糖尿病與血液透析患者心血管預后的關(guān)系

馬亞靜， 趙歆暉， 吳艷芬， 周東池， 金惠敏， 齊華林

(1.同濟大學附屬東方醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200120； 2.上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 200120；3.上海市浦東醫(yī)院腎內(nèi)科，上海 201399)

2017年中國疾病預防控制中心數(shù)據(jù)顯示，我國成人糖尿病(diabetes mellitus, DM)患病率已達10.4%，是世界上糖尿病患者最多的國家[1]。針對血液透析人群，合并DM的患者更容易患心血管疾病、腦血管疾病、微血管和周圍神經(jīng)病變、感染和營養(yǎng)不良等[2]慢性并發(fā)癥，致使DM血液透析患者致殘率高，生活質(zhì)量低，遠期預后差[3]。國內(nèi)外部分專家學者探討了DM、非DM血液透析患者遠期預后的差別，但相關(guān)結(jié)果不一致，且部分研究未發(fā)現(xiàn)死亡率的差別[4-5]。本研究回顧分析維持性血液透析(maintenance hemodialysis， MHD)患者臨床資料，旨在評估4年隨訪中合并DM對血液透析患者死亡率和非致死性心血管事件發(fā)病率的影響，并探索相關(guān)影響因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2015年4月1日—2015年9月1在上海市浦東新區(qū)人民醫(yī)院、上海市浦東醫(yī)院血液凈化科接受維持性血液透析患者共423例。入選標準： (1) 年齡>18歲；(2) 透析齡≥6個月，期望壽命≥6個月；(3) 維持性血液透析，標準碳酸氫鹽透析液；(4) 每周透析3次，單次Kt/V(單室模型)>1.2；(5) 自 愿參加此項研究者；(6) 所有治療和管理根據(jù)改善全球腎臟病預后組織(Kindey Disease Improving Global Outcomes, KDIGO)臨床實踐指南。排除標準包括： (1) 患有急性感染、病毒肝炎、腫瘤、免疫等相關(guān)疾病；(2) 急性腎損傷患者；(3) 轉(zhuǎn)腎移植或失訪患者；所有患者簽署知情同意書，研究遵循赫爾辛基宣言，通過本院倫理道德委員會批準(倫理編號： PRYLW2018-01)。本研究最終納入血液透析患者367例。

1.2 數(shù)據(jù)收集

采用病例報告表(case record form， CRF)形式收集浦東人民醫(yī)院、浦東醫(yī)院血液透析中心登記的患者的病歷資料，包括以下內(nèi)容。(1) 人口學資料： 患者的年齡、性別和體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)；(2) 透析相關(guān)因素： 透析齡、血管通路(動靜脈瘺或非動靜脈瘺)、透析前收縮壓(systolic blood pressure, SBP)和舒張壓(diastolic blood pressure, DBP)、單室尿素清除指數(shù)(spKt/V)、尿素下降率(URR)；(3) 實驗室檢查： 血紅蛋白(Hb)、白蛋白(albumin, Alb)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、三酰甘油(triglyceride, TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein, LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein, HDL-C)、C-反應蛋白(C-reactive protein, CRP)、白細胞(WBC)、血鈣(Ca)、血磷(P)、甲狀旁腺素(i-parathyroid hormone, iPTH)；(4) 影響心血管事件的藥物使用情況，包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotesion converting enzyme inhibitor, ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor blocker, ARB)、β受體阻滯劑等藥物。

1.3 研究方法

采用回顧性隊列研究方法，所有患者均隨訪至死亡、失訪或至本研究截止日期2019年9月1日。主要終點事件為全因死亡(定義為所有因素所致臨床死亡)、心血管死亡(定義為由冠狀動脈事件、心律失常、心臟性猝死、充血性心力衰竭或腦血管事件引起的死亡[6])；次要終點為非致死性心血管事件，包括非致死性心肌梗死、不穩(wěn)定心絞痛、心律失常、心肌梗死、冠心病、心力衰竭非致死性卒中(定義為經(jīng)頭顱CT或磁共振確診)。DM患者定義為既往診斷為DM、正在接受DM飲食和/或胰島素和/或降糖藥物、因高血糖或酮癥酸中毒在醫(yī)院就診。根據(jù)是否符合DM患者定義，將367例入組患者分為DM組和非DM組。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

本研究共納入維持性血液透析患者367例，排除原因見圖1。DM組患者118例，占32.2%，非DM組患者249例，占67.8%。相較于非DM組，DM組患者年齡大、BMI值高、透析前SBP高、使用ARB比例高、透析齡短、白細胞計數(shù)少、spKt/V值小、血漿iPTH低(P<0.05)。性別、合并高血壓病比例、使用ACEI比例、使用β受體阻滯劑比例、透析前DBP、Hb、Alb、TG、TC、LDL-C、HDL-C、CRP、URR、Ca、P、iPTH等2組差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

圖1 患者篩選流程圖Fig.1 Patient screening flow chart

表1 維持性血液透析患者基線特征Tab.1 Baseline characteristics of maintenance hemodialysis patients

續(xù)表

2.2 DM對血液透析患者全因死亡的影響

MHD患者全因死亡87例，占23.7%，見表2。單因素Cox回歸分析顯示： DM、年齡、性別、透析前SBP、白蛋白、CRP、TC、及ARB、β受體阻滯劑的使用與全因死亡相關(guān)(P<0.1)。采用Schoenfeld殘差法檢驗所有模型，協(xié)變量滿足風險比例模型(Global檢驗，P=0.79)，將P<0.1的變量納入多因素Cox回歸模型，分析顯示： DM、年齡是MHD患者死亡的獨立相關(guān)危險因素，見表3。DM組生存率顯著低于非DM組，見圖2。

表2 MHD患者死亡和非致死性心血管事件Tab.2 Death and non-fatal cardiovascular events in MHD patients [n(%)]

表3 血液透析患者全因死亡的單因素、多因素Cox回歸分析結(jié)果Tab.3 Univariate and multivariate Cox regression analysis of all-cause death in hemodialysis patients

2.3 DM對血液透析患者心血管死亡的影響

MHD患者心血管死亡43例，占11.7%，見表2。單因素Cox回歸分析顯示： DM、性別、透析前SBP和DBP、白蛋白及ARB和β受體阻滯劑的使用與心血管死亡相關(guān)。采用Schoenfeld殘差法檢驗所有模型，協(xié)變量滿足風險比例模型(Global檢驗，P=0.87)，將P<0.1的變量納入多因素Cox回歸模型，分析顯示： DM是MHD患者心血管死亡的獨立相關(guān)危險因素；性別(女)、白蛋白是MHD患者心血管死亡的獨立相關(guān)保護因素，見表4。DM組生存率顯著低于非DM組，見圖2。

表4 血液透析患者心血管死亡的單因素和多因素Cox回歸分析結(jié)果Tab.4 Univariate and multivariate Cox regression analysis of cardiovascular death in hemodialysis patients

2.4 DM對血液透析患者非致死性心血管事件的影響

MHD患者非致死性心血管事件138例，占37.6%。單因素Cox回歸分析顯示： DM、年齡、透析齡、透前SBP、白蛋白、及ARB、β受體阻滯劑的使用與非致死性心血管事件相關(guān)。采用Schoenfeld殘差法檢驗，顯示協(xié)變量白蛋白(P=0.002)、ARB(P=0.002)和β受體阻滯劑(P=0.002)與非致死性心血管事件呈非線性相關(guān)，采用依時協(xié)變量(TVC)多因素Cox模型，分析顯示： DM是非致死性心血管事件的獨立相關(guān)危險因素，見表5。DM組生存率顯著低于非DM組，見圖2。

表5 血液透析患者非致死性心血管事件的單因素和依時協(xié)變量多因素Cox回歸分析結(jié)果Tab.5 Univariate and time-dependent covariate multivariate Cox regression analysis of nonfatal cardiovascular events in hemodialysis patients

圖2 血液透析患者糖尿病組與非糖尿病組預后的Kaplan-Meier生存分析Fig.2 Kaplan-meier survival analysis of outcomes in diabetic and non-diabetic hemodialysis patientsA： 全因死亡；B： 心血管死亡；C： 非致死性心血管事件

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)DM組MHD患者全因死亡率顯著高于非DM組。DM是否增加MHD患者死亡風險的報道在早期曾有爭議。2003年至2006年期間的2項單中心研究[4,7]發(fā)現(xiàn)DM與非DM死亡率相似，不影響MHD患者死亡預后，但其存在研究樣本量偏少、模型校正不足、統(tǒng)計效能差等因素。2011年的NECOSAD[8]、2013年的EDTA[9]、2018年的ANZDTA[10]大型隊列研究，雖采用不同校正模型，但卻報道一致的結(jié)果： MHD人群中合并DM患者死亡風險明顯高于非DM患者。2019年一項國內(nèi)研究也提示[11]，合并DM的ESRD組患者死亡率高，占44%。

本研究還顯示DM組MHD患者心血管死亡率顯著高于非DM組。流行病學研究證實，2型DM患病時長與腎臟病進展至ESRD、心血管疾病死亡風險增加等不良事件有關(guān)[12-13]。在病理變化中，DM和ESRD患者具有導致動脈粥樣硬化性心血管疾病的共同危險因素，如內(nèi)皮功能紊亂、氧化應激和胰島素抵抗等。同時DM具有獨特的危險因素包括高胰島素血癥、高糖血癥，而MHD患者具有獨特的危險因素包括鈣磷平衡紊亂、透析膜生物不相容性等[14]。以上危險因素可呈協(xié)同效應，使MHD合并DM患者構(gòu)成一組特殊臨床癥候群，進一步加重心血管預后風險。

本研究進一步分析DM對非致死性心血管事件發(fā)生的影響，結(jié)果顯示DM組MHD患者非致死性心血管事件發(fā)生率顯著高于非DM組。采用依時協(xié)變量競爭風險模型分析，顯示DM仍然是心血管事件發(fā)生的獨立危險因素。一項隊列研究也發(fā)現(xiàn)，合并DM的ESRD患者心血管復合事件發(fā)生率高于非DM[15]。因此，DM是血液透析患者重要合并癥，對判斷心血管預后具有重要臨床意義。

同時，血液透析患者DM與全因死亡、心血管死亡、非致死性心血管事件的關(guān)系受其他危險因素影響。性別可能是影響ESRD患者死亡的危險因素。研究顯示[16-17]，在普通人群中ESRD可以抵消女性的生存優(yōu)勢；與男性相比，2型DM老年(>60歲)ESRD的女性患者死亡風險顯著增加。但本研究發(fā)現(xiàn)，女性全因死亡、心血管死亡相對風險顯著降低，與以上研究區(qū)別在于，本研究入組時患者透析齡長，平均開始透析8年，患者在開始透析時平均年齡<60歲。ANZDATA研究[10]還發(fā)現(xiàn)，年齡、DM交互作用于心血管、全因死亡，即年齡<50歲患者預后差別最明顯，隨著年齡增大，DM與非DM預后風險差別減小。因此，DM與預后的關(guān)系可能受年齡、性別等人口學資料的影響。

本研究還發(fā)現(xiàn)，血白蛋白水平是MHD患者全因死亡、心血管死亡事件的獨立危險因素，與以往結(jié)果相似[18]。糖尿病患者常伴有自主神經(jīng)病變，表現(xiàn)為胃輕癱、腹瀉等，胰島素抵抗又進一步增加蛋白水解，引起低蛋白血癥[19]，因此，合并DM是MHD患者蛋白質(zhì)能量消耗綜合征(protein-energy wasting, PEW)的主要原因。但目前尚不清楚的是，嚴格控制血糖能否防止MHD合并DM患者PEW發(fā)生或進展。降壓藥物可以有效減少MHD患者心血管事件和全因死亡率[20]。本研究發(fā)現(xiàn)ARB與MHD合并DM患者心血管死亡及非致死性心血管事件無關(guān)。與近期觀察性報道不同[21]，可能與部分患者因高鉀血癥停用、服用的患者比例低及高鉀血癥引起的院外猝死、死亡原因無法區(qū)分有關(guān)。

總之，本研究發(fā)現(xiàn)，在MHD人群中，合并DM患者全因死亡率、心血管死亡率、非致死性心血管事件顯著高于非DM組。有研究報道[22]，空腹血糖控制在5.6～7.2 mmol/L可顯著改善合并DM的MHD患者心血管預后。因此，應提高對合并DM的MHD患者的關(guān)注，定期主動篩查、監(jiān)測并控制血糖情況及白蛋白的補充，從而減少心血管不良事件的發(fā)生率及死亡率，改善患者預后。但對于合并DM的MHD患者，是否明確可以從嚴格控制血糖中獲益，仍舊存在分歧[23-25]，這也將是今后下一步的研究方向。