左室扭轉(zhuǎn)運動聯(lián)合高敏肌鈣蛋白評估蒽環(huán)類藥物的早期心肌毒性

胡莉莉，鄭 慧，裴 靜，許芳芳

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院1超聲科，2乳腺外科，安徽 合肥230022

乳腺癌是女性常見惡性腫瘤，蒽環(huán)類藥物（ANTH）已成為公認優(yōu)選的乳腺癌化療藥物。但ANTH常產(chǎn)生嚴重的心肌毒性，增加心血管疾病死亡風(fēng)險，使得其臨床應(yīng)用劑量受限［1-2］。早期評估乳腺癌化療患者心肌毒性發(fā)生發(fā)展至關(guān)重要。三維斑點追蹤成像（3D-STI）技術(shù)在三維空間對心肌進行實時描記和同步顯示立體圖像，逐漸成為近年來研究心肌運動功能的新技術(shù)［3］，既往研究探討了ANTH藥物心肌毒性與3D-STI技術(shù)獲取單一方向上心肌運動應(yīng)變參數(shù)之間的關(guān)系［4-5］；而本文應(yīng)用3D-STI技術(shù)獲取心肌整體扭轉(zhuǎn)運動的新參數(shù)，是對于左室心肌整體扭轉(zhuǎn)角度變化的直接測量，使得對左室功能的研究突破了僅研究長軸及短軸方向，更能從立體空間的旋轉(zhuǎn)、扭轉(zhuǎn)及同步性上進一步評估左室功能；血清高敏肌鈣蛋白（Hs-cTnT）為臨床評估亞臨床心肌細胞損傷及預(yù)后的敏感血清學(xué)指標(biāo)［6］。本研究旨在探索新參數(shù)和血清Hs-cTnT協(xié)同監(jiān)測早期心肌損害的優(yōu)勢及兩者的相關(guān)性，同時預(yù)測不良心臟事件的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年12月～2020年12月乳癌術(shù)后化療患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：采用AC（表柔比星+環(huán)磷酰胺）方案，化療期間未采用其他放化療；心電圖及相關(guān)常規(guī)實驗室檢查正常；無先心病、冠心病及高血壓等基礎(chǔ)疾??；依從性好且能配合檢查者。排除標(biāo)準(zhǔn)：因患者肥胖或術(shù)后左側(cè)胸壁組織過少等無法獲得清晰聲像圖及數(shù)據(jù)；化療期間有遠處轉(zhuǎn)移或預(yù)估生存時間少于1年；化療期間應(yīng)用其他心臟毒性藥物或心臟保護方案者。最終納入研究患者82例，年齡31～63（47.2±8.2）歲。分別于化療前（I組）、化療2周期（Ⅱ組）、4周期（Ⅲ組）、6周期（Ⅳ組）行3DSTI技術(shù)及常規(guī)心臟超聲，并檢測血清Hs-cTnT。

1.2 方法

Hs-cTnT臨床檢驗方法：采用德國Elecsys 2010分析儀，通過電化學(xué)發(fā)光免疫法，于患者各化療周期后監(jiān)測血清Hs-cTnT濃度，正常值小于14 pg/mL。

使用Vivid E9 型彩色多普勒超聲儀器（GE），配備4V-D及M5S心臟探頭，四維EchoPAc工作站脫機分析軟件?；颊咦髠?cè)臥位，靜息狀態(tài)下并連接三導(dǎo)聯(lián)心電圖，使用M5S心臟探頭獲取常規(guī)超聲心動圖參數(shù)：左室舒張末期內(nèi)徑（LVIDd）、室間隔舒張末期厚度（IVSd）、左室后壁舒張末期厚度（LVPWd），同時通過雙平面Simpson法測得左心室射血分數(shù)（EF）。

3D-STI技術(shù)參數(shù)獲取：使用4V-D容積探頭，于心尖四腔切面，圖像需完全顯示左心室心內(nèi)膜及心外膜，屏住呼吸進入4D模式，同時幀頻始終大于心率的40%，圖像無拼接錯位且心電圖穩(wěn)定后，存儲三維圖形。脫機軟件分析，自動識別并描記收縮期、舒張期的左室心內(nèi)膜及心外膜，將左室心肌劃分為17個節(jié)段，獲得各參數(shù)：左室扭轉(zhuǎn)角度峰值（Ptw）、左室扭矩（Tor）、面積應(yīng)變（GAS）、縱向應(yīng)變（GLS）、圓周應(yīng)變（GCS）、徑向應(yīng)變（GRS）、舒張末期容積（EDV）、收縮末期容積（ESV）和左室短軸縮短率（FS），并獲得左室各節(jié)段扭轉(zhuǎn)和整體應(yīng)變曲線變化及牛眼圖（圖1）。

圖1 患者牛眼圖及應(yīng)變曲線Fig.1 Bull's eye diagram and strain curves of a patient.

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS20.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，對以上參數(shù)均行正態(tài)檢驗和方差齊性檢驗，采用單因素方差分析進行組間比較，采用SNK檢驗進行兩兩比較，相關(guān)性分析使用Pearson檢驗，繪制3D-STI各參數(shù)的ROC曲線，計算曲線下最大面積和截斷值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 常規(guī)參數(shù)比較

化療前后LVIDd、IVSd、LVPWd、EF、FS、EDV 及ESV等參數(shù)的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表1）。

表1 各組常規(guī)參數(shù)的比較Tab.1 Comparison of routine parameters in each group(Mean±SD)

2.2 3D-STI參數(shù)、血清Hs-cTnT的比較

4 組間的Ptw 及Tor 的差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；Ⅲ與I組比較，GLS 的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；Ⅳ組與I組比較，GRS發(fā)生減低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；化療前后，GCS 差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）?；瘜W(xué)治療前后，Hs-cTnT濃度始終未超過正常范圍（＜14 pg/mL），但各組組間比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），隨著ANTH劑量累計，Hs-cTnT的升高有統(tǒng)計學(xué)意義（表2）。

表2 各組3D-STI 參數(shù)及Hs-cTnT的比較Tab.2 Comparison of 3D-STI parameters and Hs-cTnT in each group(Mean±SD)

2.3 3D-STI各參數(shù)評估ANTH早期心肌損害比較

Ptw、Tor的曲線下面積分別為0.954、0.912，遠大于其余參數(shù)GLS、GRS及GCS的曲線下面積（圖2）。取約登指數(shù)最大時，得到Ptw、Tor 截斷值，分別為11.25°、1.33°/cm；當(dāng)Ptw減小至11.25°，評估化療藥物發(fā)生早期心肌損傷的敏感度及特異性為90.6%、86.6%；當(dāng)Tor減小至1.33°/cm，評估化療藥物發(fā)生早期心肌損傷的敏感度及特異性為85.3%、84.2%（表3）。

表3 3D-STI參數(shù)ROC分析結(jié)果Tab.3 ROC analysis result of 3D-STI parameters

圖2 3D-STI各參數(shù)的ROC曲線Fig.2 3D-STI ROC curves of each parameter.

3 討論

ANTH作為臨床化療基石藥物，在帶來確切治療腫瘤效果的同時，也伴隨著不容忽視的毒性作用。其中ANTH所致心肌損損害為限制臨床用藥最為主要的因素。有研究顯示，ANTH體內(nèi)累計計量與心力衰竭發(fā)生率存在直接關(guān)系，即使低于安全計量使用，也存在無癥狀心功能不全的風(fēng)險［7］。ANTH的心肌毒性作用與累積劑量密切有關(guān)，即使阿奇霉素劑量僅有200 mg/m2，也有10%發(fā)生心肌毒性的風(fēng)險［8］，嚴重影響患者的預(yù)后及生活質(zhì)量。評估早期隱匿性心肌毒性的發(fā)生及尋找有效預(yù)防措施成為臨床關(guān)注的焦點。

心肌肌鈣蛋白是檢測心肌損傷以及壞死的重要標(biāo)志物，有較多研究認為血清肌鈣蛋白有助于診斷和預(yù)測各種心血管病變，同時判斷預(yù)后［9］。其中，血清Hs-cTnT的變化對心臟微小損傷敏感度高，有可能檢測到少量心肌細胞的受損。以往研究多應(yīng)用Hs-cTnT判斷急性心梗的心肌損傷程度及預(yù)后，極少用于評估化療患者心肌損害程度。本研究結(jié)果顯示，在ANTH化療前后，血清Hs-cTnT測值均低于正常值，但四組組間比較，其值的升高有統(tǒng)計學(xué)意義，可以認為隨著ANTH劑量累計，HscTnT持續(xù)明顯升高，化療2周期后ANTH即對心肌細胞產(chǎn)生早期損害作用。但是血清Hs-cTnT不能評估心肌細胞運動功能是否發(fā)生早期變化。

心內(nèi)膜心肌活檢是診斷ANTH早期心肌損傷的金標(biāo)準(zhǔn)［10］，其有創(chuàng)性限制臨床應(yīng)用?，F(xiàn)臨床常用指標(biāo)為EF，EF通過描記心內(nèi)膜反應(yīng)心室容積變化率，對發(fā)現(xiàn)早期心肌運動局部微小變化敏感性較低。有學(xué)者應(yīng)用2D-STI發(fā)現(xiàn)抗腫瘤治療周期至中期時，左室整體縱向應(yīng)變明顯減低，能夠發(fā)現(xiàn)心肌細胞亞臨床損傷，但2DSTI只能觀察二維平面心肌纖維位移變化，不能評估心室整體運動形變［11］。3D-STI技術(shù)是對心肌運動斑點在立體空間中的軌跡進行追蹤，反應(yīng)心室功能在三維空間中局部和整體的變化［12］。

左室心內(nèi)、中、外膜下心肌心肌纖維分別呈右手螺旋排列、環(huán)形排列及左手螺旋排列，心肌升段收縮左室呈逆時針扭轉(zhuǎn)，降段收縮順時針扭轉(zhuǎn)，心肌纖維這種特殊排列方式?jīng)Q定了左室整體運動如“擰毛巾”般扭轉(zhuǎn)運動［13］。左室心肌扭轉(zhuǎn)運動是以左室長軸為中軸，心尖部相對于基底部的旋轉(zhuǎn)運動，心肌扭轉(zhuǎn)使得15%的心肌纖維縮短率提供了60%～70%的射血分數(shù)，對左室射血具有重要作用［14］。有學(xué)者認為，3D-STI技術(shù)與核磁共振所得心室扭轉(zhuǎn)運動角度強相關(guān)［15］，與另一研究［16］一致，說明3D-STI技術(shù)評估左室整體扭轉(zhuǎn)運動功能變化具有較高準(zhǔn)確性。有學(xué)者應(yīng)用斑點追蹤技術(shù)研究心肌梗死患者左室扭轉(zhuǎn)角度變化，結(jié)果顯示心肌梗死左室射血減低組患者左室扭轉(zhuǎn)角度均低于對照組，且左室扭轉(zhuǎn)角度與左室射血分數(shù)顯著相關(guān)［17］。本研究應(yīng)用3D-STI技術(shù)獲取左室扭轉(zhuǎn)運動變化聯(lián)合血清Hs-cTnT，預(yù)測ANTH化療患者心肌毒性的早期發(fā)生。

本組研究顯示，Ptw及Tor在ANTH化療2周期后，左心室整體的扭轉(zhuǎn)運動參數(shù)Ptw、Tor開始下降，心肌細胞發(fā)生早期毒性損害。從ROC曲線可知，左心室Ptw、Tor及曲線下面積分別為0.954、0.912，均具有很高的特異性及敏感度。ANTH對心肌細胞的毒性作用，現(xiàn)多認為早期表現(xiàn)為細胞水腫、空泡變形，計量累計而細胞變形加重，產(chǎn)生細胞纖維素樣及溶解性壞死［18］，室壁心肌纖維整體收縮舒張減弱，致心室扭轉(zhuǎn)運動障礙，Ptw、Tor明顯減低。有研究發(fā)現(xiàn)淋巴瘤患者應(yīng)用ANTH 2周期及4周期后，左室旋轉(zhuǎn)及扭轉(zhuǎn)功能整體下降［19］；有學(xué)者認為在擴張性心肌病患者中左室扭轉(zhuǎn)及旋轉(zhuǎn)與心肌射血分數(shù)存在強相關(guān)性（r=-0.50，P＜0.001），左室基底部旋轉(zhuǎn)可用于評估左室收縮障礙發(fā)生程度［20］；也有研究認為，左室旋轉(zhuǎn)及扭轉(zhuǎn)運動的改變能夠反應(yīng)系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者左室收縮功能的早期改變［21］。上述研究均與本文結(jié)果相似，左室扭轉(zhuǎn)運動在化療周期中對評估ANTH早期心肌損傷具有較高的敏感度及特異性。

本研究中，常規(guī)超聲心動圖參數(shù)與GCS化療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義。GAS在2周期化療后也發(fā)生變化，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，GLS及GRS分別于化療4周期及6周期才發(fā)生減低。其中，GLS為心肌纖維在長軸方向的縮短率，心內(nèi)膜下縱行心肌纖維主要影響GLS，心內(nèi)膜中含有豐富的微血管，比心外膜更容易發(fā)生藥物毒性產(chǎn)物蓄積，細胞外基質(zhì)膠原沉積以及微血管纖維化的發(fā)生，心內(nèi)膜面損傷，但GLS僅僅只體現(xiàn)單一長軸方向心內(nèi)膜的變化，敏感度和特異性均低于扭轉(zhuǎn)參數(shù)，對監(jiān)測心肌細胞整體運動功能減低準(zhǔn)確性不高。而GAS為心內(nèi)膜縱向應(yīng)變與圓周應(yīng)變的綜合體現(xiàn)，對早期心肌毒性的發(fā)生較為敏感，與既往研究［22］結(jié)果相同，GAS的ROC曲線下面積為0.822，特異性及敏感度均較左室扭轉(zhuǎn)參數(shù)低，可能是GAS不能反應(yīng)左室徑向運動的改變。

本研究的局限性在于，對研究對象隨訪有限，不能反映ANTH遲發(fā)性或慢性心肌毒性；樣本量有限；未對其他抗腫瘤藥物早期心肌毒性作用進行對比研究。

綜上，ANTH早期對心肌細胞具有毒性作用，3DSTI技術(shù)獲取的左室扭轉(zhuǎn)運動參數(shù)聯(lián)合Hs-cTnT可以快速早期檢測ANTH所致的心肌損害，同時預(yù)測不良心血管事件，為臨床診療提供重要參考。