丙戊酸鈉與改良型無抽搐電休克治療對(duì)氯氮平抵抗的難治性精神分裂癥療效和安全性比較

金 瑩， 李 覺， 朱明環(huán)， 黃 瑛， 師典紅， 劉旻佳

(1. 同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200092； 2. 同濟(jì)大學(xué)附屬精神衛(wèi)生中心，上海 200124)

精神分裂癥是嚴(yán)重的精神疾病之一，目前抗精神病藥物仍然是精神分裂癥的主要治療手段，然而約有1/3的精神分裂癥患者對(duì)抗精神病藥物治療無效[1]，這些患者被稱為難治性精神分裂癥(treatment refractory schizophrenia, TRS)。氯氮平是唯一具有循證學(xué)依據(jù)的治療TRS有效的抗精神病藥物，但仍有1/3～1/2 TRS患者對(duì)氯氮平治療具有抵抗[2]。目前對(duì)TRS治療的研究較多[3]，但對(duì)氯氮平治療無效的難治性精神分裂癥(clozapine-resistant schizo-phrenia, CRS)治療策略的研究仍不足。

丙戊酸鈉是一種情感穩(wěn)定劑，Tseng等[4]認(rèn)為聯(lián)合丙戊酸鹽對(duì)治療精神分裂癥或分裂樣精神病非常有效。世界生物精神病學(xué)學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)精神分裂癥生物治療指南指出當(dāng)前丙戊酸鈉作為增效劑被廣泛用于難治性精神分裂癥的治療，有報(bào)告發(fā)現(xiàn)丙戊酸鹽能夠提高非典型抗精神病藥物的血藥濃度[5]。改良型無抽搐電休克治療(modified electroconvulsive therapy, MECT)是通過人工誘導(dǎo)癲癇發(fā)作來治療精神疾病的物理治療手段，對(duì)精神分裂癥治療有效，與抗精神病藥物具有協(xié)同作用[6]。有研究發(fā)現(xiàn)MECT對(duì)TRS具有良好的有效性和安全性[7]。Ali等[8]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，MECT可以成為TRS患者的有效治療策略。

丙戊酸鈉是一種傳統(tǒng)的抗癲癇藥物，而MECT具有誘發(fā)癲癇發(fā)作的作用，這兩種治療看似具有相反的作用，但都能改善精神分裂癥的精神癥狀。本研究的主要目的是比較丙戊酸鈉與MECT對(duì)CRS患者的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2019年1月—2020年11月在同濟(jì)大學(xué)附屬精神衛(wèi)生中心門診和住院治療的CRS患者。入組標(biāo)準(zhǔn)： (1) 符合ICD-10精神與行為障礙分類的精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)且無其他精神疾??；(2) 年齡18周歲以上；(3) 無重大軀體疾病或腦器質(zhì)性疾病病史；(4) 無腦部外傷或頭部手術(shù)史： (4)至少足劑量、足療程接受過2種不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的抗精神病藥物治療，目前接受穩(wěn)定劑量的氯氮平單藥治療(400 mg/d 及以上)至少6個(gè)月；(5) 無癲癇發(fā)作病史及藥物依賴史；(6) 最近3個(gè)月臨床癥狀穩(wěn)定，入組前PANSS評(píng)分>60；(7) 6個(gè)月來未接受過MECT治療。

脫落標(biāo)準(zhǔn)： (1) 并發(fā)嚴(yán)重不良反應(yīng)或軀體疾病無法堅(jiān)持研究者；(2) 患者或監(jiān)護(hù)人自愿退出研究者。

根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)共入組CRS患者90例(男51例，女39例)。研究開始前應(yīng)用電腦軟件生成90個(gè)隨機(jī)號(hào)碼，分入MC組、VC組、對(duì)照組各30例。到試驗(yàn)結(jié)束，因患者本人不愿繼續(xù)隨訪而退出研究造成脫落12例，其中MC組完成28例、脫落2例，VC組完成27例、脫落3例，對(duì)照組23例、脫落7例。各組無因?yàn)椴⒎菄?yán)重不良反應(yīng)脫落者。

1.2 方法

1.2.1 治療方案 MC組： 前4周每周接受2次MECT治療，后4周每周接受1次MECT治療。每次MECT治療均在手術(shù)室進(jìn)行。早餐后禁食禁水4 h以上，于每日13：00～15：00進(jìn)行電休克治療。使用美國鷹特公司制造的醒脈通電休克治療儀(Thymatron System Ⅳ型)。麻醉用藥為丙泊酚乳狀注射液(1.25～2.0 mg/kg)，肌松藥為氯化琥珀膽堿注射液(0.5～1 mg/kg)，阿托品注射液(0.5～1.0 mg)。在雙顳部頭皮上放置2個(gè)刺激電極。所有患者的電休克治療條件相同(最大電荷量504 mC；頻率10～70 Hz；電流0.9 A；最大持續(xù)時(shí)間8 s；脈沖寬度0.5 ms)，以刺激適當(dāng)?shù)陌d癇發(fā)作(定義為強(qiáng)直-陣攣運(yùn)動(dòng)活動(dòng)至少30 s)，并有癲癇發(fā)作的腦電圖作為證據(jù)。

VC組： 患者口服丙戊酸鈉緩釋片500 mg/d，連服2周，第3周以后口服丙戊酸鈉緩釋片1 000 mg/d。

對(duì)照組： 繼續(xù)維持當(dāng)前劑量的氯氮平單一治療。

入組的CRS患者均由2位獨(dú)立的副主任及以上醫(yī)師復(fù)核診斷，2名評(píng)估者所有量表評(píng)估一致性較好，組內(nèi)相關(guān)系數(shù)(interclass correlation, ICC)>0.80。所有被試者在進(jìn)入該研究前均得到充分解釋并簽署知情同意書。該研究獲得同濟(jì)大學(xué)附屬精神衛(wèi)生中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(編號(hào)： PDJWLL2019010)。

1.2.2 臨床療效評(píng)估 分別于基線、第4、8周末對(duì)患者進(jìn)行3次PANSS評(píng)估。治療有效性定義為PANSS減分率>25%。PANSS減分率的計(jì)算公式為： (基線PANSS總分-隨訪PANSS總分)/(基線PANSS總分-30)。

1.2.3 安全性評(píng)估 分別于基線、第4、8周末進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、血脂、空腹血糖、肝功能、腎功能)、心電圖檢測、體格檢查并計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)，BMI=體質(zhì)量(kg)/[身高(m)2]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 一般情況比較

3組人群在性別、年齡、受教育年限、首發(fā)年齡、病程、BMI、基線期氯氮平劑量、基線期氯氮平血藥濃度的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

表1 MC組、VC組和對(duì)照組一般情況對(duì)比Tab.1 Comparison of general conditions among MC group, VC group and control group

2.2 3組人群間治療前后PANSS評(píng)分比較

以年齡和基線期PANSS各因子分及總分分別作為協(xié)變量，重復(fù)測量方差分析結(jié)果顯示，3組人群PANSS G量表分隨時(shí)間變化的趨勢具有顯著差異(F=6.65,P=0.012)，MC組干預(yù)后PANSS G量表分均較基線期明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；PANSS P量表分、PANSS G量表分及PANSS總分均存在組間差異(均P<0.05)；3組人群PANSS各量表分及總分干預(yù)與時(shí)間均不存在交互效應(yīng)(均P>0.05)。

同期組間對(duì)照分析結(jié)果顯示，治療4周末和8周末的PANSSP量表分、PANSS G量表分以及治療8周末的PANSS總分組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.05)，MC組得分明顯低于VC組和對(duì)照組(P均<0.05)，而VC組和對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，其余各時(shí)點(diǎn)PANSS N量表分和PANSS總分3組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表2及圖1。

圖1 MC組、VC組和對(duì)照PANSS重復(fù)測量數(shù)據(jù)方差分析及組間比較結(jié)果Fig.1 ANOVA result of repeated measurement data in PANSS among 3 groups

表2 MC組、VC組和對(duì)照組PANSS重復(fù)測量數(shù)據(jù)方差分析結(jié)果Tab.2 ANOVA result of repeated measurement data in PANSS among 3 groups

2.3 3組人群間臨床療效比較

4周末： MC組有效10例，VC組有效4例，對(duì)照組有效2例，MC組的有效率高于VC組和對(duì)照組(χ2=6.48，P=0.039)，而VC組和對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；8周末： MC組有效12例，VC組有效4例，對(duì)照組有效3例，MC組的有效率高于VC組和對(duì)照組(χ2=8.13，P=0.017)，而VC組和對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表3。

表3 MC組、VC組和對(duì)照組臨床療效對(duì)比Tab.3 Comparison of clinical efficacy among 3 groups[n(%)]

2.4 3組人群間的安全性比較

MC組、VC組和對(duì)照組在BMI、心電圖QT間期和各實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(血常規(guī)、血脂、空腹血糖、肝功能、腎功能)的時(shí)間效應(yīng)方面差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。研究結(jié)束因患者拒絕MC組脫落2例，VC組脫落3例，對(duì)照組脫落7例，未發(fā)生因發(fā)生不良反應(yīng)脫落者。

3 討 論

本研究有兩個(gè)主要發(fā)現(xiàn)： (1) 丙戊酸鈉聯(lián)合治療方案對(duì)CRS患者療效欠佳；(2) 聯(lián)合MECT可有效改善CRS患者癥狀且具有較好的安全性。

本研究在8周的觀察期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)丙戊酸鈉聯(lián)合氯氮平方案對(duì)CRS患者表現(xiàn)出更好的療效。目前使用丙戊酸鈉聯(lián)合治療CRS的研究并不多，Siskind等[9]的有關(guān)CRS治療策略的薈萃分析中，雖然提示抗精神病藥物合并丙戊酸鈉治療精神分裂癥，PANSS總分和陽性評(píng)分有所降低，但研究質(zhì)量均較低，指導(dǎo)意義不大，而其他情感穩(wěn)定劑對(duì)CRS患者療效均不理想。這與本研究結(jié)果基本一致。相較于對(duì)CRS患者療效的不確定，丙戊酸鈉聯(lián)合抗精神病藥物治療一般TRS患者的研究通常被認(rèn)為比單一使用氯氮平療效更優(yōu)[10]。本研究丙戊酸鈉組陰性結(jié)果可能與以下2個(gè)原因有關(guān)： (1) 觀察期較短。李媛媛等[11]meta分析氯氮平治療TRS優(yōu)化方案發(fā)現(xiàn)，在氯氮平合并丙戊酸鹽的4個(gè)研究里，觀察期為8周的1個(gè)研究未觀察到合并丙戊酸鹽組療效優(yōu)于單用氯氮平組，而觀察期為12周的3個(gè)研究則顯示合并丙戊酸鹽組療效優(yōu)于單用氯氮平組。這提示氯氮平聯(lián)合丙戊酸鈉方案的有效性評(píng)估可能需要更長的觀察期。(2) 未監(jiān)測丙戊酸鈉血藥濃度，致使研究期間丙戊酸鈉并未達(dá)到有效治療劑量。Casey等[12]指出，應(yīng)用丙戊酸鈉聯(lián)合奧氮平或利培酮治療急性期精神分裂癥沒有發(fā)現(xiàn)比單用抗精神病藥物具有更好的療效，可能與血清丙戊酸水平較低有關(guān)。今后有必要據(jù)此改進(jìn)研究設(shè)計(jì)，進(jìn)一步了解聯(lián)合丙戊酸鈉治療對(duì)CRS的影響。

既往很多研究都發(fā)現(xiàn)抗精神病藥物聯(lián)合MECT治療對(duì)TRS具有良好的有效性和安全性[7-8,13]。本研究則顯示氯氮平合并MECT治療，對(duì)于氯氮平抵抗的TRS，即CRS，也有較顯著療效。與其他2組比較，MC組PANSS的P量表分和G量表分在治療第4周末即有顯著差異，在治療第8周起PANSS總分及P量表分、G量表分均出現(xiàn)顯著性差異，提示氯氮平合并MECT治療CRS不僅有效，而且起效較快速，證實(shí)了MECT對(duì)于CRS患者的增效作用，該結(jié)果與Petrides等[14]的研究結(jié)果一致。Wang等[15]研究發(fā)現(xiàn)，盡管有自我報(bào)告的記憶障礙和頭痛，聯(lián)合MECT仍是CRS的一種高效且相對(duì)安全的治療方法。TRRIP工作組一項(xiàng)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，在CRS的治療方面，臨床醫(yī)生對(duì)于以陽性癥狀為主或伴發(fā)自殺傾向的CRS患者，也傾向于選擇聯(lián)合ECT作為增效方案[16]。本研究沒有發(fā)現(xiàn)MECT聯(lián)合治療對(duì)患者陰性癥狀具有改善作用，這與既往研究結(jié)果類似[17]，也反映出陰性癥狀的治療依然是各類精神分裂癥治療的難點(diǎn)。目前MECT對(duì)精神分裂癥治療有效的作用機(jī)制仍然不明，有研究提示可能與誘導(dǎo)島葉結(jié)構(gòu)改變[18]或改變神經(jīng)可塑性[19]相關(guān)。而關(guān)于MECT對(duì)CRS有效性的原因，F(xiàn)ink[20]推測MECT可能增加了血腦屏障的通透性，使氯氮平分子物質(zhì)更容易地滲透到腦脊液中，進(jìn)而增強(qiáng)了氯氮平的療效。本研究并不知道MC組患者腦脊液中氯氮平的濃度是否有增加。雖然MECT對(duì)難治性精神分裂癥有確切的增效作用，在臨床中仍不乏有關(guān)于在氯氮平治療中加入MECT是否會(huì)增加副作用風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂，包括延長癲癇發(fā)作或增加認(rèn)知功能損害[7,21-22]。但Lin等[23]2018年的對(duì)照鏡像研究提示精神分裂癥聯(lián)合MECT的安全性是可接受的，這也與本研究結(jié)果類似。本研究中沒有發(fā)現(xiàn)受試者出現(xiàn)可觀測到的顯著不良反應(yīng)，相反MC組脫落率是3組中最低的，估計(jì)是其有效性增強(qiáng)了患者的治療信心和依從性。

綜上所述，MECT可能是對(duì)CRS患者有效的、安全的增效治療手段，療效優(yōu)于丙戊酸鈉，然而其有效性的機(jī)制以及療效結(jié)果在更長的隨訪時(shí)間內(nèi)是持續(xù)的、增加的還是減少的仍需要進(jìn)一步探索。