尿酸水平對(duì)克羅恩病患者腎功能的影響

李 婷， 汪海潮， 顧宏晨， 王 菱， 陳美含， 彭 艾， 陳春球

(1. 同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科，上海 200072; 2. 同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200092；3. 同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院腹部外科疑難診治中心，上海 200072)

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease, IBD)是一種以慢性非特異性腸道炎癥為主的全身性炎性疾病，主要包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis, UC)和克羅恩病(Crohn’s disease, CD)，累及全身多個(gè)臟器。腎臟是IBD常受累的腸外器官之一，可表現(xiàn)為腎淀粉樣變、腎小球腎炎和腎結(jié)石等。據(jù)調(diào)查，15.9%的IBD患者病程中可出現(xiàn)慢性腎功能不全(chronic kidney disease, CKD)，IBD合并CKD的年發(fā)病率約為1.63/10萬(wàn)[1-2]。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性研究[3]顯示，CD患者的尿酸(uric acid, UA)水平顯著高于健康人群，而高UA可引起急慢性腎臟損害在學(xué)界已達(dá)成共識(shí)，但目前尚無(wú)研究探討CD患者中UA對(duì)腎功能影響。因此，本研究通過(guò)比較UA正常組與UA升高組CD患者的臨床特征，隨訪2組患者的估算腎小球?yàn)V過(guò)率(estimated glomerular filtration rate, eGFR)，探討UA對(duì)CD患者腎功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2019年1月—2020年12月在同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院消化內(nèi)科住院治療的CD患者的病例資料。納入標(biāo)準(zhǔn): 符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)(2018年，北京)》[4]CD的診斷標(biāo)準(zhǔn)，隨訪期間住院次數(shù)≥2次，2次隨訪時(shí)間>3月。排除標(biāo)準(zhǔn): (1) 未定型的IBD或UC；(2) 臨床資料、實(shí)驗(yàn)室或影像資料不全；(3) 患有高血壓、糖尿病、高脂血癥等對(duì)腎臟功能有影響的慢性病及腎臟病的患者；(4) 患有痛風(fēng)、服用降尿酸藥物的患者；(5) 患有嚴(yán)重心、肝、腎功能衰竭及失訪患者。本研究通過(guò)同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(SHSY-IEC-4.0/19-23/01)。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集研究對(duì)象的人口學(xué)資料和臨床資料，包括年齡、性別、蒙特利爾分型、合并癥、疾病分期(活動(dòng)期、緩解期)、藥物治療情況、實(shí)驗(yàn)室檢查。CD的藥物治療主要包括美沙拉嗪、硫唑嘌呤、糖皮質(zhì)激素和英夫利西單抗。實(shí)驗(yàn)室檢查包括血尿素氮(blood urea nitrogen, BUN)、肌酐(serum creatinine, SCr)、UA(檢測(cè)方法為自動(dòng)酶法)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)。eGFR根據(jù)改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)推薦，采用CKD-EPI公式計(jì)算: eGFR=141×(SCr/Κ)α×0.993年齡×1.018(女性)。Κ值: 女性=0.7，男性=0.9。α值: 女性，SCr≤0.7，α=-0.329，SCr>0.7，α=-1.209，男性，SCr≤0.9，α=-0.411，SCr>0.9，α=-1.209。CD患者的疾病活動(dòng)性采用CD活動(dòng)指數(shù)(Crohn’s disease active index, CDAI)評(píng)估[5]，CDAI≥150分為活動(dòng)期，CDAI<150分為緩解期。

1.2.2 研究分組 按照《中國(guó)高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南(2019)》，以血UA>420 μmol/L為標(biāo)準(zhǔn)[6]，根據(jù)患者首次住院時(shí)UA水平分為UA升高組和UA正常組。比較2組患者的臨床特征，分析首次隨訪和隨訪1年后UA對(duì)CD患者eGFR的影響。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 IBD患者的一般臨床資料

本研究共納入CD患者170例，男性117例(68.82%)，女性53例(31.18%)，中位確診年齡為31.0(14.0，79.0)歲，中位隨訪時(shí)間11.0(3.9，19.0)個(gè)月。根據(jù)蒙特利爾分型，確診年齡為<17歲(A1)、17～40歲(A2)和>40歲(A3)的患者分別為10例(5.88%)、130例(76.47%)和30例(17.65%)；病變范圍為回腸末端型(L1)、結(jié)腸型(L2)、回結(jié)腸型(L3)和上消化道型(L4)的患者分別為29例(17.16%)、48例(27.81%)、69例(40.83%)和2例(1.18%)，同時(shí)累及回結(jié)腸和上消化道(L3+L4)22例(13.02%)；疾病行為為非狹窄非穿透型(B1)、狹窄型(B2)和穿透型(B3)分別為95例(56.21%)、53例(30.77%)和16例(9.47%)，6例(3.55%)患者為穿透合并狹窄型(B2+B3)。根據(jù)疾病活動(dòng)性嚴(yán)重程度，緩解期(CDAI<150分)患者110例(64.50%)、活動(dòng)期(CDAI≥150分)患者60例(35.50%)。合并肛周病變者55例(32.54%)，其中肛瘺占比69.09%(38/55)，肛周膿腫占比30.91%(17/55)。根據(jù)首次隨訪UA水平，UA升高組60例(35.29%)，平均UA水平為(442.45±8.40) μmol/L，UA正常組110例(64.71%)，平均UA水平為(227.78±7.96) μmol/L。

2組患者臨床特征比較見(jiàn)表1。與UA正常組相比，UA升高組患者年齡更大[(34.47±1.10)歲vs(30.87±1.54)歲，P=0.038]，男性(88.33%vs58.18%，P<0.01)、17～40歲確診CD(83.34%vs73.73%，P=0.048)更多見(jiàn)。2組患者疾病部位差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.035)，成對(duì)分析顯示UA升高組較UA正常組L1比例更高(25.00%vs12.73%)，L2比例更低(15.00%vs35.45%)。首次隨訪時(shí)，UA增高組患者的SCr[(76.44±1.96) μmol/Lvs(60.43±1.63) μmol/L，P<0.01]高于UA正常組，eGFR水平[(111.96±2.35) mL/(min·1.73 m2)vs(119.38±1.56) mL/(min·1.73 m2)，P=0.008]低于正常組。隨訪1年后，UA升高組患者的UA[(439.11±8.91) μmol/Lvs(244.09±7.31) μmol/L，P<0.01]和Scr[(75.01±2.17) μmol/Lvs(62.29±1.41) μmol/L，P<0.01]均顯著高于UA正常組，而eGFR水平[(112.32±2.11) mL/(min·1.73 m2)vs(119.33±1.50) mL/(min·1.73 m2)，P=0.09]顯著低于正常組。2組患者的體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)、疾病分期、治療藥物等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表1 尿酸升高組和正常組臨床特征比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics of elevated UA group and normal UA group [n(%)]

續(xù)表

2.2 影響首次隨訪時(shí)eGFR的危險(xiǎn)因素

將組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多元線性回歸分析顯示，患者年齡大(非標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)β=-0.704，95%CI: -1.202～-0.880，P<0.01)、UA水平高(非標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)β=-0.008，95%CI: -0.066～-0.033，P<0.01)和男性(非標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)β=-0.151，95%CI: -10.153～-1.279，P=0.012)與CD患者首次隨訪時(shí)eGFR水平較低相關(guān)見(jiàn)表2，而患者疾病部位、疾病行為、疾病分期等與eGFR水平無(wú)關(guān)(P>0.05)。

表2 影響CD患者首次隨訪eGFR的危險(xiǎn)因素Tab.2 Risk factors of decreased eGFR at first follow-up in CD patients

2.3 影響1年后eGFR的危險(xiǎn)因素

隨訪1年后，多元線性回歸分析顯示，CD患者年齡大(非標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)β=-0.618，95%CI: -1.111～-0.766，P<0.01)和UA水平高(非標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)β=-0.009，95%CI: -0.099～-0.063，P<0.01)仍是CD患者出現(xiàn)較低eGFR水平的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而性別、藥物、疾病部位、疾病行為等對(duì)eGFR影響差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 2次隨訪UA變化值與eGFR變化值相關(guān)性分析

采用Spearman相關(guān)性分析顯示，2次隨訪的UA變化值(ΔUA)與2次隨訪的eGFR變化值(ΔeGFR)呈負(fù)相關(guān)(r=-0.759，P<0.010)，即1年內(nèi)UA的值增加越多，eGFR的值下降越多，見(jiàn)圖1A。Kaplan-Meier分析顯示，UA升高組患者第12個(gè)月和18個(gè)月eGFR下降>20 mL/(min·1.73 m2)的累積發(fā)生患者數(shù)分別為6例(10.00%)和9例(15.00%)，高于UA正常組患者第12個(gè)月和18個(gè)月eGFR下降>20 mL/(min·1.73 m2)的累積發(fā)生患者數(shù)，分別為2例(1.82%)和3例(2.73%)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.048)，見(jiàn)圖1B。

圖1 ΔUA和ΔeGFR的相關(guān)性分析Fig.1 Correlation analysis between ΔUA and ΔeGFRA: ΔUA與ΔeGFR的Spearman相關(guān)性分析；B: 2組患者eGFR下降>20 mL/(min·1.73 m2)的Kaplan-Meier分析圖

Cox回歸分析顯示，高UA(RR值=6.534，95%CI: 1.655～26.552，P=0.008)、與CD患者eGFR下降水平>20 mL/(min·1.73 m2)的發(fā)生率有關(guān)，見(jiàn)圖2，而與患者性別、年齡、疾病部位、疾病行為、藥物等與之無(wú)關(guān)(P>0.05)。

圖2 UA與ΔeGFR的Cox回歸分析Fig.2 Cox regression analysis of UA and ΔeGFR

3 討 論

本研究納入數(shù)據(jù)量相當(dāng)?shù)闹袊?guó)CD患者，這些患者沒(méi)有高血壓、糖尿病、高脂血癥等對(duì)腎臟功能有影響的混雜因素。經(jīng)分析發(fā)現(xiàn)，UA升高組較UA正常組的CD患者年齡更大，且不管是首次隨訪還是1年后，CD患者年齡大均是其出現(xiàn)eGFR水平降低的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Jung等[7]在轉(zhuǎn)錄水平上研究了腎臟老化和腎臟疾病的性質(zhì)，證實(shí)了腎臟的衰老和腺嘌呤誘導(dǎo)的腎損傷在炎癥和免疫反應(yīng)的背景下表現(xiàn)出相似在病理生理過(guò)程。當(dāng)腎臟損傷疊加在年老的腎臟上時(shí)，年齡相關(guān)的炎癥會(huì)增強(qiáng)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致腎臟損傷加重。腎損傷模型的數(shù)據(jù)表明[8]，隨著年齡的增長(zhǎng)，腎小管上皮細(xì)胞增殖的減少使于腎臟修復(fù)能力的降低。腎小管上皮細(xì)胞依賴線粒體內(nèi)ATP酶的氧化磷酸化供能以發(fā)揮重吸收等功能，機(jī)體衰老使線粒體功能下降，因而使腎小管的功能受影響。而足細(xì)胞的老化變性則與腎小球性的腎功能損傷密切相關(guān)[9]。衰老是機(jī)體生理功能集體減退的過(guò)程，雖然衰老本身并不引發(fā)腎臟病，但因衰老引起的生理變化可使腎臟更容易于進(jìn)入病理狀態(tài)。

本研究發(fā)現(xiàn)，UA水平升高是CD患者eGFR水平降低的危險(xiǎn)因素，且1年內(nèi)UA的差值與eGFR的差值呈負(fù)相關(guān)。UA升高組12個(gè)月和18個(gè)月eGFR下降>20 mL/(min·1.73 m2)的累積發(fā)生率均高于UA正常組。結(jié)果與既往Obermanyr等[10]對(duì)21 475名健康人群進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)7年的隨訪結(jié)果類似，他們發(fā)現(xiàn)當(dāng)UA>416.5 μmmol/L時(shí)，腎功能出現(xiàn)損傷的風(fēng)險(xiǎn)是UA水平正常者的2倍，而當(dāng)UA>535.5 μmmol/L時(shí)，腎功能出現(xiàn)損傷的風(fēng)險(xiǎn)是UA水平正常者的3倍。Iribarren等[11]也發(fā)現(xiàn)，在高UA患者中，UA每升高60 μmmol/L，發(fā)生CKD的風(fēng)險(xiǎn)增加71%，腎功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)增加14%。因此，CD患者UA水平增高與其eGFR降低密切相關(guān)，高UA可能會(huì)增加CD患者CKD的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究發(fā)現(xiàn)在首次隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)男性是較低的eGFR水平的危險(xiǎn)因素，而隨訪1年后的數(shù)據(jù)表明，性別對(duì)CD患者的腎功能無(wú)影響。Cox回歸校正混雜因素以后，證實(shí)性別對(duì)于長(zhǎng)期的尿酸升高導(dǎo)致的腎功能下降無(wú)關(guān)。目前尚無(wú)研究表明性別與腎功能下降具有相關(guān)性。Eshraghi-Jazi等[12]在對(duì)雌雄大鼠缺血再灌注腎損傷動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明雌激素對(duì)腎功能有保護(hù)作用，而睪酮?jiǎng)t會(huì)促進(jìn)腎損傷。但另一項(xiàng)研究[13]報(bào)道，閹割2個(gè)月雄性大鼠可以改善蛋白尿而不影響eGFR。而Azurmendi等[14]的實(shí)驗(yàn)則顯示，在2月齡時(shí)去除雄、雌Wistar大鼠的性腺，在5.2月齡時(shí)其eGFR均下降。本研究中首次隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)男性是低eGFR水平的危險(xiǎn)因素，與高UA組女性樣本偏少造成偏倚相關(guān)，統(tǒng)計(jì)學(xué)采用Fisher精確檢驗(yàn)一定程度上排除相關(guān)偏倚后，認(rèn)為性別與CD患者的腎功能無(wú)相關(guān)性。后續(xù)將通過(guò)延長(zhǎng)收集樣本時(shí)間，擴(kuò)大女性樣本量繼續(xù)研究性別與CD患者腎功能的關(guān)系。

UA中的2/3通過(guò)腎臟經(jīng)由尿液排出體外，1/3由胃腸道排出。研究表明，CD患者的UA水平升高，這與本研究的結(jié)果一致[9]。Zhu等[15]發(fā)現(xiàn)UA值與CD疾病活動(dòng)性呈正相關(guān)，在ASCA陽(yáng)性和結(jié)腸型CD患者更為顯著。這可能與UA介導(dǎo)的腸道免疫反應(yīng)相關(guān)，Hosoml等[16]通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)UA水平的增加通過(guò)引起腸道通透性的增加介導(dǎo)小鼠結(jié)腸炎的惡化，這些結(jié)果揭示了UA與腸道炎癥的關(guān)系，提示UA可能是控制CD疾病活動(dòng)的潛在治療靶點(diǎn)。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)在CD患者中，常見(jiàn)的CD治療藥物如美沙拉嗪、硫唑嘌呤和英夫利西單抗與較低的eGFR和短期內(nèi)(1年)eGFR的下降水平>20 mL/(min·1.73 m2)無(wú)明顯相關(guān)性。美國(guó)近期一項(xiàng)大樣本研究[17]結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)，IBD可以增加患者CKD的風(fēng)險(xiǎn)，但I(xiàn)BD常見(jiàn)的非生物制劑藥物并不會(huì)引起患者eGFR下降。胃腸病學(xué)家經(jīng)常監(jiān)測(cè)接受藥物治療患者的腎功能，以避免腎毒性。目前數(shù)據(jù)提示，上述藥物的使用沒(méi)有參與到2組腎功能進(jìn)展的差異。這樣的結(jié)果提示我們，定期監(jiān)測(cè)所有CD患者的腎功能是合理的，但是否是基于以上藥物損害腎功能，還有待于進(jìn)一步研究分析。

本文的研究雖然取得了初步的結(jié)果，但仍然存在一些有待深入進(jìn)行的研究工作: (1) 數(shù)據(jù)來(lái)源單一，本次研究調(diào)查對(duì)象均來(lái)自同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院，代表性不足，需設(shè)計(jì)多中心臨床研究。(2) 隨訪時(shí)間短，缺乏eGFR<60 mL/(min·1.73 m2)的患者以及經(jīng)降UA治療CD患者腎功能的臨床數(shù)據(jù)，需要進(jìn)一步隨訪觀測(cè)患者的腎功能變化及相關(guān)指標(biāo)。(3) 總 體病例數(shù)較少，需要擴(kuò)大樣本量。

綜上所述，CD患者的腎功能惡化與患者年齡和UA增長(zhǎng)密切相關(guān)，而與其治療藥物、疾病部位和疾病行為等因素?zé)o關(guān)。因此UA水平高的CD患者需要控制UA水平從而改善腎功能。