系統(tǒng)評價ADC值術(shù)前對腎癌亞型及透明細(xì)胞腎癌類病理分級的診斷價值

任安偉，何繼強，何杰，陽明，楊敏，王飛

腎癌的發(fā)病率及病死率呈逐年遞增趨勢[1]，主要包括透明細(xì)胞腎癌(clear cell renal cell carcinoma，ccRCC)、乳頭狀腎癌(papillary renal cell carcinoma，pRCC)和嫌色細(xì)胞腎癌(chromophobe renal cell carcinoma，chRCC)三種亞型。ccRCC約占腎癌的80%～90%，而pRCC和chRCC約占腎癌的14%～17%和4%～8%[2]。研究表明[3-6]，腎癌的組織學(xué)病理亞型及ccRCC的病理分級是影響患者手術(shù)方式選擇及預(yù)后判斷的最重要因素。然而，在臨床實踐中，腎癌的病理亞型及病理分級只能通過術(shù)后病理確診，存在一定的滯后性。近年來，多項研究表明[6-31]，磁共振擴散加權(quán)成像表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值可對腎癌病理亞型及ccRCC病理分級進(jìn)行術(shù)前預(yù)測，但部分研究存在分歧，觀點不一，且樣本量較小。因此，本研究擬通過薈萃分析的方法，系統(tǒng)評價ADC值術(shù)前預(yù)測腎癌亞型及ccRCC類病理分級的診斷價值。

材料與方法

1.文獻(xiàn)檢索

檢索PubMed、Web of science、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)及萬方數(shù)據(jù)庫，時間從建庫至2021年3月1日。中文檢索“擴散加權(quán)成像”或“ADC值”和“(“腎癌”或“腎癌亞型”)和(“腎透明細(xì)胞癌”或“病理分級”)”；英文檢索“diffusion weighted imaging” OR “DWI” OR “apparent diffusion coefficient” AND “(“renal cell carcinoma” or “subtype” or “differentiation”) and (“clear cell renal cell carcinoma” or “ccRCC” or “pathological grading”)”。

2.納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①ADC值診斷腎癌亞型或ccRCC病理分級的中英文文獻(xiàn)；②以病理為金標(biāo)準(zhǔn)；③分組：ccRCC vs 非ccRCC(pRCC或chRCC)，高級別ccRCC(Ⅲ、Ⅳ級)vs低級別ccRCC(Ⅰ、Ⅱ級)；④能提取ADC值的平均值、標(biāo)準(zhǔn)差或診斷敏感度及特異度，計算真陽性(true positive，TP)、假陽性(false positive，F(xiàn)P)、假陰性(false negative，F(xiàn)N)和真陰性值(true negative，TN)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②個案、述評、綜述或會議。

3.數(shù)據(jù)提取

將檢索文獻(xiàn)導(dǎo)入NoteExpress軟件，去重后，由兩人嚴(yán)格按照納入及排標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)，提取文獻(xiàn)的基本特征，意見不一時，兩人共同商討決定。

4.質(zhì)量評價

由兩人依據(jù)診斷試驗質(zhì)量評價工具QUADAS-2量表14條標(biāo)準(zhǔn)[32]獨立從病例選擇、待評價試驗、金標(biāo)準(zhǔn)、病例流程和進(jìn)展情況對文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險和臨床適用性進(jìn)行評價，意見分歧時，第三人加入共同商討決定。

5.統(tǒng)計學(xué)處理

采用RevMan5.3軟件對連續(xù)性數(shù)據(jù)進(jìn)行合并，以標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standard mean difference，SMD)為效應(yīng)指標(biāo)；采用Meta-Disc1.4軟件合并診斷性研究的各效應(yīng)指標(biāo)，集成受試者操作特征(summary receiver operating characteristic，SROC)曲線，計算曲線下面積(area under curve，AUC)。采用Q檢驗P值及I2評判由非閾值效應(yīng)引起的異質(zhì)性，I2>50%或P<0.05為研究間存在較高異質(zhì)性，予隨機效應(yīng)模型合并，反之則固定效應(yīng)模型合并。采用Stata12軟件繪制漏斗圖判斷發(fā)表偏倚，行敏感性分析及亞組分析探討異質(zhì)性來源。

結(jié) 果

1.納入研究的基本特征

檢索獲得中英文文獻(xiàn)共2786篇，采用NoteExpress軟件剔重后獲得1987篇，閱讀文題及摘要排除1909篇，通讀全文78篇，最終納入26篇[6-31]文獻(xiàn)(中文8篇，英文18篇)。納入研究的基本特征見表1，部分診斷參數(shù)見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 ADC值術(shù)前預(yù)測腎癌亞型ccRCC及病理分級的診斷參數(shù)

2.質(zhì)量評價

病例選擇偏倚風(fēng)險主要在納入標(biāo)準(zhǔn)是否明確，有3篇[18,26,31]文獻(xiàn)為高風(fēng)險；待檢測與金標(biāo)準(zhǔn)偏倚風(fēng)險均為低風(fēng)險；病例流程偏倚風(fēng)險主要在是否報告難以解釋的結(jié)果及對退出研究的病例是否解釋，有7篇[8,9,18,26,28,30,31]文獻(xiàn)為不清楚；除5篇[12,18,26,30,31]文獻(xiàn)外，其余文獻(xiàn)的病例選擇、待檢測和金標(biāo)準(zhǔn)的臨床適用性均良好(圖1)。

圖1 質(zhì)量評價。

3.術(shù)前ADC值對腎癌亞型及高低級別ccRCC的鑒別價值

9項研究探討ccRCC與pRCC(圖2a)，8項研究探討ccRCC與chRCC(圖2b)，9項研究探討pRCC與chRCC(圖2c)，13項研究探討低級別與高級別ccRCC(圖2d)，均存在較高異質(zhì)性(I2>65%)，予隨機效應(yīng)模型合并。ccRCC的ADC值明顯高于pRCC及chRCC(P<0.05)，而pRCC與chRCC的組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.1)；低級別ccRCC的ADC值明顯高于高級別ccRCC(P<0.05)。

圖2 ADC值術(shù)前鑒別腎癌亞型及ccRCC病理分級的森林圖。a)ccRCC vs pRCC；b)ccRCC vs chRCC；c)pRCC vs chRCC；d)低級別ccRCC vs 高級別ccRCC。

4.ADC值術(shù)前預(yù)測腎癌亞型ccRCC及病理分級的診斷效能

根據(jù)Spearman相關(guān)系數(shù)，ccRCC與nonccRCC(r=0.167，P=0.693)、高級別ccRCC與低級別ccRCC(r=0.165，P=0.609)的診斷性研究不存在閾值效應(yīng)，匯總術(shù)前ADC值對腎癌亞型ccRCC及病理分級診斷的效應(yīng)指標(biāo)(表3)。

表3 ADC值對腎癌亞型ccRCC及病理分級診斷的效應(yīng)指標(biāo)

5.發(fā)表偏倚檢測

連續(xù)性研究以Egger's漏斗圖判斷ccRCC與pRCC(P=0.219)、ccRCC與chRCC(P=289)、pRCC與chRCC(P=0.639)、低級別ccRCC與高級別ccRCC(P=0.761)，診斷性研究以Deek's漏斗圖判斷ccRCC與非ccRCC(P=0.867，圖3a)及高級別ccRCC與低級別ccRCC(P=0.735，圖3b)，結(jié)果均無顯著的發(fā)表偏倚(P>0.1)。

圖3 a)ADC值術(shù)前鑒別ccRCC與非ccRCC的Deek's漏斗圖；b)ADC值術(shù)前鑒別高、低級別ccRCC的Deek's漏斗圖。

6.敏感性分析

ccRCC與pRCC(圖4a)、ccRCC與chRCC(圖4b)、pRCC與chRCC(圖4c)、低級別ccRCC與高級別ccRCC(圖4d)的敏感性分析結(jié)果提示，各研究穩(wěn)定性良好。

圖4 敏感性分析。a)ccRCC vs pRCC；b)ccRCC vs chRCC；c)pRCC vs chRCC；d)低級別ccRCC vs 高級別ccRCC。

7.亞組分析

連續(xù)性研究存在較高異質(zhì)性，按文獻(xiàn)類型、磁場大小、b值個數(shù)等分亞組后，行亞組分析探討異質(zhì)性來源(表4)。

討 論

腎癌是腎臟最常見的惡性腫瘤。多項研究表明[3,6,33]，ccRCC的預(yù)后較pRCC及chRCC差，且不同腎癌亞型對于分子免疫療法的敏感性不同，而ccRCC病理分級亦是腎癌轉(zhuǎn)移風(fēng)險、患者預(yù)后及生存率評價的獨立預(yù)測因子。因此，術(shù)前明確腎癌亞型及病理分級對于選擇合適的治療方案及判斷預(yù)后至關(guān)重要。本研究共納入26篇文獻(xiàn)(英文18篇)，Egger's及Deek's漏斗圖顯示不存在發(fā)表偏倚(P>0.1)，質(zhì)量評價偏倚風(fēng)險較低，診斷性研究的Spearman相關(guān)系數(shù)提示不存在閾值效應(yīng)(P>0.1)，表明納入文獻(xiàn)的可信度高，結(jié)果可靠。

ADC值在術(shù)前鑒別ccRCC與pRCC或chRCC中，部分研究結(jié)果尚不統(tǒng)一，如Park等[17]、Choi等[13]、Chandarana等[11]、Sevcenco等[14]研究認(rèn)為ccRCC與pRCC或chRCC的ADC值組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而Yu等[6]、Mytsyk等[19]、丁玉芹等[18]研究則認(rèn)為ccRCC與pRCC或chRCC的ADC值組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。本研究結(jié)果顯示ccRCC的ADC值明顯高于pRCC及chRCC(P<0.05)，分析造成差異的原因可能是掃描機器、磁場、b值個數(shù)及大小不同，加上部分研究勾畫的興趣區(qū)范圍不同，影響了ADC值的差異。本研究低級別ccRCC的ADC值亦明顯高于高級別ccRCC(P<0.05)，這與部分研究結(jié)果[21-22,29-31]相似。本研究術(shù)前ADC值鑒別腎癌亞型及病理分級的SMD及95%CI明顯遠(yuǎn)離0參考線，表明對其鑒別價值較大，分析原因可能在于pRCC、chRCC較ccRCC，高級別ccRCC及低級別ccRCC的癌細(xì)胞排列更致密，核質(zhì)比更高，導(dǎo)致水分子的布朗運動受限更為明顯。

目前，ADC值在術(shù)前鑒別pRCC與chRCC中，部分研究分歧較大，Chandarana等[11]、Park等[17]、王鑫坤等[12]研究認(rèn)為pRCC的ADC值要明顯低于chRCC(P<0.05)，而Mytsyk等[19]研究則認(rèn)為pRCC的ADC值要明顯高于chRCC(P<0.05)。而本研究結(jié)果顯示pRCC與chRCC的組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.1)，分析原因可能是pRCC具有獨特的免疫表型，即Ⅰ型和Ⅱ型pRCC，其腫瘤生物學(xué)襲性行為不同，而不同的研究把Ⅰ型或Ⅱ型pRCC與chRCC進(jìn)行鑒別，故所得結(jié)論差異較大，或許后續(xù)研究應(yīng)擴大樣本量并將不同pRCC免疫表型進(jìn)行分類研究。

表4 亞組分析

本研究顯示ADC值在術(shù)前鑒別腎癌亞型ccRCC及病理分級中均具有較高的診斷效能，相比對ccRCC病理分級的診斷，ADC值對腎癌亞型ccRCC診斷的敏感度、特異度及AUC值更大，但仍然存在一定的漏診率(17%)及誤診率(17%)，分析原因可能是ADC值忽略了癌灶內(nèi)仍有微循環(huán)血流灌注的影響，未把癌灶內(nèi)水分子及微循環(huán)灌注區(qū)分開，使得ADC值不能如實反映癌灶的真實值。

本連續(xù)性研究存在較高異質(zhì)性，敏感性分析提示各研究穩(wěn)定性良好；通過亞組分析尋找異質(zhì)性來源，按文獻(xiàn)類型(中文 vs 英文)分亞組后，異質(zhì)性I2有下降，且組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，提示可能為異質(zhì)性來源；按磁場大小(1.5T vs 3.0T)及研究地(中國 vs 非中國)分亞組后，部分亞組I2有所下降，亦有可能為異質(zhì)性來源。本研究存在一定局限:①研究pRCC與chRCC的樣本量還不足夠大；②納入研究回顧性居多，增加了混淆偏倚的風(fēng)險。

綜上所述，ccRCC的ADC值明顯高于pRCC及chRCC，而pRCC與chRCC的ADC值組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，ADC值可作為一種無創(chuàng)的術(shù)前預(yù)測腎癌亞型ccRCC及ccRCC類病理分級的檢測方法。