胺碘酮聯(lián)合美托洛爾治療冠心病合并室性心律失常的療效及安全性

張志芳，張燕，屈小會(huì)

1.陜西省第四人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，陜西 西安 710043；

2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，陜西 咸陽 712000

目前冠心病已成為威脅人類健康的重要公共衛(wèi)生問題，心律失常是冠心病的常見并發(fā)癥，冠心病患者心肌出現(xiàn)異位搏動(dòng)點(diǎn)，表現(xiàn)為短時(shí)間內(nèi)極不穩(wěn)定，出現(xiàn)心律失?，F(xiàn)象[1]。目前認(rèn)為心律失常為心肌結(jié)構(gòu)及電重構(gòu)的過程，長期未被控制的心律失常可導(dǎo)致心臟結(jié)構(gòu)、形態(tài)及功能的變化，導(dǎo)致左心房的擴(kuò)大，進(jìn)一步加重心功能的損傷[2-3]。胺碘酮為一種廣譜抗心律失常藥物，可抑制交感神經(jīng)興奮；美托洛爾是一種β1受體阻滯劑，可通過抑制交感神經(jīng)興奮從而減少并控制室性心律失常的發(fā)生。目前已有部分學(xué)者開展了胺碘酮及美托洛爾治療室性心律失常的研究，但兩者聯(lián)合治療效果仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)[4-6]。本研究旨在探討胺碘酮聯(lián)合美托洛爾對(duì)室性心律失常的控制效果及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料前瞻性納入2019年1月至2020年6月陜西省第四人民醫(yī)院收治的114例冠心病合并室性心率失?；颊咦鳛檠芯繉?duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：慢性冠脈疾病所致心律失常，經(jīng)冠脈造影或CT等影像學(xué)檢查提示冠脈存在狹窄，且符合室性心律失常標(biāo)準(zhǔn)[7]；美國紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)；臨床資料完整；患者自愿加入本研究，承諾能完成治療、檢查、隨訪等。排除標(biāo)準(zhǔn)：因較為嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂疾病、中毒等因素導(dǎo)致室性心律失常者；存在Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯、竇性心動(dòng)過緩、竇房傳導(dǎo)阻滯等緩慢心律失常者；甲狀腺功能疾病者；入組前使用過其他抗心律失常藥物者；對(duì)本研究涉及藥物過敏者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：治療過程中出現(xiàn)嚴(yán)重惡性室性心律失常及心肌梗死者導(dǎo)致不能完成資料收集者；中途轉(zhuǎn)院者。按隨機(jī)數(shù)表法將患者分為對(duì)照組和觀察組，每組57例。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法對(duì)照組患者給予胺碘酮(0.2 g，賽諾菲制藥有限公司)治療，第一周每日服用量為600 mg，200 mg/次，每8 h服用1次；第二周減至400 mg，200 mg/次，每12 h服用1次；第三周減至200 mg，1次/d。觀察組患者在此基礎(chǔ)上使用酒石酸美托洛爾(25 mg×20片，阿斯利康制藥有限公司)，首次給藥6.25 mg，2次/d，治療2～3周后加倍至25 mg，維持兩周后逐漸增加至患者最大耐受量，期間保持靜息心率≥55次/min。治療過程中當(dāng)心率＜50次/min或QT間期＞0.5 s或出現(xiàn)Ⅱ度以上室性傳導(dǎo)阻滯應(yīng)酌情減量或停藥觀察。兩組患者均治療6個(gè)月，治療過程中每兩周隨訪一次，檢查甲狀腺功能、靜息心電圖、X胸片及心臟多普勒。

1.3 觀察指標(biāo)(1)竇性心率維持情況：兩組患者在接受治療后3、6個(gè)月，觀察竇性心律維持情況，竇性心律維持有效需要滿足在隨訪期間無陣發(fā)性房顫發(fā)生，竇性心律維持率=竇性心率維持例數(shù)/總例數(shù)×100%。(2)QT離散度：于治療前及治療3、6個(gè)月時(shí)進(jìn)行24 h動(dòng)態(tài)心電圖檢查，計(jì)算校正QT間期(corrected QT interval，QTc)及QT離散度(QT dispersion，QTd)。(3)心功能：采用ASV3000彩色多普勒超聲心動(dòng)儀測定測定左室舒張期末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左室收縮期末期內(nèi)徑(left ventricular end systolic diameter，LVESD)、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)等指標(biāo)。(4)安全性評(píng)估：隨訪期間觀察消化道不良反應(yīng)，心動(dòng)過緩等發(fā)生情況。

1.4 療效評(píng)價(jià)參考抗室性心律失常治療指南[3]制定療效標(biāo)準(zhǔn)，于治療6個(gè)月后進(jìn)行評(píng)價(jià)。顯效：癥狀減輕或消失，靜息狀態(tài)下未見室性心動(dòng)過速及運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下未見心搏≥5次的心動(dòng)過速，短陣室速降低幅度≥90%，成對(duì)室早數(shù)降低≥80%，頻發(fā)性室性早搏數(shù)減少≥70%；有效：癥狀減輕，連發(fā)性室性早搏數(shù)量減少≥90%或頻發(fā)性室性早搏數(shù)減少≥70%，未見室速≥15次、運(yùn)動(dòng)時(shí)≥5次的心動(dòng)過速；無效：未達(dá)到有效及顯效標(biāo)準(zhǔn)患者。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間不同時(shí)間點(diǎn)比較行重復(fù)測量方差分析，組間行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的一般資料比較治療期間兩組患者均無脫落病例，患者未出現(xiàn)嚴(yán)重惡性室性心律失常、心肌梗死及中途轉(zhuǎn)院。兩組患者的性別、年齡、冠心病病程、NYHA心功能分級(jí)、冠脈狹窄程度比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

表1 兩組患者的一般資料比較[±s，例(%)]

組別例數(shù)男性年齡(歲)冠心病病程(年)NYHA心功能分級(jí) 冠脈狹窄程度觀察組對(duì)照組χ2/t值P值57 57 38(66.67)35(61.40)0.343 0.558 55.23±15.27 56.86±14.26 0.589 0.557 4.52±0.89 4.74±1.26 1.076 0.284Ⅰ級(jí)22(38.60)20(35.09)Ⅱ級(jí)35(61.40)37(64.91)輕度28(49.12)30(52.63)0.151 0.698重度29(50.88)27(47.37)0.140 0.708

2.2 兩組患者的治療效果比較觀察組患者的治療總有效率為82.46%，略高于對(duì)照組的68.42%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.030，P=0.082＞0.05)，見表2。

表2 兩組患者的治療療效比較(例)

2.3 兩組患者治療后的竇性心律維持情況比較觀察組患者治療3、6個(gè)月時(shí)竇性心律維持率明顯高于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療后的竇性心律維持情況比較[例(%)]

2.4 兩組患者治療前后的QT離散度比較兩組患者治療前的QT離散度指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后，兩組患者的QTc、QTd明顯降低，且觀察組治療6個(gè)月時(shí)QTc及治療3、6個(gè)月時(shí)QTd明顯低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后的QTc、QTd比較(±s，ms)

表4 兩組患者治療前后的QTc、QTd比較(±s，ms)

注：與同組治療前比較，a P＜0.05。

組別例數(shù)QTc QTd觀察組對(duì)照組t值P值57 57治療前60.25±15.26 61.40±12.85 0.435 0.664治療3個(gè)月55.17±8.96a 58.12±6.93a 1.966 0.052治療6個(gè)月53.26±9.82a 57.41±10.98a 2.127 0.036治療前69.52±12.15 68.15±10.22 0.651 0.516治療3個(gè)月64.17±8.32a 67.41±8.22a 2.091 0.039治療6個(gè)月60.22±10.24 64.17±8.59a 2.231 0.028

2.5 兩組患者治療前后的心臟功能指標(biāo)比較兩組患者治療前、治療3個(gè)月時(shí)的LVESD、LVEDD、LVEF比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；觀察組患者治療6個(gè)月時(shí)LVESD明顯低于對(duì)照組，LVEF明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者治療前后的心臟功能指標(biāo)比較(±s)

表5 兩組患者治療前后的心臟功能指標(biāo)比較(±s)

注：與同組治療前比較，a P＜0.05。

組別例數(shù)LVESD(mm) LVEF(%)LVEDD(mm)觀察組對(duì)照組t值P值57 57治療前60.41±5.26 61.01±6.23 0.556 0.580治療3個(gè)月58.45±6.22a 57.18±5.96a 1.113 0.268治療6個(gè)月51.41±4.42a 53.42±4.44a 2.422 0.017治療前48.77±5.26 47.89±6.01 0.831 0.407治療3個(gè)月45.17±4.56a 44.82±4.96a 0.392 0.696治療6個(gè)月44.71±4.96a 45.86±4.33a 1.319 0.190治療前40.32±4.55 39.88±4.62 0.512 0.610治療3個(gè)月43.52±5.26a 42.01±5.12a 1.553 0.123治療6個(gè)月49.15±5.55 44.17±5.12 4.979 0.001

2.6 兩組患者治療及隨訪期間的不良反應(yīng)比較兩組患者不良反應(yīng)主要為惡心嘔吐、竇性心動(dòng)過緩(心率＜60次/min但≥50次/min)、1度房室傳導(dǎo)阻滯等，竇性心動(dòng)過緩及房室阻滯均較為輕微，未進(jìn)行停藥處理。觀察組患者不良反應(yīng)為7.02%，略高于對(duì)照組的5.26%，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.217，P=0.641＞0.05)，見表6。

表6 兩組患者治療及隨訪期間的不良反應(yīng)比較(例)

3 討論

胺碘酮可通過多種機(jī)制達(dá)到抗心律失常的效果：首先其具有阻滯非活動(dòng)期鈉、鉀、鈣等離子通道，非競爭性抑制α、β受體作用。另外，其也具有對(duì)抗交感神經(jīng)興奮、對(duì)抗心肌缺血及擴(kuò)血管功效。既往國外一項(xiàng)研究表明，胺碘酮對(duì)室性心律失常及室顫有一定控制效果，可一定程度降低心律失?；颊咚劳鲲L(fēng)險(xiǎn)、提高心功能[8]。美托洛爾在抗心律失常藥物中屬于Ⅱ類藥物，通過阻滯β腎上腺素能受體發(fā)揮作用，具有抑制交感神經(jīng)效應(yīng)，減輕由β受體介導(dǎo)的心律失常的作用[9]。既往已有部分學(xué)者開展了兩藥聯(lián)合治療對(duì)室性心律效果的研究。葛曉平等[10]研究報(bào)道，聯(lián)合用藥抗心律失常有效率為92.5%，高于胺碘酮治療的75.0%；胡國智等[11]證實(shí)其可有效預(yù)防冠狀動(dòng)脈搭橋圍術(shù)期房顫。本研究中兩種藥物聯(lián)合治療患者總體有效率為82.46%，雖與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但聯(lián)合用藥組在竇性心律維持率方面優(yōu)于對(duì)照組，提示兩者聯(lián)合具有更好的抗心律失常效果。

心律失常是一種心肌重構(gòu)及電重構(gòu)過程，分析患者心肌電重構(gòu)過程有助于更好地明確藥物的用藥效果。QT間期離散度是12導(dǎo)聯(lián)心電圖各導(dǎo)聯(lián)最大及最小QT間期的差值，差值越大表示心室肌復(fù)極具有更明顯的不同步性及電不穩(wěn)定性[12]。而心室肌復(fù)極不同步性是室性心律失常的重要的電生理基礎(chǔ)，因此QT離散度可一定程度反映心律失常的病情及治療后機(jī)體變化過程。觀察組治療6個(gè)月時(shí)QTc及治療3、6個(gè)月時(shí)QTd均低于對(duì)照組，提示胺碘酮可改善心肌電重構(gòu)，提高心肌致顫閾值，而胺碘酮聯(lián)合美托洛爾治療的效果更好。結(jié)合兩種藥物藥理機(jī)制分析藥物對(duì)QTd的影響，胺碘酮具有使心室、心房肌纖維動(dòng)作點(diǎn)位時(shí)程延長的作用，另外可抑制復(fù)極鉀電流，兩種作用機(jī)制均可降低QTd[13-14]；美托洛爾中的β腎上腺素可引起心率減慢及心肌負(fù)荷的降低，同時(shí)兼具延長動(dòng)作電位時(shí)限，增加鈣離子內(nèi)流，從而延長心肌的有效不應(yīng)期，提高心肌穩(wěn)定性[15]。另外，心功能相關(guān)結(jié)果也顯示觀察組心功能改善幅度更好，提示兩者聯(lián)合用藥可減輕心律失常對(duì)心功能的影響，對(duì)于患者后期預(yù)后有更大的獲益。王全立等[16]開展的一項(xiàng)研究探討了美托洛爾聯(lián)合胺碘酮治療慢性心功能不全合并室性心律失常的效果，結(jié)果顯示治療后心律、Qtd、QTc及心功能均顯著改善。張志敏等[17]也證實(shí)胺碘酮基礎(chǔ)上聯(lián)合美托洛爾治療患者竇性心律維持率較高，LVEF、LVEDV、LVESV均優(yōu)于單純胺碘酮治療，本研究與其研究結(jié)果類似。

藥物安全性是臨床用藥的基礎(chǔ)，較多抗心律失常藥物應(yīng)用過程中可能出現(xiàn)負(fù)性肌力等藥物不良反應(yīng)，導(dǎo)致不良預(yù)后。本研究兩組患者不良反應(yīng)主要為胃腸道反應(yīng)、房室傳導(dǎo)阻滯及竇性心動(dòng)過緩，均程度較輕，且兩組組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示聯(lián)合用藥可在提高抗心律失常效果基礎(chǔ)上不增加藥物不良反應(yīng)。

綜上所述，胺碘酮聯(lián)合美托洛爾可控制冠心病合并室性心律失常患者心律失常及病情，可一定程度提高心功能，且安全性較好。但本研究納入樣本量較少，且對(duì)于患者更遠(yuǎn)期的預(yù)后情況未進(jìn)行分析，未來仍有待增長隨訪時(shí)間，探究該藥物治療的長期效果。