xì)胞白血病[2]。MDS細(xì)胞在骨髓中積累是遺傳和表觀遺傳改變、骨髓微環(huán)境和免疫系統(tǒng)之間相互作用的結(jié)果，因此其診斷依賴于細(xì)胞形態(tài)學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)和分子遺傳學(xué)的共同評(píng)估[3]。治療方面，因骨髓衰竭導(dǎo)致輸血的依賴和反復(fù)感染，且MDS患者自然病程和預(yù)后的差異性很大，更宜個(gè)體化治療[4]。

1916年Darier首次將環(huán)狀紅斑病變命名為EAC，其具體臨床表現(xiàn)為邊緣隆起、環(huán)狀、中央消退、離心性擴(kuò)展的皮疹，通常病變累及四肢、軀干，EAC好發(fā)于中年人，沒(méi)有性別差異[5]。病程呈慢性易復(fù)發(fā)，本病一般在數(shù)周內(nèi)消退，少數(shù)患者可持續(xù)數(shù)年，每年復(fù)發(fā)常于一年的同一時(shí)期，其中以夏季最常復(fù)發(fā)[6]。從組織病理學(xué)上，根據(jù)血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)的程度，將EAC分為淺表型和深部型，其中鱗屑環(huán)、海綿狀血管瘤、角化不全、結(jié)痂、真皮乳頭水腫、真皮淺層血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、表皮增生等特點(diǎn)更易見于淺表型；而深部型以真皮中下層浸潤(rùn)細(xì)胞呈袖套樣排列、噬黑素細(xì)胞、真皮-表皮交界處有細(xì)微的空泡改變、個(gè)別壞死的角化細(xì)胞等常見。WEYERS等[7]認(rèn)為EAC的淺表型和深部型是獨(dú)立的臨床病理實(shí)體，該術(shù)語(yǔ)更適用于淺表型，深部型可能是紅斑狼瘡的表現(xiàn)。也有學(xué)者認(rèn)為EAC是一種臨床反應(yīng)，不代表特定的臨床病理實(shí)體[8]。

目前EAC的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，多數(shù)病因不明。盡管大多數(shù)EAC病例是特發(fā)性的，但也有學(xué)者認(rèn)為EAC是各種抗原刺激引起的超敏反應(yīng)，可疑抗原因素和伴發(fā)疾病主要有：細(xì)菌、真菌、病毒、寄生蟲感染等病原菌，阿米替林、利妥昔單抗、水楊酸鹽、非甾體抗炎藥、利尿劑、青霉素、抗瘧藥等藥物使用，橋本氏甲狀腺炎、1型糖尿病、艾迪森氏病、乳糜瀉、自身免疫性孕酮皮炎、白塞病、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、克羅恩病等自身免疫性疾病，甲狀腺癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病等惡性腫瘤，此外還包括食物過(guò)敏、妊娠、慢性活動(dòng)性肝炎、白癜風(fēng)、嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征等其他致病因素[1，5，9-11]。當(dāng)EAC與潛在的惡性腫瘤密切相關(guān)時(shí)，稱為副腫瘤離心性環(huán)狀紅斑疹(paraneoplastic erythema ringe centrifugum eruption，PEACE)，以往報(bào)道PEACE可能是惡性腫瘤的先兆表現(xiàn)，且可以伴隨疾病的復(fù)發(fā)而復(fù)發(fā)。MITIC等[12]也證實(shí)了PEACE可以作為肺鱗狀細(xì)胞癌的皮膚標(biāo)記物。因此，EAC不僅有助于發(fā)現(xiàn)潛在的惡性腫瘤，還可以作為腫瘤皮膚標(biāo)志物監(jiān)測(cè)疾病復(fù)發(fā)。

本例患者基礎(chǔ)疾病為MDS，以往報(bào)道MDS患者常出現(xiàn)自身免疫綜合征，并有多種自身免疫現(xiàn)象，此外，有證據(jù)表明MDS患者的免疫失調(diào)可能導(dǎo)致自身免疫性骨髓抑制和免疫介導(dǎo)的血細(xì)胞減少[13]，且該患既往長(zhǎng)期服用免疫抑制劑環(huán)孢素軟膠囊，機(jī)體免疫功能紊亂，導(dǎo)致EAC的產(chǎn)生。MDS與各種皮膚狀況有關(guān)(例如：中性粒細(xì)胞性皮膚病、過(guò)敏性紫癜、干燥性皮膚病損等)，但與EAC的關(guān)聯(lián)以往很少報(bào)道，僅TURAN ERKEK等[14]報(bào)告了1例MDS使用阿扎胞苷治療后出現(xiàn)EAC。本例患者入院后在積極改善MDS的同時(shí)，加強(qiáng)了抗感染、抗組胺、局部外用激素膏藥及止癢等治療后，全身多部位皮損紅腫消退、鱗屑剝脫、環(huán)狀紅斑逐漸消失，病情好轉(zhuǎn)。

綜上，MDS并發(fā)EAC與原發(fā)腫瘤引起的免疫失調(diào)密切相關(guān)，同時(shí)也不除外使用免疫抑制劑的影響。EAC可能是MDS的一種副腫瘤現(xiàn)象，探索兩者之間的內(nèi)在聯(lián)系，有利于疾病的診斷和病情評(píng)估。治療方面應(yīng)積極控制原發(fā)疾病，同時(shí)抗感染、使用類固醇和/或抗組胺藥物以改善皮損。